專(zhuān)利名稱(chēng)：：苯丙醇抗生素的碳酸酯的制作方法苯丙醇抗生素的碳酸酯發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及苯丙醇(fenicol)化合物的碳酸酯前藥，該前藥在合適的溶劑載體中具有提高的溶解度和減少的粘度。
背景技術(shù)：
：氯霉素(Chloramphenical)、曱砜霉素和氟苯尼考是通稱(chēng)為"苯丙醇類(lèi)"的廣譜抗生素。氟苯尼考是廣譜抗生素，它具有抗多種革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌的活性。氟苯尼考可在哺乳動(dòng)物、鳥(niǎo)、爬行動(dòng)物、魚(yú)和曱殼類(lèi)動(dòng)物中用于預(yù)防和治療敏感病原體引起的細(xì)菌感染。其主要用途之一是治療由曼氏溶血桿菌(M3w"http://.￡7w'a/mewo(yric")、多沙巴斯德菌(PwfeMre〃a附m/toc^7)和(或)睡眠嗜組織菌(ft^to//n7twwmm')造成的牛肺炎和有關(guān)呼吸感染(通常通稱(chēng)為牛呼吸疾病或BRD)。由壞死才炎4干菌(Fwso/;wter/ww/^cra/AorM附)和/或產(chǎn)黑色素J,雷沃菌(fVevofe〃awe/am'wogem'cw力造成的傳染性牛歸，皮炎、由多沙巴斯德菌(戶flWeMre〃a應(yīng)/tod(ia)、大葉性肺炎放線桿菌(」c""o&w'〃ws//ew廠o/恥wwom'ae)、豬《連3求菌(5Vr印tococctw做&)、豬霍亂沙門(mén)菌(5、a/腳we〃ac/o/eT(m"'s)和(或)支原體屬(-A^yco//os廳、狎.)造成的豬呼吸疾病、由大腸埃希氏桿菌(￡^'/^/^'/^";//)造成的雞大腸桿菌病、由￡<i>va^s7'e//a,'cto/wn'造成的鯰魚(yú)腸敗血癥和由殺鮭氣單胞菌(y4eramowossa/mom'dc/")造成的鮭魚(yú)癡病也是其治療適應(yīng)癥。對(duì)氟苯尼考具有證明的敏感性的其它細(xì)菌屬包括腸桿菌屬(E"tera^"e。、克雷伯桿菌屬(K/efo^//a)、葡萄球菌屬(&，/!少/ococcm》、腸道球菌屬(&zterac(ccw5)、博代桿菌屬("o^fete//")、變形桿菌屬(尸ratew,y)和志賀菌屬(幼,'ge/Z")。尤其是，對(duì)氯霉素耐藥的生物抹例如肺炎克雷白桿菌(AT./wewmom'ae)、陰溝腸桿菌(￡.c/oacw)、傷寒沙門(mén)氏菌(X(y//m力和大腸埃希氏桿菌(Eco/,')對(duì)氟苯尼考敏感。如下所示，氟苯尼考是曱砜霉素的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，而曱砜霉素又是氯霉素的衍生物，其中涉及氯霉素誘導(dǎo)的、非劑量相關(guān)的不可逆人再生障礙性貧血的芳族硝基被曱磺?；脫Q。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>氟苯尼考具有代替氯霉素和曱砜霉素的伯羥基的氟原子。因此致使氟苯尼考對(duì)含質(zhì)粒編碼酶、氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶(CAT)的細(xì)菌的失活作用不很敏感，乙酰轉(zhuǎn)移酶使氯霉素和曱砜霉素的伯羥基乙酰化。該乙酰化阻止這些抗生素與敏感菌的核糖體亞基結(jié)合。此類(lèi)抗生素與核糖體亞基的結(jié)合是氯霉素和曱砜霉素抑制肽基轉(zhuǎn)移酶主要(但不是唯一的)的作用機(jī)制，肽基轉(zhuǎn)移酶負(fù)責(zé)在細(xì)菌中將氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)至生長(zhǎng)肽鏈，然后形成蛋白質(zhì)。最通常通過(guò)口服、皮下或腸胃外給予可由其優(yōu)點(diǎn)受益的患者氟苯尼考，腸胃外主要是肌內(nèi)或靜脈內(nèi)。如果在獸醫(yī)環(huán)境中需要經(jīng)濟(jì)的單劑量治療，仍然需要新的高濃度氟苯尼考制劑。另外，還需要能夠長(zhǎng)時(shí)間維持有效血漿抗生素水平的氟苯尼考形式，以便達(dá)到改善的給藥節(jié)約效果，例如更易提供單劑量治療，尤其在獸醫(yī)環(huán)境中。在為擴(kuò)展單次注射氟苯尼考益處的努力中，技術(shù)已將氟苯尼考酯衍生物視為前藥。例如Murthy等在公布的U.S.專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?005/0014828中論述了酯化的氟苯尼考例如氟苯尼考乙酸酯、氟苯尼考丙酸酯、氟苯尼考丁酸酯、氟笨尼考戊酸酯、氟苯尼考己酸酯、氟苯尼考庚酸酯、氟苯尼考辛酸酯、氟苯尼考壬酸酯、氟笨尼考癸酸酯、氟苯尼考十一烷酸酯、氟苯尼考十二烷酸酯和氟苯尼考鄰苯二曱酸酯等。在共同擁有的公布的U.S.專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?005/0182031中也論述了氟苯尼考磷酸酯形式的氟苯尼考，其具有增加的水溶性和前藥活性。然而在本領(lǐng)域中，對(duì)在合適的載體中具有增加的溶解性的可提供經(jīng)濟(jì)的單劑量治療的其它苯丙醇類(lèi)存在長(zhǎng)期需求。在本文中任何參考文獻(xiàn)的引用，不應(yīng)視為承認(rèn)此類(lèi)參考文獻(xiàn)可作為本申請(qǐng)的"現(xiàn)有技術(shù)"得到。發(fā)明概述因此，為解決上述需要，本發(fā)明提供具有有用的前藥性質(zhì)的苯丙醇類(lèi)碳酸酯衍生物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供對(duì)應(yīng)于式(I)的苯丙醇碳酸酯化合物其中R,選自:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>R2選自二氯曱基、二氟曱基、氯氟甲基、氯代曱基和曱基，R3選自羥曱基、氟代曱基、二氟曱基、三氟曱基和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>R4和R5獨(dú)立選自取代的或未取代的Cwo直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；取代的或未取代的d.!。烷氧基烷基；Cw。芳基；d.,o芳基烷基；取代的或未取代的d.,。直鏈、支鏈或環(huán)烯基。優(yōu)選，R3為CH2F。在特定的實(shí)施方案中，R,為CH3S02,112為CHC12，113為CH2F。另外，當(dāng)Ri為N02時(shí)，R3不為CH20-C(0)0-R5。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4和Rs獨(dú)立被選自以下的部分取代曱基、曱氧基、羧基、烷氧羰基和酰氧基。在還另一個(gè)實(shí)施方案中，R4和Rs獨(dú)立選自曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十八烷基、2-曱基-丁基、1-乙基-丙基、3-曱基-丙-2-烯基、2-曱氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、2-丙氧基-乙基、2-丁氧基-乙基、l-曱基-2-曱氧基-乙基、環(huán)丙基-曱基、環(huán)戊基-甲基、環(huán)己基-曱基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、3,7-二曱基辛-6-烯基、芐基、2-曱基-芐基、3-曱基-芐基、4-曱基-芐基、2-曱氧基-芐基、3-甲氧基-千基、4-曱氧基-芐基、曱基-2-呋喃基、2-(甲氧基-乙氧基)-乙基、2-(乙氧基-乙氧基)-乙基、2-[2-(甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-[2-(乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-(羥基-乙氧基)-乙基、2-[2-(羥基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-乙酰氧基-乙基、2-(乙酰氧基-乙氧基)-乙基、3-乙酰氧基-丙基、2-羧基-乙基、3-羧基-丙基、4-羧基-丁基、2-甲氧基羰基-乙基、3-曱氧基羰基-丙基、4-甲氧基羰基-丁基、2-曱氧基羰基-千基、3-曱氧基羰基-千基、4-曱氧基羰基-節(jié)基、1-乙氧基羰基-乙基、1-曱氧基羰基-乙基、苯基、4-曱基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-羧基-苯基、2-羧基-苯基、4-曱氧基羰基-苯基、2-甲氧基羰基-苯基和4-乙酰氨基-苯基。在再一個(gè)實(shí)施方案中，R,選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>R2為二氯曱基或二氟曱基，R3選自羥曱基、氟代曱基和CH20-C(0)0-R5,和任選，R4選自曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十八烷基、2-曱基-丁基、1-乙基-丙基、3-曱基-丙-2-烯基、2-曱氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、2-丙氧基-乙基、2-丁氧基-乙基、1-曱基-2-曱氧基-乙基、環(huán)丙基-甲基、環(huán)戊基-曱基、環(huán)己基-曱基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、3，7-二曱基辛-6-烯基、千基、2-曱基-節(jié)基、3-曱基-千基、4-曱基-千基、2-甲氧基-爺基、3-曱氧基-千基、4-曱氧基-千基、甲基-2-呋喃基、2-(曱氧基-乙氧基)-乙基、2-(乙氧基-乙氧基)-乙基、2-[2-(曱氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-[2-(乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-(羥基-乙氧基)-乙基、2-[2-(羥基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-乙酰氧基-乙基、2-(乙酰氧基-乙氧基)-乙基、3-乙酰氧基-丙基、2-羧基-乙基、3-羧基-丙基、4-羧基-丁基、2-曱氧基羰基-乙基、3-曱氧基羰基-丙基、4-曱氧基羰基-丁基、2-曱氧基羰基-千基、3-曱氧基羰基-芐基、4-曱氧基羰基-芐基、1-乙氧基羰基-乙基、1-曱氧基羰基-乙基、苯基、4-曱基-笨基、4-曱氧基-苯基、4-羧基-苯基、2-羧基-苯基、4-曱氧基羰基-苯基、2-曱氧基羰基-苯基和4-乙酰氨基-苯基。在還再一個(gè)實(shí)施方案中，Rt為CH3S02或N02,R2為CHCl2,R3為OH,R4為乙基，或者，R!為CH3S02或N02，R2為CHCl2,R3為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>R4為乙基。優(yōu)選，本發(fā)明苯丙醇碳酸酯選自以下化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>本發(fā)明還尤其包括本文中舉例說(shuō)明的化合物，它們包括下文表2中列出的苯丙醇碳酸酯。另外，還考慮本發(fā)明化合物包括雙苯丙醇碳酸酯。例如，此類(lèi)雙苯丙醇碳酸酯包括含以下式II結(jié)構(gòu)的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R,選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中a、c和e是獨(dú)立在0-4數(shù)值范圍的整數(shù)，b和d是獨(dú)立在0-2數(shù)值范圍的整數(shù)，條件是整數(shù)a、b、c、d和e的和在2-8的數(shù)值范圍,和R引和R52獨(dú)立選自H、曱基、羥基、甲氧基和乙酰氧基。優(yōu)選,a、b、c、d和e的和在2-4的數(shù)值范圍。更優(yōu)選，本發(fā)明包括式II化合物，其中R，為R3為CH2F。甚至更優(yōu)選，本發(fā)明包括式n化合物，該式n化合物具有選自以下的結(jié)構(gòu)在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還包括藥用組合物，該組合物含有有效量的式I或式II苯丙醇碳酸酯化合物或其溶劑合物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或溶劑。優(yōu)選，苯丙醇碳酸酯占組合物重量約80%-約優(yōu)選，藥學(xué)上可接受的溶劑包括至少一種藥學(xué)上可接受的醇例如苯曱醇。通常，藥用組合物的醇含量占組合物重量約5%-約98%。優(yōu)選，醇含量范圍為組合物重量的約10%-約90%。更優(yōu)選，醇含量范圍為組合物重量的約20%-約45%。笨曱醇濃度高達(dá)45%(重量)尤其最好。本發(fā)明還包括藥用組合物，所述組合物含有有效量的式I苯丙醇碳酸酯以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或溶劑，其中R!為CH3S02,R2為CHC12,113為CH2F。本發(fā)明還進(jìn)一步包括藥用組合物，所述組合物含有有效量的式I或式II苯丙醇碳酸酯以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或溶劑，并含相應(yīng)的苯丙醇，其中所述相應(yīng)的苯丙醇為與式I或式II苯丙醇碳酸酯在體內(nèi)分別釋放的笨丙醇相同的苯丙醇。還考慮本發(fā)明藥用組合物還包含至少一種其它治療藥物，可在給予本發(fā)明苯丙醇碳酸酯之前、之后和/或同時(shí)，給予有需要的動(dòng)物該其它治療藥物。其它藥物是例如氟笨尼考和/或適合給予有需要的動(dòng)物的任何其它種類(lèi)藥物。這種其它藥物包括例如抗生素(endectocidal)化合物例如阿弗菌素。僅作為實(shí)例，阿弗菌素選自伊維菌素、多拉克丁、阿巴克丁、司拉克丁、因滅汀、依立諾克丁、莫昔克丁、米爾倍霉素及其組合。優(yōu)選，阿弗菌素化合物存在的量為約0.03%w/v-約20%w/v。其它藥物還可包括殺吸蟲(chóng)劑，任選與抗生素藥物或下文中更詳述的其它藥物聯(lián)合。在又還再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括藥用組合物，該組合物含式i苯丙醇碳酸酯和組合應(yīng)用的式m苯丙醇化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>式in其中式I苯丙醇碳酸酯和式III苯丙醇以50:1-1:50(重量)的比例存在，其中R,為CH3S02，R2為CHCl2，R3為OH或F。式lII的Rj、R2和R3定義同以上式1。也考慮含使用相同或相似比例的式II和式III的類(lèi)似組合物?？砂葱枰?或?qū)嵺`要求，給予動(dòng)物或魚(yú)預(yù)防有效量和/或群防(metaphylaxis)的本發(fā)明藥用組合物。本發(fā)明還提供按需要和/或?qū)嵺`要求給予預(yù)防有效量和/或群防的本發(fā)明藥用組合物的相應(yīng)方法。本發(fā)明還提供在有需要的動(dòng)物中治療或預(yù)防疾病或病癥的方法。此類(lèi)方法可包括給予藥學(xué)有效量的式I和/或式II苯丙醇碳酸酯，它們包括下文所述實(shí)施例1-30的任何化合物。有效量范圍為例如約1-約150mg/kg治療動(dòng)物體重。廣義地說(shuō)，治療動(dòng)物是由給予本發(fā)明化合物得到益處的任何動(dòng)物。通常，治療動(dòng)物是哺乳動(dòng)物、鳥(niǎo)、魚(yú)、爬行動(dòng)物或無(wú)脊推動(dòng)物，包括在下文中更詳細(xì)列舉的4壬{可動(dòng)并勿。本發(fā)明還提供合成式I化合物的方法，該方法包括在合適的溶劑中使苯丙醇化合物與相應(yīng)的氯曱酸酯反應(yīng)。合適的溶劑可包括例如氯化溶劑、酯溶劑、聚醚溶劑、曱醛縮醛醚、環(huán)醚、酮、混合醚-酯溶劑和二甘醇，優(yōu)選包括四氫呋喃。優(yōu)選，在催化劑例如4-二甲基氨基-吡啶、4-曱基吡啶、吡啶及其組合的存在下，進(jìn)行該合成方法。優(yōu)選，在酸清除劑例如三乙胺、吡啶、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀及其組合的存在下，進(jìn)行合成方法。優(yōu)選進(jìn)行該合成方法，其中所述氯甲酸酯是其中R4定義同以上式I。優(yōu)選進(jìn)行該合成方法，其中所述苯丙醇化合物具有以下結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>OH或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在反應(yīng)期間，氯曱酸酯相對(duì)于苯丙醇化合物按摩爾過(guò)量存在。R,和R2定義同以上式I。相應(yīng)的雙氯甲酸酯反應(yīng)，其中苯丙醇化合物相對(duì)于氯曱酸酯摩爾過(guò)量。優(yōu)選，在制備式II化合物的方法中，苯丙醇是以下化合物，OH優(yōu)選該雙氯曱酸酯是R,和:R2定義同以上式I和或式IL附圖簡(jiǎn)述圖1A舉例說(shuō)明用氯甲酸酯合成氟苯尼考和氟苯尼考類(lèi)似物的千基碳酸酯前藥的反應(yīng)流程1。圖IB舉例說(shuō)明由二羥基苯丙醇(氯霉素型)合成千基碳酸酯前藥酯的反應(yīng)流程2。圖2A舉例說(shuō)明用小于1摩爾當(dāng)量的氯曱酸酯試劑，由二羥基苯丙醇合成節(jié)基碳酸酯前藥酯的反應(yīng)流程3(二羥基型苯丙醇，方法A)。圖2B舉例說(shuō)明用保護(hù)基策略合成二羥基苯丙醇的節(jié)基單碳酸酯前藥(氯霉素型)的反應(yīng)流程4(二羥基型苯丙醇，方法B)。圖3A舉例說(shuō)明用選擇性水解策略，合成二羥基苯丙醇的千基單碳酸酯前藥(氯霉素型)的反應(yīng)流程5(二羥基型苯丙醇，方法C)。圖3B舉例說(shuō)明用X-(0)C-0-R4試劑而非氯甲酸酯，合成氟苯尼考和氟苯尼考類(lèi)似物千基碳酸酯前藥的反應(yīng)流程6。"X"的值范圍由下表1給出。圖4舉例說(shuō)明苯丙醇碳酸酯化合物D的合成，該方法通過(guò)使原料醇A與三乙胺反應(yīng)，得到氯曱酸酯B,且使其與苯丙醇C反應(yīng)，得到化合物D。圖5舉例說(shuō)明苯丙醇雙碳酸酯化合物F的合成，該方法通過(guò)使雙氯曱酸酯E與底物C反應(yīng)，得到笨丙醇碳酸酯化合物F。圖6舉例說(shuō)明笨丙醇碳酸酯化合物H的合成，該方法通過(guò)使氯曱酸乙酯B與底物G和三乙胺(未顯示)反應(yīng)，得到苯丙醇-節(jié)基雙碳酸酯化合物H、節(jié)基碳酸酯I和伯醇碳酸酯。圖7a舉例說(shuō)明合成其中Ri與Rs不同的雙碳酸酯的反應(yīng)流程7a。圖7b舉例說(shuō)明備選的合成其中Rt與Rs不同的雙碳酸酯的反應(yīng)流程7b。發(fā)明詳述因此，本發(fā)明提供碳酸酯形式的苯丙醇例如氟苯尼考前藥。一般而言，此類(lèi)苯丙醇碳酸酯難溶于水，但易溶于可用于注射給藥的其它合適的非刺激性有機(jī)溶劑，此類(lèi)酯可用于治療和/或預(yù)防細(xì)菌感染。本發(fā)明化合物可在體內(nèi)容易地轉(zhuǎn)化為游離的活性抗生素藥物。為更全面理解本發(fā)明，提供以下定義。在本說(shuō)明書(shū)中，為了方便目的的單數(shù)術(shù)語(yǔ)的使用決非如此限定。因此，例如涉及"一種微生物"包括涉及一種或多種此類(lèi)微生物。除另有說(shuō)明外，復(fù)數(shù)術(shù)語(yǔ)的使用也是非限制性的。例如，除另有說(shuō)明外，短語(yǔ)如"苯丙醇的碳酸酯衍生物"是指本文中鑒別的苯丙醇的任何碳酸酯衍生物，包括單獨(dú)的單個(gè)這種化合物或兩種或多種此類(lèi)化合物的組合。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"近似"與術(shù)語(yǔ)"約"互換使用，除另有說(shuō)明外，通常表示在所述值的20%內(nèi)的值。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"前藥"表示是藥物前體的化合物，給予患者后，通過(guò)代謝或化學(xué)過(guò)程，該化合物經(jīng)歷化學(xué)轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生活性藥物，例如苯丙醇抗生素的碳酸酯是在體內(nèi)釋放苯丙醇抗生素的前藥。本文中使用的術(shù)語(yǔ)節(jié)基表示取代基或取代連接，其中取代基或取代基連接在脂族飽和碳原子上，該碳原子直接與苯基或取代的苯環(huán)連接。術(shù)語(yǔ)卡基碳酸酯表示與這種千基位置連接的碳酸酯取代基O-(O)C-OR。本文中使用的"藥用組合物"是指本發(fā)明化合物包括其溶劑合物(例如氟苯尼考前藥)和藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或載體的制劑。存在于載體中的本發(fā)明化合物的量為約1%-約80%(重量)。在特定的實(shí)施方案中，載體是本發(fā)明化合物的溶劑，該溶劑相對(duì)不刺激活組織且適合注射，例如某些有機(jī)溶劑。有機(jī)溶劑的粘度變化很大，作為苯丙醇和苯丙醇前藥的制劑的組分，它們?yōu)樽罱K制劑提供粘性。因此，較低粘度的有機(jī)溶劑是苯丙醇類(lèi)和笨丙醇前藥的高濃度制劑的優(yōu)選的組分。例如，醇類(lèi)例如乙醇、異丙醇、苯甲醇、甘油縮曱醛(formal)(例如1，3-二氧六環(huán)-5-醇和1,3-二氧戊環(huán)-4-基曱醇的平衡混合物)、低分子量乙二醇(ethyleneglycerol)單醚代表注射劑可接受的低粘度溶劑的實(shí)例。相對(duì)低粘度的其它溶劑例如酯(乙酸千酯、乙二醇二乙酸酯、丙二醇二乙酸酯)、醚(低分子量乙二醇或丙二醇的二醚)或酰胺(2-曱基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮)也可用作降低苯丙醇碳酸酯前藥溶液總粘度的溶劑混合物的組分。但是，此類(lèi)溶劑或含此類(lèi)溶劑的組合通常不會(huì)給母體笨丙醇藥物提供足夠的溶解性。可通過(guò)使用苯丙醇千基碳酸酯前藥，在低粘度溶劑或含大比例低粘度溶劑的溶劑混合物中，仍可得到需要的苯丙醇類(lèi)高濃度。優(yōu)選的溶劑是與任選的賦形劑聯(lián)合的笨甲醇。更優(yōu)選的是含比例為2:1(體積/體積)的三醋精/苯曱醇的載體。"賦形劑"是指為進(jìn)一步促進(jìn)給予活性成分而加入到藥理組合物中的惰性物質(zhì)。賦形劑的實(shí)例包括但不限于例如需要的各種糖和各種淀粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇以及已知技術(shù)穩(wěn)定劑、著色劑等。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"治療有效量"是指可足夠快速水解并以足量提供活性苯丙醇濃度的本發(fā)明前藥的量，該濃度可緩解患者中一種或多種細(xì)菌感染癥狀至某種程度。在特定的實(shí)施方案中，治療有效量是指當(dāng)給予患者后，活性抗生素例如苯丙醇以足夠血漿濃度遞送給患者以便達(dá)到以下效果的本發(fā)明化合物的量(l)減少，優(yōu)選消除患者體內(nèi)細(xì)菌細(xì)胞群體；(2)抑制(即延緩或優(yōu)選終止)細(xì)菌細(xì)胞增殖；(3)抑制(即延緩優(yōu)選終止)細(xì)菌感染傳播；和/或(4)緩解(優(yōu)選消除)與感染有關(guān)的一種或多種癥狀。術(shù)語(yǔ)"預(yù)防有效量"是指給予動(dòng)物或魚(yú)后達(dá)到相應(yīng)活性抗生素的足夠的血漿濃度，以致于對(duì)該活性抗生素敏感的細(xì)菌的感染可能性和/或程度顯著減少的本發(fā)明前藥的量。在給予較早的抗生素方案后，還可用預(yù)防有效量的本發(fā)明化合物在動(dòng)物或魚(yú)中維持細(xì)菌細(xì)胞群體的下降水平(或消除)。"群防"是定時(shí)集中給予整個(gè)動(dòng)物組藥物，以消除或使預(yù)期疾病爆發(fā)最小化，例如在具有高感染風(fēng)險(xiǎn)的一種或多種動(dòng)物中消除或使預(yù)期疾病爆發(fā)最小化。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，高風(fēng)險(xiǎn)小牛是健康史未知的重量輕的混合型遠(yuǎn)程運(yùn)送的牛。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"最小抑制濃度"與"MIC"混用。"MIC50"是使50%分離抹生長(zhǎng)抑制的化合物(例如本發(fā)明前藥)的濃度。同樣，MIC90是使90%分離林生長(zhǎng)抑制的化合物的濃度。劑是指溶劑，其中反應(yīng)物可溶解，且在反應(yīng)中不會(huì)由自身與一種或多對(duì)于任何給出的反應(yīng)，合適的溶劑選擇完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)，且無(wú)需不適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)即可完成。本發(fā)明化合物的合成以下反應(yīng)流程舉例說(shuō)明如何制備本發(fā)明化合物。流程1用氯曱酸酯合成氟苯尼考和氟苯尼考類(lèi)似物節(jié)基碳酸酯前藥在一個(gè)實(shí)施方案中，適用于只有卡基羥基的苯丙醇類(lèi)(例如氟苯尼考及其類(lèi)似物)的制備千基碳酸酯前藥的便利方法通過(guò)圖1A舉例說(shuō)明。如所示，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，用或不用催化劑，使苯丙醇化合?l)與相應(yīng)的氯甲酸酯反應(yīng)，得到千基碳酸酯(2)。所有圖中的R,、R2和R4定義同以上給出的式I化合物。合適的溶劑包括例如氯化溶劑例如二氯曱烷和1，2-二氯乙烷；酯溶劑例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異戊酯、乙二醇二乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、甘油三乙酸酯；單醚溶劑例如乙醚、異丙醚、曱基叔丁基醚；聚醚溶劑例如乙二醇醚；二甲基乙二醇醚、二甘醇醚；二甘醇二甲基醚、二甘醇二乙基醚；曱醛縮醛醚例如二曱氧基曱烷、二乙氧基曱烷、二丁氧基曱烷；環(huán)醚例如四氫呋喃、1,3-二氧戊環(huán)、1,4-二口烷；酮溶劑例如丙酮、曱乙酮、曱基異丁基酮；由乙二醇和二甘醇的單醚代表的混合醚/酯溶劑例如2-曱氧基乙基乙酸酯、2-乙氧基乙基乙酸酯、2-(曱氧基-乙氧基)乙基乙酸酉旨、2-(乙氧基-乙氧基)乙基乙酸酯。以下提供的實(shí)例舉例說(shuō)明四氫呋喃作為溶劑的用途。在將苯丙醇轉(zhuǎn)化為卡基前藥的反應(yīng)中，任選使用相對(duì)于苯丙醇摩爾數(shù)過(guò)量(最高達(dá)3倍)的氯曱酸酯試劑、催化劑或催化劑組合、催化劑和酸清除劑的組合、延長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間和升高的溫度。優(yōu)選的催化劑包括例如4-二曱基氨基-吡啶、4-曱基吡啶和吡啶。優(yōu)選的酸清除劑包括例如三乙胺、吡。定、碳酸鈉、石友酸氬鈉和;友酸鉀。優(yōu)選在約o。c-約5(TC下，使反應(yīng)進(jìn)4f約0.5-約10小時(shí)。通常，在0。C下，通過(guò)將1.5-2.0當(dāng)量氯曱酸酯的四氫呋喃溶液加入含苯丙醇、:1.0當(dāng)量三乙胺和0.5當(dāng)量4-N,N-二曱基氨基吡啶的四氫呋喃溶液進(jìn)4亍反應(yīng)，讓反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行至完成?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域中的標(biāo)準(zhǔn)方法，將未反應(yīng)的苯丙醇(如果反應(yīng)后仍存在)完全除去，或任選讓其留在最后純化的千基碳酸酯前藥物質(zhì)中，以便給藥后立即提供初始增加水平的氟苯尼考。例如通過(guò)使相應(yīng)的醇與光氣或光氣等同物(例如二光氣、三光氣)反應(yīng)，制備氯曱酸酯試劑。最好，得到的粗氯曱酸酯溶液可不經(jīng)純化直接用于碳酸酯形成步驟?；蛘?，如果有售，市售氯曱酸酯可用于碳酸酯形成步驟。合適的氯曱酸酯的市售來(lái)源包括例如Aldrich和Lancaster。流程2氯霉素型(二羥基苯丙醇)的千基/伯醇雙碳酸酯前藥的合成在再一個(gè)實(shí)施方案中，如圖1B所示，也可通過(guò)將-節(jié)基羥基選擇性轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的碳酸酯前藥或?qū)⑶Щ湍┒瞬u基均轉(zhuǎn)化為前藥部分，形成千基/伯醇雙碳酸酯前藥，由苯丙醇例如具有兩個(gè)羥基的化合物(3)(例如氯霉素、曱砜霉素、乙酰苯丙醇)制備千基碳酸酯前藥酯例如化合物(4)。可用類(lèi)似于上述氟苯尼考類(lèi)苯丙醇的條件，通過(guò)用兩個(gè)或多個(gè)當(dāng)量的適當(dāng)?shù)穆燃姿狨ヌ幚硐鄳?yīng)的苯丙醇，將具有兩個(gè)羥基的苯丙醇(氯霉素型)轉(zhuǎn)化為千基/伯醇雙碳酸酯前藥。按照此類(lèi)條件，可實(shí)現(xiàn)兩個(gè)羥基官能團(tuán)同時(shí)轉(zhuǎn)化，得到芐基/伯醇雙碳酸酯前藥(流程2)。流程3氯霉素型(二羥基苯丙醇)千基單碳酸酯前藥的合成方法A如圖2A所示，可用小于1摩爾當(dāng)量的氯曱酸酯試劑，通過(guò)用表5中所示溶劑進(jìn)行結(jié)晶或例如通過(guò)硅膠層析，將需要的千基碳酸酯前藥從得到的單碳酸酯和雙碳酸酯的混合物中分離，制備氯霉素型(二羥基,R^N02)千基單碳酸酯前藥(流程3)。流程4氯霉素型(二羥基苯丙醇)千基單碳酸酯前藥的合成-方法B如圖2B所示，可用保護(hù)基策略，通過(guò)在伯醇官能團(tuán)上選擇性引入保護(hù)基，然后使其與氯曱酸酯反應(yīng)，在千醇上選^H"生引入碳酸酯前藥部分，制備氯霉素型(二羥基,R^N02)千基單碳酸酯前藥(流程4)。用于保護(hù)伯醇的保護(hù)基可以是酯基例如曱酸酯、乙酸酯、笨曱酸酯、新戊酸酯(pivaloate);碳酸酯基例如叔丁氧基碳酸酯；曱硅烷基保護(hù)基例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基。在苯丙醇分子的千醇位置上引入需要的碳酸酯前藥部分后，可用適合除去特定基團(tuán)的條件,通過(guò)化學(xué)法除去保護(hù)基(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis;TheodoraW.Greene,PeterG.M.Wuts;第3版，June1999，JohnWiley&SonsInc),或通過(guò)選擇性酶水解將保護(hù)基除去而不影響節(jié)基碳酸酯前藥部分(流程4)。流程5氯霉素型(二羥基)節(jié)基單碳酸酯前藥的合成-方法C如圖3A所示，也可通過(guò)先制備節(jié)基/伯醇雙碳酸酯前藥，然后通過(guò)化學(xué)或酶法將伯醇碳酸酯官能團(tuán)選擇性水解，制備氯霉素型(二羥基苯丙醇,R^N02)千基單碳酸酯前藥(流程5)。流程6用X-(0)C-0-R4試劑而非氯甲酸酯合成氟苯尼考和氟苯尼考類(lèi)似物千基碳酸酯前藥如圖3B所示，也可用非氯曱酸酯試劑制備苯丙醇的千基碳酸酯前藥。可使用具有非氯離去基團(tuán)的試劑，以便按類(lèi)似于與氯曱酸酯反應(yīng)的方式，加或不加入催化劑，引入碳酸酯部分?？捎糜谶@種轉(zhuǎn)化的此類(lèi)試劑的無(wú)數(shù)實(shí)例存在于文獻(xiàn)中，以下提供一些。參見(jiàn)圖3B流程6,X的值可包括下表1中列舉的任一部分。各個(gè)這種部分引用代表性參考文獻(xiàn)，各自通過(guò)引用結(jié)合到本文中。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><image>imageseeoriginaldocumentpage29</image>—Iimori,Takamasa;Shibazaki，Takafumi:lkegami，Shiro:TetrahedronLett.;37;13;1996;2267-2270.24-二竭泉苯酚Castro'EnriqueA.;Angel,Mauricio;Pavez，Paulina;Santos,'一土JoseG.;丄Chem.Soc.PerkinTrans.2;12;2001;2351-2354.流程7a和7b在千醇和伯醇官能團(tuán)上含不同碳酸酯部分的氯霉素型(二羥基苯丙醇)的芐基/伯醇雙碳酸酯前藥的合成如圖7A所示，可按流程7a所示，用通過(guò)上述方法A-C得到的-節(jié)基單碳酸酯(化合物6),制備在卡醇和伯醇官能團(tuán)上含不同碳酸酯部分的氯霉素型(二羥基苯丙醇)卡基/伯醇雙碳酸酯前藥，再使它們與氯曱酸酯Cl-(0)C-0-R5(R4#R5)或與流程6有關(guān)的上述類(lèi)型X-(0)C-0-R5(R4#Rs)試劑反應(yīng)?；蛘?，可先將需要的碳酸酯前藥官能團(tuán)引入到伯醇官能團(tuán)上，可再使得到的伯醇碳酸酯中間體(化合物5)與氯曱酸酯Cl-(O)C-O-R4(R4#Rs)反應(yīng)，或通過(guò)與流程6有關(guān)的上述類(lèi)型X-(0)C-0-R4(R4#Rs)試劑反應(yīng)，得到需要的節(jié)基/伯醇雙碳酸酯前藥(按圖7B制備流程7b所示)。該特定合成流程可方便的利用預(yù)計(jì)的伯醇官能團(tuán)的較高反應(yīng)性。本發(fā)明化合物的使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明還提供通過(guò)本發(fā)明化合物在體內(nèi)釋放的一種或多種抗生素藥物，給予預(yù)防有效量的方法，用于按需要和/或?qū)嵺`要求防止即預(yù)防和/或群防和/或治療感染，例如可預(yù)防和/或治療的細(xì)菌感染等。優(yōu)選如此保護(hù)或治療的動(dòng)物，但不排除脊推動(dòng)物，更優(yōu)選哺乳動(dòng)物、鳥(niǎo)或魚(yú)?？山o予動(dòng)物患者任何本發(fā)明化合物或此類(lèi)化合物的合適組合。合適的動(dòng)物患者包括那些野生動(dòng)物、家畜(例如為肉、奶、奶油、蛋、毛皮、皮革、羽毛和/或羊毛目的飼養(yǎng)的)、馱畜、研究動(dòng)物、伴侶動(dòng)物和為/在動(dòng)物園、野外棲息地和/或馬戲團(tuán)中飼養(yǎng)的那些動(dòng)物。在特定的實(shí)施方案中，動(dòng)物患者是哺乳動(dòng)物?？芍委煹牟溉閯?dòng)物包括靈長(zhǎng)目動(dòng)物，例如猴、大猩猩和任選人。其它哺乳動(dòng)物患者是牛(例如?；蚰膛?、豬(例如^^豬或豬)、羊(例如山羊或綿羊)、馬(例如馬)、犬(例如狗)、貓(例如家貓)、駱駝、鹿、羚羊、兔、豚鼠和嚙齒類(lèi)動(dòng)物(例如松鼠、大鼠、小鼠、沙鼠和倉(cāng)鼠)、鯨類(lèi)動(dòng)物(鯨、海豚、小鯨)、鰭足動(dòng)物(/7/w一eA)(海豹、海象)。鳥(niǎo)包括鴨科(例如天鵝、鴨和鵝)、鳩鴒科(例如小野鴒和家鶴)、雉科(例如鷓鴣、松雞和火雞)、T7w/(wWfle(例如家雞)、鸚鵝目(例如長(zhǎng)尾小鸚鵡、金剛鸚鵝和鸚鵝)、獵禽和平胸類(lèi)鳥(niǎo)(例如鴕鳥(niǎo))。關(guān)。這些包括例如鴨科例如天鵒、鵝和鴨；鳩鴒科例如小野鴒和家鴒例如家鴒；雉科例如鷓鴣、松雞和火雞；T7w5/e"i^e例如家雞；鸚鵡目例如其中作為寵物飼養(yǎng)或?yàn)槭詹丶沂袌?chǎng)祠養(yǎng)的長(zhǎng)尾小鸚鷸、金剛鸚鵠和鶴鵝。按照本發(fā)明目的，術(shù)語(yǔ)"魚(yú)"應(yīng)理解為包括但不限于分在re/^幼'組的魚(yú)即硬骨魚(yú)。鮭目(它包括鮭科)和f盧形目(它包括棘臀魚(yú)科)包括在7Weo^/組中。其中潛在魚(yú)接受者的實(shí)例包括鮭科、鯔科、鯛科、麗魚(yú)牙+、太陽(yáng)魚(yú)科、三線石幾多盧(尸arapn:^/oma/〃:/>^<2加附)和藍(lán)目艮琵琶魚(yú)另外，潛在魚(yú)接受者的實(shí)例包括鮭科、鯔科、鯛科、麗魚(yú)科、太陽(yáng)魚(yú)牙牛、三線石幾多盧CParapn'W/powaZn7Z"""wm)和藍(lán)眼能琶魚(yú)(尸/ec'ostom^s//)。僅用于舉例說(shuō)明目的，下表中列出用本發(fā)明化合物治療的其它魚(yú)。鮭科分類(lèi)名通用名霍氏白鮭(Coregowo1/oy/)鮭魚(yú)((9打co咖"cA船々雄)緋形白鮭緋魚(yú)大麻口合魚(yú)細(xì)鱗大麻哈魚(yú)銀大馬哈魚(yú)(銀鮭)馬蘇大麻哈魚(yú)((9"cor/^"c/腿馬蘇大麻哈魚(yú)(馬蘇大麻哈魚(yú))纟工大馬。合魚(yú)(大魚(yú)奔大/森p合魚(yú))Pros1—,柱白鮭克拉克大馬哈魚(yú)((9"cor/zy"c/腿c/a/甸美洲鮭蟲(chóng)工鱒(Ozcor一化/仏s1,A:is;s，)虹鱒大西洋鮭(5V/mom/"廠)大西洋鮭洋鱒(iSW腳褐鱒Tigerhybrid-trout北極嘉魚(yú)強(qiáng)鄉(xiāng)工點(diǎn)魚(yú)主(5"fl/ve/Zmwcc^/7we'w似s，)海鱒力口拿大七彩鮭魚(yú)(Sa/ve/zTn/s溪紅點(diǎn)鮭遠(yuǎn)東fen^、#i:(5(a/ve//m"/ewcom"em、)日本嘉魚(yú)(白點(diǎn)嘉魚(yú))3馬鄉(xiāng)工^、多1(5^/"(//打仏？ma/m")瑪紅點(diǎn)鮭湖紅點(diǎn)M(5V//ve//wsw"廳ycw/z)湖紅點(diǎn)鮭(Miyabe嘉魚(yú))茴魚(yú)(Z7z，"〃w51一n"〃ws)河鱒鯔科的某些成員分類(lèi)名通用名美洲黑石斑巖礁石斑魚(yú)美洲黑斑(Cewfropn.i他'"r/ato)黑妒寸朱;少纟甾(Z)z'p/ec'i^wm6/v"tofwm)侏沙鯔臺(tái)沙鯔(D/'p/ecfram/bmzcwwm)臺(tái)沙鯔全緣石斑魚(yú)(,fi"p/"印/ze/w's/7flvo/zW兀"us)'黃邊石i汪魚(yú)赤點(diǎn)石斑魚(yú)Tattler白多盧魚(yú)(Chalkbass)科的某些成員分類(lèi)名通用名羊頭鯛(」rcAaswgtw/ra5atocep/w/z")紅多盧海鯛羊頭多盧鯛(Cfl/"mw5，畫(huà))羊頭鯛菱體兔牙多周(Xac/ocio"r/K)m6ozV/e!)免齒鯛真鯛(Pag層她,)紅海鯛金頭鯛金H民門(mén)齒魚(yú)周(5Ve"o/^mwsc/";ysops)變色窄牙鯛C/c緒由e科的某些成員分類(lèi)名通用名寬體寶麗魚(yú)dpw/cfe"s/a橋o"s)藍(lán)玉鯛玫瑰鯛(CVc7zfoo廳m'^ero/^sr^調(diào))剛果慈鯛孔雀龍魚(yú)神仙魚(yú)(尸/erap/"，〃wmwa/aw)天使魚(yú)莫桑比克羅非魚(yú)(77/"/"'"was\sam6/<:rt)莫桑比克口育魚(yú)羅非魚(yú)奧利亞羅非魚(yú)(5Vzra化erai/ortawre")金羅非魚(yú)棘臀魚(yú)科的某些成員分類(lèi)名通用名巖純魚(yú)(JmZ/。W船rw/estn'i')大耳多盧太陽(yáng)多盧(.Ce'"rarc/iwsmacropto'ws)翻車(chē)魚(yú)黑斑小目多盧(J57as'wmaeve^e/a血')黑斑小目多盧小目妒CE7asrom6rofe/fe"ofee)小目多盧帶纟丈'J、目多盧CE7awomazowaft《m)帶紋小目多盧藍(lán),#、九4來(lái)日金盧(iiVmeaca"Aj^g7w'asws)藍(lán)斑太陽(yáng)魚(yú)有條紋的太陽(yáng)魚(yú)(Bandedsunfish)紅月匈太卩曰魚(yú)(丄印owb，(3wr"iw)紅胸太陽(yáng)魚(yú)綠色太陽(yáng)魚(yú)(丄ep麵/scy<277e〃wi')綠藍(lán)鱗鰓太陽(yáng)魚(yú)綠x駝背鱗鰓太陽(yáng)魚(yú)瓜仁太P曰魚(yú)(X印om/sj/Wo-"")駝背鱗鰓太陽(yáng)魚(yú)rfei光美人魚(yú)(Xepom"'jew/o's'iw)大口突鰓太陽(yáng)魚(yú)沖變點(diǎn)太P曰魚(yú)(Xepo附^/!Mm仏's)橙斑太陽(yáng)魚(yú)藍(lán)勉太P曰魚(yú)(丄epom/swocrac//m)藍(lán)鰓太陽(yáng)魚(yú)33長(zhǎng)耳太P曰魚(yú)(Xepo""、'mega/oAV)斑點(diǎn)黑妒(滅cropfems、p,""/ato)rj來(lái)刺蓋太陽(yáng)魚(yú)(尸offlads"""tz/anij1)黑茶纟盧(尸owx/j',由廠omacw大耳鱗腮太陽(yáng)魚(yú)淺灘多盧魚(yú)(Shoalbass)小口多戶斑點(diǎn)妒魚(yú)大口黑金盧白刺日魚(yú)黑刺日魚(yú)可治療的魚(yú)的還其他的實(shí)例包括但不限于鯰魚(yú)、鋸鯧、金槍魚(yú)、大比目魚(yú)、北極嘉魚(yú)、鱘魚(yú)、大比目魚(yú)、比目魚(yú)、鰨魚(yú)、鯉魚(yú)、羅非魚(yú)、條紋石鯧、鱔魚(yú)、海鯛、長(zhǎng)背鯽、琥珀魚(yú)、鯰科魚(yú)和遮目魚(yú)。還考慮其它動(dòng)物也可受益于本發(fā)明方法，它們包括有袋動(dòng)物(例如袋鼠)、爬行動(dòng)物(例如飼養(yǎng)龜)、曱殼動(dòng)物(例如龍蝦、螃蟹、蝦和明蝦)軟體動(dòng)物(例如章魚(yú)和貝類(lèi))，和本發(fā)明方法可安全和/或有效治療和/或預(yù)防其感染的其它經(jīng)濟(jì)價(jià)值大的動(dòng)物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，患者是伴侶動(dòng)物。按照本發(fā)明目的，術(shù)語(yǔ)"伴侶"動(dòng)物應(yīng)理解為包括家貓(貓科動(dòng)物)、狗(犬科動(dòng)物)、兔類(lèi)、馬(馬科動(dòng)物)、豚鼠；嚙齒類(lèi)動(dòng)物(例如松鼠、大鼠、小鼠、沙鼠和倉(cāng)鼠)；靈長(zhǎng)目動(dòng)物(例如猴)和鳥(niǎo)例如家鴒、小野鴒、鸚鷸、長(zhǎng)尾小鸚鵡、金剛鸚鵡、金絲雀等。藥用組合物可同樣的給予有需要的動(dòng)物本發(fā)明化合物或該化合物的生理上可接受的溶劑合物，或可給予其中前述物質(zhì)與合適的賦形劑混合的藥用纟且合物。制劑和纟合藥才支術(shù)可在7g,m'"gto"'s.fV/ar"mc'o/og7'ca/5Wewcas,MackPublishingCo.,Eastern,PA,最新版中找到。在Remington中論述的制劑和技術(shù)主要與人類(lèi)患者的使用有關(guān)；但是，可通過(guò)獸醫(yī)技術(shù)人員熟知的技術(shù)容易地將它們改為非人類(lèi)患者使用。34當(dāng)本文中所述本發(fā)明化合物作為動(dòng)物飼料成分給予，或溶于或懸浮于飲用水時(shí)，提供組合物，其中活性藥物充分地分散在惰性載體或載體。優(yōu)選，用于飼料給予的載體是或可以是動(dòng)物定量飼料(animalration)的成分。合適的組合物含有飼料預(yù)混物或補(bǔ)充劑，其中活性成分的存在量相對(duì)大，且它們適合直接給予動(dòng)物或直接或經(jīng)中間稀釋或混合步驟后加入伺料。適合此類(lèi)組合物的典型的載體或稀釋劑包括例如干酒糟、玉米粉、柑桔渣、發(fā)酵殘?jiān)?、牡蠣殼粉、小麥麩粉、糖蜜殘汁、玉米穗軸粗粉、食用豆粉飼料、大豆粗粉、石灰粉等。通過(guò)方法例如粉碎、攪拌、研磨或翻倒，將本發(fā)明化合物充分地分散在整個(gè)載體中。含約0.05%-約5.0%或約0.005%-約2.0%(重量)本發(fā)明化合物的組合物尤其適合作為詞料預(yù)混物。直接給予動(dòng)物的飼料補(bǔ)充劑含約0.0002%-0.3%C重量)的本發(fā)明化合物。按給予成品銅料治療和控制敏感微生物需要的活性化合物濃度的量，將此類(lèi)補(bǔ)充劑加入動(dòng)物飼料。盡管本發(fā)明化合物的期望濃度將根據(jù)上述因素和使用的具體衍生物變化，但通常在飼料中按約0.0001%-0.02%或約0.00001%-約0.002%濃度給予所述化合物，以便達(dá)到需要的抗微生物效果。給藥途徑本文中使用的"給予"或"給藥"是指為治療或預(yù)防微生物感染，給生物體。合適的給藥途徑可包括但不限于經(jīng)口、直腸、局部、透粘膜、肌內(nèi)、皮下、髓內(nèi)、鞘內(nèi)、直接室內(nèi)、靜脈內(nèi)、玻璃體內(nèi)(intravitreal)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、耳或眼內(nèi)。優(yōu)選的給藥途徑是經(jīng)口和腸胃外。或者，可按局部而非全身方式例如通過(guò)直接涂在感染區(qū)域的藥膏制劑或局部施用制劑或通過(guò)將化合物直接注射到感染組織中，給予所述化合物。在任一情況中，均可使用緩釋制劑。因此，可通過(guò)任何公認(rèn)的給藥模式或用于類(lèi)似效用的物質(zhì)，按純形式或適當(dāng)藥用組合物形式，給予本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物。給藥途徑可以是普通技術(shù)人員已知的任何途徑。可按任何公認(rèn)的技術(shù)形式即固體、半固體、凍干粉末或液體劑型例如片劑、栓劑、丸劑、軟彈性膠嚢劑和硬明膠膠嚢劑、散劑、溶液、混懸劑或氣霧劑等，按適合簡(jiǎn)單給予準(zhǔn)確劑量的單位或多個(gè)劑量形式，給予有需要的那些動(dòng)物本發(fā)明化合物。組合物包含常規(guī)藥物載體或賦形劑和作為活性藥物的本發(fā)明化合物，另外還可包含其它藥劑、藥物、載體、助劑等。組合物/制劑可通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法例如用多種熟知的混合、溶解、制粒、糖錠劑制備、研磨、乳化、包膠、包埋或凍干方法，制備本發(fā)明藥用組合物?？膳c一種或多種生理上可接受的載體組合配制組合物，載體包括可促進(jìn)將活性化合物加工成可藥用的制劑的賦形劑和助劑。合適的制劑取決于所選擇的給藥途徑。對(duì)于包括但不限于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射在內(nèi)的注射，可用極性溶劑配制本發(fā)明化合物，此類(lèi)溶劑包括但不限于丙二醇；醇類(lèi)例如苯曱醇或乙醇、聚乙二醇；和N-曱基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、其它吡咯烷酮；N,N-二曱基乙酰胺、N,N-二曱基曱酰胺、二曱亞砜、丙酮、甘油醋酸酯、甘油縮曱醛、任選的濃度最高達(dá)10%的水；和任何前述賦形劑或普通技術(shù)人員已知的其它物質(zhì)的組合。對(duì)于跨粘膜給藥，在制劑中使用適合透過(guò)屏障的滲透劑。此類(lèi)滲透劑在本領(lǐng)域中通常已知。劑量治療有效量是指有效預(yù)防和/或使微生物感染最小化和/或治療、減輕和/或緩解微生物感染引起的癥狀的化合物的量。治療有效量的測(cè)定完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)，尤其可按照本文中的
發(fā)明內(nèi)容測(cè)定。對(duì)于用于本發(fā)明方法的任何化合物，首先可由本發(fā)明前藥化合物釋放的抗生素藥物的已知性質(zhì)估計(jì)治療有效量。然后，配制用于動(dòng)物模型的劑量，以達(dá)到等于或大于本領(lǐng)域中已知的最小抑制濃度("MIC")的循環(huán)濃度范圍。然后可用這種信息更準(zhǔn)確地確定可用于患者的劑量?？赏ㄟ^(guò)標(biāo)準(zhǔn)藥劑方法，在細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中測(cè)定本文所述化合物的毒性和療效。例如，可通過(guò)本領(lǐng)域中熟知的方法，測(cè)定特定化合物的最小抑制濃度("MIC")和處理組的50。/。致死劑量("LD5o")。例如，按照臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)研究所(ClinicalandLaboratoryStandardsInstitiute)(CLSI)"提出的指導(dǎo)原則測(cè)定MIC。可用得到的數(shù)據(jù)制定可用于患者的劑量范圍。該劑量自然可以改變，它取決于劑量形式和給藥途徑。相關(guān)臨床師可根據(jù)患者的病癥，選擇確切的制劑、給藥途徑和劑量(參見(jiàn)例如Fingl,etal.,1975在"7T^尸/wrmaco/ogZca/.j5as7^q/"77wropew"cs",Ch.lp.l中戶斤述)。廣義i也i兌，按有效達(dá)到和/或使釋放的抗生素在血漿和身體組織中的濃度維持在有效治療和消除^:感傳染性;徵生物或防止新的感染的水平上的劑量，并保持足夠長(zhǎng)時(shí)間以達(dá)到需要的目標(biāo)，給予需要這種治療的動(dòng)物本發(fā)明化合物。熟練技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，按照臨床反應(yīng)，以下估計(jì)的劑量范圍可調(diào)節(jié)，并解釋由各相應(yīng)前藥化合物釋放的苯丙醇抗生素的相對(duì)量和每前藥(單與雙)碳酸酯化合物的苯丙醇摩爾比。例如對(duì)于皮下給藥，通常按約1mg-約150mg/kg體重劑量給予本發(fā)明化合物。給藥頻次范圍也可以是單個(gè)劑量/日-多個(gè)劑量/日。對(duì)于經(jīng)口給藥，優(yōu)選按每日一次給予劑量?？蓚€(gè)別調(diào)節(jié)劑量量和間隔時(shí)間，以提供足以維持大于或等于MIC或任何其它需要的水平的濃度的化合物的血漿水平。此類(lèi)血漿水平通常稱(chēng)為最小有效濃度(MECs)。每個(gè)化合物的MEC各不相同，但可由體外數(shù)據(jù)例如達(dá)到80%以上微生物群體抑制的必需濃度估計(jì)?？捎帽疚闹兴鰷y(cè)定確定MEC。達(dá)到MEC的必需劑量應(yīng)取決于化合物的具體特性和/或動(dòng)物和/或給藥途徑。可用HPLC測(cè)定或生物測(cè)定確定化合物的血漿濃度和/或其相應(yīng)的活性產(chǎn)物。也可用MEC值確定劑量時(shí)間間隔。應(yīng)用在10-90%時(shí)間內(nèi)保持高于MEC的血漿水平的方案給予化合物。在局部給藥或選擇性攝取的情況下，有效局部藥物濃度可與血漿濃度無(wú)關(guān)，且可用本領(lǐng)域中已知的其它方法測(cè)定正確的劑量量和時(shí)間間隔?？砂疵咳找淮位蚍譃槎鄠€(gè)劑量給予組合物。通常僅一個(gè)劑量就足以治療感染。在某些情況下，為治療動(dòng)物，需要先給予一個(gè)劑量，48小時(shí)后再給予第二個(gè)劑量。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員意識(shí)到的那樣，確切的劑量應(yīng)取決于感染的階段和嚴(yán)重性、感染的生物體對(duì)組合物的敏感性和所治療的動(dòng)物種的個(gè)體特性。給予的組合物的量自然應(yīng)取決于所治療的患者；造成感染的病原體或細(xì)菌；感染的嚴(yán)重性；給藥方式即經(jīng)口、靜脈內(nèi)、局部等；開(kāi)處方醫(yī)師、獸醫(yī)等的判斷。通常，當(dāng)使用皮下途徑時(shí)，按約1mg-約150mg/kg家畜(catle)體重劑量給予本發(fā)明化合物。優(yōu)選，約20mg-約70mg/kg體重劑量。更優(yōu)選，劑量為約60mg/kg。但是，當(dāng)通過(guò)肌內(nèi)(IM)途徑給予本發(fā)明化合物時(shí)，優(yōu)選兩次給予劑量，在給予第一個(gè)劑量約24-約48小時(shí)后，給予第二個(gè)劑量。在豬中，通常按約10mg-約150mg/kg體重劑量給予本發(fā)明化合物。優(yōu)選，約20mg-70mg/kg體重劑量。通常，首次肌內(nèi)注射約24-約48小時(shí)后，進(jìn)行第二次注射。在家禽中，通常按約10mg-150mg/kg體重劑量給予本發(fā)明化合物。每日用飲用水經(jīng)口給予前藥，只要按臨床要求，例如約3-約7天持續(xù)給藥。給予水生動(dòng)物本發(fā)明還提供在魚(yú)和任選的水生無(wú)脊推動(dòng)物中消除、減少或防止細(xì)菌感染的方法。此類(lèi)方法包括給予有需要的水生動(dòng)物有效量的本發(fā)明化合物。通常通過(guò)飼料給予動(dòng)物有效量的本發(fā)明化合物或?qū)?dòng)物或動(dòng)物群體浸沒(méi)在含有效量的活性化合物溶液的溶液中，完成給藥。也可理解，可通過(guò)將藥物施用到容納動(dòng)物的池或其它貯水區(qū)域中，讓動(dòng)物。為個(gè)別治療具體動(dòng)物例如在獸醫(yī)或養(yǎng)魚(yú)池環(huán)境中的某些魚(yú)，直接注射或通過(guò)含單獨(dú)的或與其它藥物聯(lián)合的本發(fā)明化合物的滲透釋放裝置注射是任選的給予本發(fā)明化合物的方法。獸醫(yī)可按慣例，用在以上其它種類(lèi)動(dòng)物中所述參數(shù)和方法，測(cè)定在魚(yú)或其他水生物種中有效減少、消除或防止細(xì)菌感染的本發(fā)明化合物的劑量，盡管它可能變化，取決于所治療的魚(yú)的種、所涉及的具體;微生物和感染程度。對(duì)于水生物適應(yīng)癥，通常4姿約1mg/kg-約70mg/kg，優(yōu)選10mg/kg-30mg/kg劑量給予本發(fā)明化合物。合適的給藥途徑包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)和/或按需要向水生物種噴霧或?qū)⑺锝?，?或?qū)⒒衔镏苯蛹尤肴菁{體積的水中。為經(jīng)口給藥，優(yōu)選按上述劑量給予本發(fā)明化合物約10-約15天。雖然可分別給予活性成分和食物，但考慮，在優(yōu)選的方面，將活性物質(zhì)摻入魚(yú)詞料?？赏ㄟ^(guò)將合適量的本發(fā)明化合物摻入市售魚(yú)詞料產(chǎn)品達(dá)到需要的給藥水平，制備加藥魚(yú)飼料。摻入魚(yú)飼料的本發(fā)明化合物的量取決于飼養(yǎng)魚(yú)的速度。為按約0.2%-4%生物量/天速度飼養(yǎng)魚(yú)，優(yōu)選加藥伺料含約50-10,000mg/kg飼料，更優(yōu)選約100-2,000mg/kg飼料。盡管在制成小丸狀祠料前，可將本發(fā)明化合物加入飼料混合物，但優(yōu)選通過(guò)用本發(fā)明化合物將伺料小丸包衣，形成加藥飼料?？捎弥委熁蝾A(yù)防細(xì)菌感染的本發(fā)明化合物治療包括淡水和咸水類(lèi)在內(nèi)的任何魚(yú)類(lèi)，和以上列舉的無(wú)脊推動(dòng)物水生物種。與其它藥物和治療形式的聯(lián)合還考慮，本發(fā)明前藥化合物和其它有效的已知技術(shù)藥物聯(lián)合、同時(shí)或序貫給予(例如在同一組合物或分開(kāi)的組合物中)。此類(lèi)已知技術(shù)藥物包括例如其它殺微生物劑例如抗生素、抗真菌劑、抗病毒藥、驅(qū)蟲(chóng)劑等；和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、詞料添加劑等。例如，考慮聯(lián)合給予本發(fā)明化合物和任何已知技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)(非前藥)苯丙醇。此類(lèi)苯丙醇類(lèi)包括又稱(chēng)為D-(蘇型)-1-(4-甲基磺?；交?-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇的氟苯尼考。另一種優(yōu)選的抗生素化合物是D-(蘇型)-l-(4-甲基磺酰基苯基)-2-二氟乙酰氨基-3-氟-l-丙醇。另一種有效的抗生素是甲砜霉素。號(hào)4,311,857;4,582,918;4,973,750;4,876,352;5,227,494;4，743,700;5,567,844;5,105,009;5,382,673;5,352,832和5,663,361中闡述，它們通過(guò)引用結(jié)合到本文中。其它氟苯尼考類(lèi)似物和/或前藥已公開(kāi)，此類(lèi)類(lèi)似物可用于本發(fā)明組合物和方法[參見(jiàn)例如U.S.專(zhuān)利申請(qǐng)公布號(hào)；2004/0082553和U.S.專(zhuān)利申請(qǐng)公布號(hào)2005/0182031,均通過(guò)引用整體結(jié)合到本文中]。當(dāng)抗生素化合物是氟苯尼考時(shí)，氟苯尼考的濃度通常為約10%-約50%w/v,優(yōu)選的水平為約20%-約40%w/v,甚至更優(yōu)選的水平為至少約30%w/v?？膳c本發(fā)明化合物聯(lián)用的另一種有效抗生素化合物是替米考星。替米考星是大環(huán)內(nèi)酯抗生素，其化學(xué)定義為20-二氫-20-脫氧-20-(順式-3,5-二曱基哌啶-1-基)-脫碳糖泰樂(lè)菌素，它在U.S.專(zhuān)利號(hào)4,820,695中^Hf報(bào)道，其通過(guò)引用結(jié)合到本文中。又在U.S.專(zhuān)利號(hào)4,820,695中公開(kāi)的是注射劑，它是含50%(體積)丙二醇、4%(體積)苯曱醇和50-500mg/ml活性成分的水溶液制劑。替米考星可以-成或磷酸酯的形式存在。當(dāng)通過(guò)4天注射給藥治療后，發(fā)現(xiàn)替米考星可用于治療呼吸感染，尤其牛溶血性巴斯德菌(尸^^化6〃"/^6,恥/;;//^)感染。因此，替米考星可用于治療例如新生小牛肺炎和牛呼吸疾病。當(dāng)存在替米考星時(shí)，其存在量為約1%-約50%，優(yōu)選10%-約50%,在特定的實(shí)施方案中，為30%?？膳c本發(fā)明化合物聯(lián)用的另一種有效抗生素是托拉霉素(tulathromycin)?？砂凑誙.S.專(zhuān)利公布號(hào)2003/0064939Al中提出的方法制備托拉霉素，其通過(guò)引用整體結(jié)合到本文中?？砂醇s5.0%-約70%(重量)濃度水平的注射劑量形式，提供托拉霉素。托拉霉素最期望按約0.2mg/kg體重/日(mg/kg/日)-約200mg/kg/日劑量，按單劑量或分劑量(即1-4個(gè)劑量/日)給予，更優(yōu)選1..25、2.5或5mg/kg,每周一次或兩次，盡管必須進(jìn)行變更，它取決于所治療的物種、體重和患者的病癥。可按約5.0%-約70%(重量)濃度水平的注射劑量形式，提供托拉霉素。可與本發(fā)明化合物聯(lián)用的另一種有效抗生素是氟喹諾酮類(lèi)抗生素，例如恩氟沙星、達(dá)氟沙星、二氟沙星、奧比沙星和馬波沙星。在恩氟沙星的情況中，可按約100mg/ml濃度給予，可按約180mg/ml濃度提供達(dá)氟沙星?？膳c本發(fā)明化合物聯(lián)用的其它有效大環(huán)內(nèi)酯抗生素包括酮內(nèi)酯類(lèi)化合物，或更尤其氮雜內(nèi)酯類(lèi)。在例如U.S.專(zhuān)利號(hào)6,514,945、6,472,371、6,270,768、6,437,151和6,271,255和U.S.專(zhuān)利號(hào)6,239,112、5,958,888和U.S.專(zhuān)利號(hào)6,339,063和6,054,434中有此類(lèi)化合物的論述，它們均通過(guò)引用整體結(jié)合到本文中?？膳c本發(fā)明化合物聯(lián)用的其它有效抗生素包括四環(huán)素，尤其金霉素和土霉素。其它抗生素可包括p-內(nèi)酰胺例如青霉素類(lèi)中的一種，例如青霉素G、青霉素K、氨千青霉素、阿莫西林或阿莫西林與克拉維酸或其它P-內(nèi)酰胺酶抑制劑的組合。其它具體的P-內(nèi)酰胺包括頭孢菌素類(lèi)例如頭孢噻呋、頭孢喹肟等。在本發(fā)明制劑中，頭孢菌素的濃度任選在約1mg/ml-500mg/ml之間變化。另外，本發(fā)明還任選包括在動(dòng)物中治療微生物和寄生蟲(chóng)感染的組合物，該組合物包含與一種或多種本發(fā)明化合物和任選的載體和Z或賦形劑混合和/或組合的一種或多種上列抗生素。對(duì)于所有本文中所述方法和本發(fā)明化合物，還考慮鑒別的化合物容易地與殺滅或控制各種類(lèi)型的寄生蟲(chóng)例如包括本文中所述所有體外寄生蟲(chóng)和體內(nèi)寄生蟲(chóng)的一種或多種已知技術(shù)藥物聯(lián)用。因此，盡管與先前已知藥物和使用先前已知藥物的方法相比，優(yōu)選本發(fā)明化合物和方法，但在某些任選的實(shí)施方案中，考慮將它們與用于殺滅或控制各種害蟲(chóng)的其它已知技術(shù)藥物或此類(lèi)已知技術(shù)藥物的聯(lián)合藥物聯(lián)合、同時(shí)或序貫使用(例如在同一組合物或分開(kāi)的組合物中)。與本發(fā)明化合物聯(lián)用的這些其它藥物包括例如已知技術(shù)的驅(qū)蟲(chóng)劑，如阿弗菌素(例如伊維菌素、莫昔克丁、米爾倍霉素)、苯并咪唑(例如阿苯達(dá)唑、三氯苯達(dá)唑)、水楊苯胺(例如氯生太爾、羥氯扎胺)、耳又代的酚類(lèi)(例如硝珙酚腈(nitroxynil))、嘧，定類(lèi)(例如"塞嘧啶)、咪唑并謹(jǐn)—哇類(lèi)(例如左旋咪唑)和吡*酮。與本發(fā)明化合物聯(lián)用的其它殺滅或控制害蟲(chóng)的已知技術(shù)藥物包括有機(jī)磷酸酯殺蟲(chóng)劑。該類(lèi)殺蟲(chóng)劑具有極廣泛的活性例如殺蟲(chóng)劑活性，且在某些情況下具有驅(qū)腸蟲(chóng)活性。有機(jī)磷酸酯殺蟲(chóng)劑包括例如百治靈、特丁硫磷、樂(lè)果、二嗪農(nóng)、乙拌磷、敵百蟲(chóng)、保棉磷、毒死蜱、馬拉硫磷、乙酰曱胺磷、甲胺磷、乙酰曱胺磷(acephate)、乙基對(duì)硫磷、曱基對(duì)碌J岸、甲胺磷(mevi叩hos)、曱拌磷、三硫磷、伏殺石克磷，僅列舉幾個(gè)此類(lèi)化合物。還考慮包括本發(fā)明方法和化合物和氨基曱酸酯類(lèi)殺蟲(chóng)劑的組合，氨基曱酸酯類(lèi)殺蟲(chóng)劑包括例如胺曱萘、呋喃丹、弟滅威、禾草特、滅多威等，和與有機(jī)氯類(lèi)殺蟲(chóng)劑的組合。還考慮包括與生物殺蟲(chóng)劑的組合，生物殺蟲(chóng)劑包括例如驅(qū)蟲(chóng)劑、除蟲(chóng)菊酯(及其合成變體例如丙烯菊酯、-節(jié)呋菊脂、氯菊酯、溴菊酯)和通常用作殺螨劑的煙堿。其它考慮的組合是與各種殺蟲(chóng)劑的組合，它們包括蘇云金桿菌C8a"7/w;s,/zwn'"g/e"w'力、殺螨酯、曱脒(例如amtitaz);銅4匕合物例如氫氧化銅、硫酸氯化銅合氧化銅；氟氯氰菊酯、氯氰菊酯、三氯殺螨醇、碌u丹、來(lái)福靈、氰戊菊酯、高三氟氯氰酯、曱氧氯和碌"另外，對(duì)于所有本文中所述方法和新化合物，還考慮鑒別的化合物可容易地與協(xié)同劑例如胡椒基醇(P:BO)和磷酸三苯酯(TPP);和/或昆蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑(IGRs)和保幼激素類(lèi)似物(JHAs)例如除蟲(chóng)脲、環(huán)丙氯。秦、烯蟲(chóng)酯等聯(lián)用，從而在動(dòng)物患者上和動(dòng)物患者的環(huán)境中提供寄生蟲(chóng)的最初和持續(xù)控制(在昆蟲(chóng)發(fā)育的所有階^度包括蟲(chóng)卵)。與環(huán)戊二烯類(lèi)殺蟲(chóng)劑、蘭尼汀、KT-199和/或較老的已知技術(shù)驅(qū)蟲(chóng)劑例如阿弗菌素類(lèi)(例如伊維菌素、莫昔克丁、米爾倍霉素)、笨并。米唑類(lèi)(例如阿苯達(dá)唑、三氯苯達(dá)唑)、水楊苯胺類(lèi)(例如氯生太爾、羥氯扎胺)、取代的酚類(lèi)(例如硝碘酚腈)、嘧啶類(lèi)(例如p塞嘧咬)、咪唑并噻唑類(lèi)(例如左旋咪唑)、吡喹酮和某些有機(jī)磷酸酯例如萘肽磷和吡唑硫磷的組合也考慮用于此類(lèi)聯(lián)合藥物中。尤其是，可用于本發(fā)明范圍內(nèi)的其它抗寄生蟲(chóng)化合物優(yōu)選由阿弗菌素類(lèi)化合物組成。如上所述，阿弗菌素家族化合物是已知有效的廣語(yǔ)抗哺乳動(dòng)物體內(nèi)和體外寄生蟲(chóng)的活性很強(qiáng)的系列抗寄生蟲(chóng)藥物。優(yōu)選的可在本發(fā)明范圍內(nèi)與本發(fā)明化合物聯(lián)用的化合物是伊維菌素。伊維菌素是阿弗菌素的半合成衍生物，通常得到的是至少80%22，23-二氫阿弗菌素B:la和小于20。/。的22,23-二氬阿弗菌素B]b的混合物。伊維菌素在U.S.專(zhuān)利號(hào)4,199，569中公開(kāi)，其通過(guò)引用結(jié)合到本文中。從1980年代中期以來(lái)，伊維菌素就已作為抗寄生蟲(chóng)劑用于治療各種動(dòng)物寄生蟲(chóng)和寄生蟲(chóng)疾病。阿巴克丁是在U.S.專(zhuān)利號(hào)4,310,519中公開(kāi)的稱(chēng)為阿弗菌素Bla/Blb的阿弗菌素，該專(zhuān)利通過(guò)引用整體結(jié)合到本文中。阿巴克丁含至少80%阿弗菌素BU和不超過(guò)20。/。的阿弗菌素Blb。另一種優(yōu)選的阿弗菌素是又稱(chēng)為25-環(huán)己基-阿弗菌素B,的多拉克丁。多拉克丁的結(jié)構(gòu)和制備在U.S.專(zhuān)利號(hào)5,089,480中公開(kāi)，該專(zhuān)利通過(guò)引用整體結(jié)合到本文中。另一種優(yōu)選的阿弗菌素是莫昔克丁。又稱(chēng)為L(zhǎng)L-F28249a的莫昔克丁可由U.S.專(zhuān)利號(hào)4,916,154得知，該專(zhuān)利通過(guò)引用整體結(jié)合到本文中。另一種優(yōu)選的阿弗菌素是司拉克丁。司拉克丁是25-環(huán)己基-25-脫(de)0曱基丙基)-5-脫氧-22，23-二氫-5-(羥基亞氨基)-阿弗菌素Bi單糖。米爾倍霉素或B41是從生產(chǎn)米爾倍霉素的鏈霉菌屬(5Vre;towFe5)抹的發(fā)酵肉湯中分離的物質(zhì)。在U.S.專(zhuān)利號(hào)3,950,360和U.S.專(zhuān)利號(hào)3,984,564中更全面地^侖述了孩i生物、發(fā)酵條件和分離方法?？砂碪.S.專(zhuān)利號(hào)5,288,710或5,399,717中所述制備的因滅汀(4"-脫氧-4"-表-曱基氨基阿弗菌素B0是4"-脫氧-4"-表-曱基氨基阿弗菌素B1a和4"-脫氧-4"-表-曱基氨基阿弗菌素B:1b兩個(gè)同系物的混合物。優(yōu)選，使用因滅汀的鹽?？捎糜诎氚l(fā)明的因滅汀的鹽的非限制性實(shí)例包括U.S.專(zhuān)利號(hào)5,288,710中所述鹽，例如由笨曱酸、取代的笨曱酸、苯-黃酸、檸檬酸、磷酸、酒石酸、馬來(lái)酸等衍生的鹽。最優(yōu)選，用于本發(fā)明的因滅汀鹽是因滅汀苯曱酸鹽。依立諾克丁的化學(xué)名是4"-表-乙酰氨基-4"-脫氧-阿弗菌素Bla尤其開(kāi)發(fā)出用于所有種類(lèi)的家畜和所有年齡組的依立諾克丁。它是第一個(gè)顯示抗體內(nèi)和體外寄生蟲(chóng)廣譜活性而在肉和奶中殘留最少的阿弗菌素。當(dāng)局部遞藥時(shí)，它的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是效力高。本發(fā)明組合物任選包含一種或多種以下抗寄生蟲(chóng)化合物的組合。U.S.專(zhuān)利申請(qǐng)公布號(hào)2005/0182059中描述了抗寄生蟲(chóng)化合物咪唑并[l,2-b]噠。秦，該文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。U.S.專(zhuān)利申請(qǐng)公布號(hào)2005/0182139中所述抗寄生蟲(chóng)化合物l-(4-一和二卣曱磺?；交?-2-?；被?3-氟丙醇，該文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。U.S.專(zhuān)利申請(qǐng)公布號(hào)2006/0063841中所述7V-三氟曱磺酰笨胺肟醚衍生物的抗寄生蟲(chóng)化合物，該文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。U.S.專(zhuān)利申請(qǐng)公布號(hào):2006/0128779中所述抗寄生蟲(chóng)化合物苯基-3-(lH-吡咯-2-基)丙烯腈，該文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。2006年6月7日提交的U.S.專(zhuān)利申請(qǐng)序號(hào)11/448,421中所述抗寄生蟲(chóng)化合物N-[(苯氧基)苯基]-l,U-三氟曱磺酰胺和N-[(苯基硫烷基)苯基]-U，l-三氟曱磺酰胺衍生物，該文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。2006年4月10日提交的U.S.專(zhuān)利臨時(shí)申請(qǐng)序號(hào)60/790,893中所述抗寄生蟲(chóng)化合物N-苯基-l，l,l-三氟曱磺酰胺腙，該文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。本發(fā)明化合物還可與殺吸蟲(chóng)劑聯(lián)用。合適的殺吸蟲(chóng)劑包括例如三氯苯達(dá)唑、芬苯達(dá)唑、阿苯達(dá)唑、氯舒隆和奧苯達(dá)唑?？梢砸庾R(shí)到，以上組合還可包括抗生素、抗寄生蟲(chóng)和抗吸蟲(chóng)活性化合物的組合。除以上組合外，還考慮提供本文中所述本發(fā)明方法及化合物和其它動(dòng)物保健品例如纟敖量元素、消炎藥、抗感染藥、激素、包括防腐劑和消毒劑的皮膚制劑和用于預(yù)防疾病的免疫生物制劑例如疫苗和抗毒血清的組合。例如，此類(lèi)抗感染藥物包括一種或多種抗生素，在用本發(fā)明化合物或方法治療期間任選一起給予，例如按復(fù)方組合物和/或分開(kāi)的劑量形式。適合該目的的已知技術(shù)抗生素包括例如上文中列舉的那些抗生素。另外，還考慮本發(fā)明方法和化合物最好在同一組合物或不同組合物中，與已知技術(shù)動(dòng)物保健品例如微量元素、維生素、消炎藥、抗感染藥等聯(lián)合、同時(shí)或序貫使用。合適的消炎藥包括例如甾體和非甾體消炎藥。包括其中適用的其外消旋混合物或單一對(duì)映體的非甾體消炎藥可包括布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、aclofenac、雙氯芬酸、阿洛普令、塞來(lái)昔布、阿司匹林、二氟尼柳、非諾洛芬、吲咮美辛、曱芬那酸、萘普生、保泰松、吡羅昔康、水楊酰胺、水楊酸、舒林酸、去氧舒林酸(desoxysulind.ac)、替諾昔康、曲馬多、酮咯酸、氟苯柳、雙水楊酯、三乙醇胺水楊酸酯、氨基比林、安替比林、羥布宗、阿扎丙宗、辛噴他宗、氟芬那酸、氯尼塞利、氯尼辛、曱氧芬那酸、氟尼柳、秋水仙堿、秋水酰胺、別嘌呤、羥基。票呤、鹽酸千達(dá)明、二曱法登、吲哚克索、吲四唑、鹽酸米姆木、鹽酸瑞尼托林(paranyle:ne)、氨丁三醇、鹽酸千吲哚林、氟洛芬、異丁芬酸、萘普索、芬布芬、辛可芬、二氟米酮鈉、非那莫、氟替阿嗪、美他扎咪、鹽酸來(lái)替米特、鹽酸奈西利定、奧他酰胺、molinazole、新辛可芬、nimazole、檸檬酸普洛沙唑、替昔康、替昔米德、托美丁和三氟米酯。在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與氟尼柳聯(lián)用，[參見(jiàn)例如U.S.專(zhuān)利號(hào)6，790，867B2，該專(zhuān)利通過(guò)引用整體結(jié)合到本文中]。在有關(guān)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供含本發(fā)明化合物和氟尼柳的藥用組合物。甾體消炎藥包括例如糖皮質(zhì)激素藥物例如地塞米松、可的松、氫化可的松、潑尼松、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松、氟尼縮松、曱潑尼松、帕4i米+〉、潑尼松龍、曲安松龍(triamcinolome)、阿氯米松、安西奈德、氯倍他索、氟氫可的+>、di:flurosonediacetate、氟輕松、艾氟龍、氟氫縮松、哈西奈德、甲羥松、莫米松及其藥學(xué)上可接受的鹽和混合物。包裝如果需要，可按包裝或分配器裝置例如FDA批準(zhǔn)的藥劑盒提供組合物，該藥劑盒可含一個(gè)或多個(gè)單位劑量形式，該單位劑量形式含活性成分。該包裝可含例如金屬或塑料箔例如泡罩包裝。包裝或分配器裝置可附帶給藥說(shuō)明書(shū)。包裝或分配器可附帶管理藥品生產(chǎn)、使用或銷(xiāo)售的政府機(jī)構(gòu)指定形式的與容器有關(guān)的通知，該通知是該機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的組合物形式或給予人或動(dòng)物的反應(yīng)。這種通知例如可以是美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)的處方藥標(biāo)簽或批準(zhǔn)的產(chǎn)品插入物。也可制備含配制在配伍藥物載體中的本發(fā)明化合物的組合物，將其置于適當(dāng)?shù)娜萜髦?，貼上所治療適應(yīng)癥的標(biāo)簽。在任選的實(shí)施方案中，包裝包含玻璃或塑料瓶或含多個(gè)劑量的其它容器。實(shí)施例不應(yīng)以任何方式將它們視為限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1-25氟苯尼者碳酸酯前藥的制備氟苯尼考碳酸酯前藥及其類(lèi)似物的合成參見(jiàn)圖4，在0。C下，在氮?dú)夥障?，將原料醇A(0.68M,L78摩爾當(dāng)量)和三乙胺(0.68M,1.78摩爾當(dāng)量)的無(wú)水四氫呋喃溶液滴加到三光氣(0.48M，0.64摩爾當(dāng)量)的無(wú)水四氫呋喃溶液中。將得到的混合物在0。C下攪拌30分鐘，然后通過(guò)濾紙快速過(guò)濾，將銨鹽除去。該氯甲酸酯溶液B的濾液用于以下羧化(carbonation)反應(yīng)，無(wú)需進(jìn)一步純化。將新制氯曱酸酯.B溶液或市售氯曱酸酯B(0.34M,1.78摩爾當(dāng)量)的無(wú)水四氬呋喃溶液轉(zhuǎn)移到滴液漏斗中，在0。C下，在氮?dú)夥障?，?/3的溶液滴加到含相應(yīng)苯丙醇C(0.64M,1摩爾當(dāng)量,4-7VJV-二曱基氨基吡啶(0.5摩爾當(dāng)量)和三乙胺(1.5摩爾當(dāng)量)的無(wú)水四氫呋喃溶液中。將混合物在0。C下攪拌30分鐘，通過(guò)薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。當(dāng)通過(guò)薄層色譜表明反應(yīng)不完全時(shí)，再加入氯曱酸酯溶液，使反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行直至原料消失。使得到的溶液快速通過(guò)濾紙過(guò)濾，將銨鹽除去。將濾液濃縮，加入乙酸乙酯，將粗產(chǎn)物溶解。將得到的溶液依次用1MIICl(水溶液)、飽和NaHC03(水溶液)和飽和NaCl(水溶液)洗滌，然后通過(guò)硅膠和Na2S04墊快速過(guò)濾。將濾液濃縮，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠閃柱層析或重結(jié)晶(用表5列出的溶劑)純化，得到純碳酸酯前藥D。通過(guò)以上方法得到以下實(shí)施例編號(hào)的化合物實(shí)施例編號(hào)化合物名1碳酸(lR,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-]-(4-(曱基磺?；?苯基)丙酯甲酯2碳酸(lR，2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺?；?苯基)丙酯乙酯3碳酸(lR，2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺?；?苯基)丙酯丙酯4碳酸(lR,2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(曱基磺?；?苯基)丙酯異丙酯5碳酸(lR,2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-卜(4-(甲基磺?；?苯基)丙酯異丁酯6碳酸環(huán)丙基曱酯(lR，2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(曱基石黃?；?苯基)丙酯7碳酸(l:R,2S)-2-(2〉2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺?；?笨基)丙酯3-曱基丁-2-烯酯8碳酸(lR,2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺?；?笨基)丙酯異戊酯9碳酸(lR,2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(甲基磺?；?笨基)丙酯戊-3-基酯10碳酸環(huán)己基酯(1R,2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙酯11碳酸(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙酯2-甲氧基乙酯12碳酸(lR,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺?；?苯基)丙酯2-乙氧基乙酯13碳酸(lR,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-〗-(4-(甲基磺酰基)笨基)丙酯2-丁氧基乙酯4碳酸芐酯(lR，2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙酯15碳酸(lR，2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(甲基磺?；?苯基)丙酯4-甲基節(jié)酯16碳酸(lR,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺?；?苯基)丙酯4-曱氧基千酯17(S)-2-(lR,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙氧基)羰基氧基)丙酸乙酯18碳酸(lR,2S)-:C2,Z-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺?；?苯基)丙酯十二烷基酯19碳酸(R,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(甲基磺?；?苯基)丙酯十八烷J^酯20碳酸(lR,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺?；?苯基)丙酯-(3R，S)-3，7-二曱基辛-6-烯酯21碳酸(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-卜(4-(曱基磺?；?苯基)丙酯2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯22碳酸(1.R，2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙酯辛酯23碳酸(R，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(曱基磺?；?苯基)丙酯2-(2-(2-曱氧基乙氧基)乙氧基)乙酯24碳酸(lR，2S)-1-(4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟丙酯乙酯25碳酸(lR,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-氟曱基磺?；?苯基)丙酯乙酯26二碳酸二((lR,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l,(4-(曱基磺?；?苯基)丙基)乙-l,2-二基酯實(shí)施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>碳酸(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺?；?苯基)丙酯甲酯使粗產(chǎn)物在甲醇/水中重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，收率93%;H1-NMR(DMSO-cfe),5=3.2ppm(s,3H)，3.70ppm(s,3H),4.3-4.7印m(m,3H),5.9ppm(d,1H),6.4ppm(s,1H),7.6ppm(d,2H),7.9ppm(d,2H),9.05ppm(d,1H);質(zhì)譜438.0(M+Na)。實(shí)施例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>碳酸(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺?；?苯基)丙酯乙酯將氟笨尼考(250g,0.7mol)、4-二曱基氨基吡啶(42g，0.35mol)、三乙胺(130m1,0.91mol)的1.2L四氫呋喃溶液在0-5。C下攪拌，同時(shí)用加料漏斗滴加純氯曱酸乙酯(80mL,0.83mol)。通過(guò)三乙胺鹽酸鹽沉淀證明反應(yīng)進(jìn)行。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，通過(guò)過(guò)濾將鹽從混合物除去。將濾液濃縮，加入600mL乙酸乙酯，將溶液依次用1MHC1(2x200mL)、飽和NaCl(200mL)洗滌，通過(guò)Na2S(V硅膠層過(guò)濾。將濾液濃縮，使粗油狀物在450mL異丙醇中結(jié)晶，得到純標(biāo)題產(chǎn)物(286g)。m.p.110-112eC;H1-NMR(DMSO-cfe).5=1.2ppm(t,3H),3.2ppm(s,3H),4.1ppm(q,2H),4.3-4.7ppm(m,3H),5.9ppm(d,1H),6.4ppm(s,1H)，7.6ppm(d，2H),7.9ppm(d,2H),9.2ppm(d，1H):質(zhì)i普452.0(M+Na)。實(shí)施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>碳酸(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙酯丙酯使粗產(chǎn)物在異丙醇中結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，收率91%。H1-NMR(DMSO-of6)，S-0.85ppm(t,3H),1.58ppm(hex,2H)'3.2ppm(s，3H),4.1ppm(t,2H).4.3-4.7ppm(m,3H),5.9ppm(d,1H),6.4ppm(s,1H),7.6ppm(d,2H),7.9ppm(d,2H),9.2ppm(d,1H):質(zhì)i普466.0(M+Na)。實(shí)施例4碳酸(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-;丙酯異丙酯-(4-(甲基磺酰基)苯基)使粗產(chǎn)物在異丙醇中結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，收率92%。H1-NMR(DMSO-cfe),S=1,2ppm(2d,6H),3.2叩rn(s'3H),4.3-4.7ppm(m,3H)，4.75ppm(hep,1H),5.9ppm(d,1H)，6.4ppm(s，1H)，7.6ppm(d，2H)，7.9ppm(d,2H)，9.0ppm(d，1H);質(zhì)i普466.0(M+Na)。實(shí)施例5碳酸(lR,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺?；?苯基)丙酯異丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>使粗產(chǎn)物在異丙醇/乙醇中結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，收率92%。H1-NMR(DMSO-ofe),8=0.85ppm(d,6H)，1.85ppm(hep,1H),3.2ppm(s,3H),4.3—4.7ppm(m，3H)，5.9ppm(d,1H)，6.45ppm(s,1H),7.6ppm(d,2H),7.9ppm(d，2H),9.05叩m(d,1H):質(zhì)譜480.0(M+Na)。實(shí)施例6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>碳酸環(huán)丙基曱酯(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酯粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱層析純化，然后在乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，收率72%。H1-NMR(DMSO-cfe),S-0.25ppm(dd，2H),0.55ppm(dd,2H),1,05(m'1H),3.2ppm(s，3H),3.9ppm(d'2H),4.3-4.7ppm(m,3H),5.9ppm(d,1H〉，6.45ppm(s,1H)，7.6叩m(d,2H),7.9ppm(d，2H),9.05ppm(d,1H);質(zhì)譜477.9(M+Na)。實(shí)施例7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>碳酸(lR，2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙酯3-甲基丁-2-烯酯粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱層析純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色泡沫狀物，收率80%。H、NMR(DMSO-cfe),8=1.65ppm(s,3H),1.70ppm(s,3H),3.2ppm(s，3H),4.25-4.7ppm(m,5H),5.25ppm(t，1H),5.9ppm(d，1H),6.45ppm(s,1H),7.6ppm(d，2H),7.9叩m(d，2H》，9.05ppm(d，1H);質(zhì)鐠491.8(M+Na)。實(shí)施例8碳酸(lR，2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酯異戊酯使粗產(chǎn)物在乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，收率85%。H1-NMR(DMSO-Gfe)，S=0.85ppm(d,6H)，1.45ppm(m，2H),1.60ppm(h印，1H)，3.2ppm(s,3H),4.10ppm(m，2H),4.3-4.7ppm(m,3H),5.9ppm(d,1H),6.45ppm(s，1H)，7.6ppm(d,2H〉，7.9ppm(d,2H),9.05ppm(d,1H);質(zhì)譜494.1(M+Na)。實(shí)施例9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>碳酸(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺?；?苯基)丙酯戊-3-基酯粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱層析純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，收率73%。H1-NMR(DMSO-cfe),5=0.8ppm(dt,6H)，1.5ppm(m,4H),3.2ppm(s,3H),4.3-4.7ppm(m,4H),5.95ppm(d,1H),6.45ppm(s,1H)，7.6ppm(d，2H)，7.9ppm(d,2H),9.05ppm(d1H);質(zhì)譜493.9(M+Na)。實(shí)施例10碳酸環(huán)己基酯(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙酯粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，收率75%。ppm(m，10H),3.2ppm(s,3H),4.3-4.65ppm(m,4H〉，5.95ppm(d,1H)，6.45ppm(s，1H),7.6ppm(d,2H),7.9ppm(d，2H》，9.05ppm(d,1H):質(zhì)譜505.0(M+Na)。實(shí)施例11H1-NMR(DMSO-cfe)，5=1.1-1.9碳酸(lR,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺?；?苯基)丙酯2-甲氧基乙酯粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱層析純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色半固體，收率78%。3.15ppm(s，3H),3.25ppm(s,3H),3.5ppm(m,2H),4.2ppm(m,2H),4.3-4.7ppm(m,3H),5.95ppm(d,1H),6.45ppm(s,1H),7.6ppm(d,2H),7.9ppm(d,2H),9.05ppm(d,1H);質(zhì)譜481.9(M+Na)。實(shí)施例12碳酸(lR,2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺?；?苯基)丙酯2-乙氧基乙酯粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱層析純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色半固體，收率33%。H1-NMR(DMSO-cfe)，8H1-NMR(DMSO-cfe),S=1.05ppm(t,3H),3.15ppm(s'3H),3.4ppm(q，2H),3.55ppm(m,2H).4.2ppm(m,2H),4.3—4.7ppm(m,3H》，5,95ppm(d,1H),6.45ppm(s，1H),7.6ppm(d，2H)，7.9ppm(d,2H)，9.05ppm(d,1H);質(zhì)譜496.0(M+Na)。實(shí)施例13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>碳酸(lR,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙酯2-丁氧基乙酯粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱層析純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色半固體，收率93%。H1-NMR(DMSO-c/6),S=0,85ppm(t,3H),1.25ppm(m,2H)，1.45ppm(m,2H),3.15ppm(s,3H),3.35ppm(t,2H)，3.55ppm(m,2H),4.2ppm(m，2H),4.3-4.7ppm(m,3H)，5.95ppm(d,1H)，6.45ppm(s,1H),7.6ppm(d,2H)，7.9ppm(d，2H)，9.05ppm(d,1H);質(zhì)語(yǔ)524.0(M+Na)。實(shí)施例14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>碳酸芐酯(lR,2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酯使粗產(chǎn)物在異丙醇/乙醇中結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，收率88%。H1-NMR(DMSO-cfe),S-3.2ppm(s，3H),4.3-4.7ppm(m,3H),5.15ppm(s,2H),5.9ppm(d,1H),6.4ppm(s,1H)，7.38ppm(s,5H),7.6ppm(d,2H),7.9ppm(d,2H),9.05ppm(d,1H);質(zhì)譜514.0(M+Na)。實(shí)施例15碳酸(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺?；?苯基)丙酯4-甲基芐酯粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱層析純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色泡沫狀物，收率73%。H1-NMR(DMSO-cfe),S=2.3ppm(s，3H)，3.2ppm(s'3H)，4.3—4.7ppm(m，3H)，5,07ppm(s，2H),5.9ppm(d，1H)，6.4ppm(s,1H),7.15ppm(d，2H),7.25ppm(d,2H),7.6ppm(d,2H),7.9ppm(d,2H).9.05ppm(d，1H);質(zhì)譜528.0(M+Na)。實(shí)施例16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>碳酸(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺?；?苯基)丙酯4-甲氧基千酯粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱層析純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色半固體，收率41%。H1-NMR(DMSO-cfe),5=3.2ppm(s，3H),3.75ppm(s，3H),4.3_4.7ppm(m.3H),5.05ppm(s,2H),5.9ppm(d，1H),6.4ppm(s,1H),6.9ppm(d，2H),7.25ppm(d,2H),7.6ppm(d，2H)，7.9ppm(d,2H),9.05ppm(d，1H);質(zhì)語(yǔ)543.9(M+Na)。實(shí)施例17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>(S)-2-(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(曱基磺?；?苯基)丙氧基)羰基氧基)丙酸乙酯粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱層析純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色半固體，收率71%。H、NMR(DMSOO,S-1.15ppm(t,3H),1.4ppm(d,3H),3.2ppm(s,3H),4.15ppm(q，2H),4.3-4.7ppm(m,3H),4.95ppm(q,1H)，5.98ppm(d,1H),6.42ppm(s,1H),7.6ppm(d,2H)，7.9ppm(d,2H),9.05ppm(d,1H);質(zhì)譜523.9(M+Na)。實(shí)施例18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>碳酸(lR,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺?；?苯基)丙酯十二烷基酯粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱層析純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色半固體，收率35%。H1-NMR(CDCI3),5=0.9ppm(t,3H)，1.2-1.4ppm(m,18H),1.65-1.75(m,2H)，3.1ppm(s,3H),4.1一4.6ppm(m'5H),5.95ppm(s,1H),6-05ppm(d,1H),6.95ppm(d,1H)，7.6ppm(d，2H)，7.95ppm(d，2H).實(shí)施例19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>碳酸(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺酖基)苯基)丙酯十八烷基酯粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱層析純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，收率42%。H，-NMR(CDCI3),5=0.9ppm(t,3H)，1.2-1.4ppm(m,30H),1.65-1.75(m,2H),3.05ppm(s,3H),4.1—4.6ppm(m,5H),5.9ppm(s，1H),6.02ppm(d，1H),6,98ppm<d，1H),7.6ppm(d,2H〉，7.95ppm(d，2H).實(shí)施例20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>碳酸(lR,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酯-(3R,S)-3，7-二甲基辛-6-烯酯粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱層析純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，收率30%。所示結(jié)構(gòu)說(shuō)明該物質(zhì)為異構(gòu)體混合物。H1-NMR(CDCI3〉，delta=0.9ppm(d，3H),1.1-2.0ppm(m,13H),3.05ppm(s,3H),4.1—4.6ppm(m,5H),5.05ppm(t,1H),5.9ppm(s,1H),6.0ppm(d,1H),7.0ppm(d，1H)，7.6ppm(d，2H),7.95ppm(d,2H).實(shí)施例21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>碳酸(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺?；?苯基)丙酯2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱層析純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體。H1-NMR(CDCI3),S=3.05ppm(s,3H),3.38ppm(s,3H)，3.55-3.65ppm(m,6H)，4.25-4.6ppm(m,5H〉，5.9ppm(s,1H),6.0ppm(d，1H),7.05ppm(d,1H),7.6ppm(d'2H),7.95ppm(d,2H).實(shí)施例22碳酸(lR,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺?；?苯基)丙酯辛酯粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱層析純化，得到需要的產(chǎn)物，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，收率44%。H1-NMR(CDCI3),S=0.9ppm(t,3H),1.2-1.4ppm(m,12H〉，1.65-1.75(m,2H〉，3.05ppm(s,3H),4.1-4.6ppm(m,5H).5.9ppm(s,1H),6.0ppm(d,1H),6.9ppm(d,1H),7.6ppm(d,2H〉.7.95ppm(d.2H).實(shí)施例23碳酸(1R,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酯2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱層析純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色半固體物質(zhì)，收率31%。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱層析純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色泡沫狀物，收率97%。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>碳酸(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-氟甲基磺?；?苯基)丙酯乙酯粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱層析純化，得到定量收率的標(biāo)題產(chǎn)物，為白色泡沫狀物。H1-NMR(DMSO-cfe)，S=1.2ppm(t,3H)，4.1ppm(q，2H)，4.3—4.7ppm(m,3H),5.7ppm(d，2H).5.95ppm(d,1H),6.4ppm(s,1H),7.85ppm(d,2H),7.95叩m(d,2H),9.05ppm(d,1H).實(shí)施例26通過(guò)與二醇的雙氯甲酸酯反應(yīng)合成氟苯尼考前藥及其類(lèi)似物參見(jiàn)圖5,將雙氯曱酸酯E(1摩爾當(dāng)量，0.34M)的無(wú)水四氬呋喃溶液放入滴液漏斗，在0。C下，在氮?dú)夥障?，滴加到含底物C(2.2摩爾當(dāng)量，0.64M)、4-AW-二曱基氨基吡啶(0.5摩爾當(dāng)量)和三乙胺(2.2摩爾當(dāng)量)的無(wú)水四氫呋喃溶液中。將混合物在0。C下攪拌30分鐘，然后在室溫下過(guò)夜。將得到的溶液通過(guò)濾紙快速過(guò)濾，將銨鹽除去。將濾液濃縮，加入乙酸乙酯，將粗產(chǎn)物溶解。將得到的溶液依次用1MHC1(水溶液)、飽和NaHC03(水溶液)和飽和NaCl(水溶液)洗滌，然后通過(guò)硅膠和Na2S04墊快速過(guò)濾。將濾液濃縮，得到的粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠閃柱層析純化，得到純碳酸酯前藥F。通過(guò)以上方法得到以下化合物實(shí)施例26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>二碳酸二((lR，2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺?；?苯基)丙基)乙-l,2-二基酯粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱層析純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色半固體，收率62%。H1-NMR(DMSO-cfe)，5=3.2ppm(s,6H),4.3-4.7ppm(m,10H),5.95ppm(d,2H),6.42ppm(s,2H>,7.6ppm(d,4H)，7.9ppm(d，4H),9.05ppm(d,2H);質(zhì)譜852.9(M+Na)。實(shí)施例27-30氯霉素型苯丙醇的芐基碳酸酯前藥(H和l)的合成參見(jiàn)圖6,使用以下方法。方法I將氯甲酸乙酯B(2.2摩爾當(dāng)量，0.34M)的無(wú)水四氫呋喃溶液力文入滴液漏斗中，在0。C下，在氮?dú)夥障拢渭拥胶孜颎(1摩爾當(dāng)量，0.64M)、4-tV,7V-二曱基氨基吡啶(0.5摩爾當(dāng)量)和三乙胺(2.4摩爾當(dāng)量)的無(wú)水四氫呋喃溶液中。將混合物在0。C下攪拌30分鐘，然后在室溫下過(guò)夜。將得到的溶液通過(guò)濾紙快速過(guò)濾，將銨鹽除去。將濾液濃縮，加入乙酸乙酯，將粗產(chǎn)物溶解。將得到的溶液依次用1MHC1(水溶液)、飽和NaHC03(水溶液)和飽和NaCl(水溶液)洗滌，然后通過(guò)硅膠和66Na2S04墊快速過(guò)濾。將濾液濃縮，將得到的產(chǎn)物減壓干燥，得到純碳酸酯前藥H。將氯曱酸乙酯B(1摩爾當(dāng)量，0.34M)的無(wú)水四氬呋喃溶液放入滴液漏斗中，在0。C下，在氮?dú)夥障?，滴加到含底物G(l摩爾當(dāng)量，0.64M)、4-AA，7V-二曱基氨基吡啶(0.5摩爾當(dāng)量)和三乙胺(2.4摩爾當(dāng)量)的無(wú)水四氫呋喃溶液中。將混合物在0。C下攪拌30分鐘，然后在室溫下過(guò)夜。將得到的溶液通過(guò)濾紙快速過(guò)濾，將銨鹽除去。將濾液濃縮，加入乙酸乙酯，將粗產(chǎn)物溶解。將得到的溶液依次用1MHC1(水溶液)、飽和NaHC03(水溶液)和飽和NaCl(水溶液)洗滌，然后通過(guò)硅膠和Na2S04墊快速過(guò)濾。將濾液濃縮，得到的粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠閃柱層析純化，得到純碳酸酯前藥H和I。方法II實(shí)施例編號(hào)化合物名27二碳酸(1R，2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-l-(4-硝基笨基)丙-l,3-二基酯二乙酯28碳酸(lR，2R)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-羥基-l-(4-硝基笨基)丙酯乙酯29二碳酸(lR,2R)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-l,(4-(曱基磺?；?苯基)丙-l,3-二基酯二乙酯30碳酸(lR,2R)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-羥基-1-(4-(甲基磺?；?苯基)丙酯乙酯實(shí)施例27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>二碳酸(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-l-(4-硝基苯基)丙-l，3-二基酯二乙酯通過(guò)以上方法I得到產(chǎn)物，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色泡沫狀物，收率88%。也可通過(guò)方法n得到產(chǎn)物，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色泡沫狀物，收率25%。H1-NMR(DMSO-Qf6),S-1.2ppm(m,6H),4.05-4.25ppm(m,6H)，4.5ppm(m,1H),5.95ppm(d,1H),6.4ppm(s,1H),7.6ppm(d,2H),8.2ppm(d，2H)'8.95ppm(d,1H).實(shí)施例28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>碳酸(lR,2R)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-羥基-l-(4-硝基苯基)丙酯乙酯通過(guò)以上方法II得到產(chǎn)物，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色泡沫狀物，收率9%。H1-NMR(DMSO-c/e),S=1.2ppm(t,3H),3.35ppm(m,1H)，3.45ppm(m,1H),4.0-4.2ppm(m,3H)，5.19ppm(t,1H),5.9ppm(d,1H>，6.4ppm(s,1H),7.6ppm(d,2H),8.2ppm(d,2H),8.75ppm(d，1H).實(shí)施例29二碳酸(lR，2R)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-l-(4-(曱基磺?；?苯基)丙-1，3-二基酯二乙酯通過(guò)以上方法n得到粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色泡沫狀物，收率19%。H1-NMR(DMSO-cfe)，5=1.2ppm(m.6H),3.19ppm(s,3H),4.05-4.25ppm(m,6H),4.45ppm(m,1H),5.9ppm(d,1H),6.4ppm(s,1H>,7.6ppm(d,2H),7.9ppm(d，2H),8.95ppm(d,1H).實(shí)施例30<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>碳酸(lR，2R)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-羥基-l-(4-(曱基磺?；?苯基)丙酯乙酯通過(guò)以上方法II得到粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色泡沫狀物，收率20%。H，-NMR(DMSO-cfe),5=1.2ppm(t,3H)，3.2ppm(s，3H),3.35ppm(m,1H),3.45ppm(m,1H),4.0-4.2ppm(m，3H),5.19ppm(t,1H)，5.85ppm(d,1H),6.42ppm(s,1H),7.58ppm(d,2H),7.9ppm(d,2H),8.75ppm(d,1H).實(shí)施例31-35氟苯尼考節(jié)基碳酸酯前藥的實(shí)用性評(píng)價(jià)實(shí)施例31組合物的粘度下表4提供濃度相當(dāng)于300mg/ml氟苯尼考(30%重量/體積)的選擇的氟苯尼考節(jié)基碳酸酯前藥給藥溶液的注射能力的評(píng)價(jià)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>114+氟苯尼考248+100三醋精/苯曱醇/2-吡咯烷酮-4:2:1164±30.701214+氟苯尼考275+100三醋精/苯甲醇-2:1168±20.7213氟苯尼考300bN-曱基2-吡咯烷酮/丙二醇/聚乙二醇300233士21.00對(duì)應(yīng)于35%C重量/體積)濃度的氟苯尼考的千基碳酸酯前藥的濃度b用每毫升300mg氟苯尼考、250mgN-甲基-2-吡咯烷酮、150mg丙二醇和適量聚乙二醇300的溶液制備的溶液c通過(guò)下述點(diǎn)滴注射器方法評(píng)價(jià)。討論為方便給予必需量的需要量的抗生素，苯丙醇或包含在苯丙醇前藥中的苯丙醇藥物的濃度通常必須高。由于苯丙醇類(lèi)在注射制劑可接受的許多有機(jī)溶劑或溶劑混合物的溶解度有限，故為制備高濃度的氟苯尼考溶液可選擇的溶劑受到限制。因此，溶于有機(jī)溶劑或溶劑混合物的高濃度苯丙醇藥物溶液可變得很粘稠，難以通過(guò)注射器給藥。因此，笨丙醇,基碳酸酯前藥在更寬范圍的注射劑可接受的有機(jī)溶劑或溶劑混合物中的溶解能力為制備低粘性注射液的高濃度溶液提供潛力。表4顯示溶于有機(jī)溶劑的混合物實(shí)例的氟笨尼考節(jié)基碳酸酯前藥濃溶液的注射能力的對(duì)比，這些溶劑混合物通常是皮下或肌內(nèi)注射給藥可接受的。制備含相當(dāng)于Nuflo,'制劑濃度的氟苯尼考濃度(mg/mL)的氟苯尼考千1^碳酸酯測(cè)試溶液。通過(guò)"使注射器點(diǎn)滴"方法評(píng)價(jià)溶液的注射能力，其中在自由重力流動(dòng)條件下，在15"下，測(cè)量由垂直放置的注射器流出的等體積的此類(lèi)溶液的點(diǎn)滴時(shí)間(秒)。抽出5ml聚乙蜂一)欠'1"生';主射器(5mlLuer,Norm-JectZentrish/HenkeSaasWolfGMBH)的伸縮桿后，給注射器安裝一次性針頭(B-D81601PrecisionGlide/BentonDickinson&CO),從頂部將試驗(yàn)溶液吸入注射器，按一式三份，記錄2mL(3ml與1ml之間的刻度)溶液自由流動(dòng)必需的時(shí)間。通過(guò)用測(cè)量的市售Nuflo,制劑樣品(輸入號(hào)13)的點(diǎn)滴時(shí)間除試驗(yàn)溶液(輸入號(hào)1-12)的點(diǎn)滴時(shí)間，計(jì)算相對(duì)于Nuflor⑧的注射能力。如表4中結(jié)果證明，含苯曱醇粘性稀釋劑的試驗(yàn)溶液的注射能力具有的相對(duì)注射能力<1.00，因此好于Nuflo^'(30%重量/體積氟苯尼考的丙二醇/聚乙二醇300/2-曱基吡咯烷酮溶液)。由于它們較好的注射能力，這些溶液代表注射遞送氟苯尼考的更有利制劑。實(shí)施例2氟笨尼考千基碳酸酯的不含苯曱醇粘性稀釋劑的三醋精/2-吡咯烷酮-1/1溶液是唯一注射能力比Nuflor(輸入號(hào)5)的差的溶液。含濃度高于Nuflor(輸入號(hào)2;35%w/v對(duì)30%w/v)的氟苯尼考的實(shí)施例2氟苯尼考千基碳酸酯溶液也顯示較優(yōu)注射能力。有意義的是，含相當(dāng)于30%w/v混合形式的游離氟苯尼考和氟苯尼考千基碳酸酯前藥(輸入號(hào)1K12)的氟苯尼考溶液的溶液也顯示優(yōu)于Nuflo,制劑的注射能力。實(shí)施例32熔點(diǎn)和水溶解度對(duì)比可由苯丙醇類(lèi)碳酸酯前藥或苯丙醇類(lèi)的千基碳酸酯前藥(苯丙醇類(lèi)似物)得到的改良的物理化學(xué)性質(zhì)對(duì)于得到需要的給予動(dòng)物的有機(jī)溶劑基制劑的能力很重要。相對(duì)于母體苯丙醇類(lèi)，苯丙醇節(jié)基碳酸酯前藥在某些有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑混合物中的高溶解度部分是因?yàn)榇祟?lèi)碳酸酯前藥的熔點(diǎn)相對(duì)于母體藥物低。這些低熔點(diǎn)反映減少的碳酸酯前藥的晶格能，該能量是增加的溶解度的原因。在氟笨尼考前藥的各實(shí)施例中，可用晶體形式的氟苯尼考熔點(diǎn)對(duì)比見(jiàn)下表5。在某些治療應(yīng)用中，用濃有機(jī)溶液皮下給予氟苯尼考，其中形成導(dǎo)致需要的藥物緩釋到循環(huán)中的定位藥物貯庫(kù)是已知的。在此類(lèi)情況中，氟笨尼考在水性介質(zhì)中的溶解度代表決定緩釋速度的重要因素之一。影響由皮下貯庫(kù)部位緩釋氟苯尼考的另一個(gè)重要因素是給藥溶液的濃度和制劑的溶劑組合物。除可用于可接受的氟苯尼考千基碳酸酯前藥制劑的更寬范圍溶劑外，這些前藥也允許寬范圍的水溶性。測(cè)量的多種氟苯尼考千基碳酸酯前藥的水溶解度見(jiàn)表5。這些前藥的溶解度范圍為略微低于至顯著低于氟苯尼考的溶解度。此類(lèi)前藥的減少的水溶解度可用于在皮下貯庫(kù)部位控制前藥的溶出速度和可使母體藥物實(shí)現(xiàn)最佳緩釋。表5選擇的氟笨尼考-節(jié)基碳酸酯前藥的物理化學(xué)性質(zhì)選擇的實(shí)施例的熔點(diǎn)和水溶解度<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>a-不結(jié)晶；將柱層析流分中的溶劑蒸發(fā)后，如果得到固體物質(zhì)，則測(cè)量熔點(diǎn)。實(shí)施例33在有機(jī)溶劑(三醋精/苯甲醇2:1的混合物)中溶解度的對(duì)比下表6說(shuō)明氟苯尼考等同物的溶解度，該溶解度是在用苯曱醇作為低粘性成分的實(shí)施例溶劑混合物三醋精/笨曱醇2:1(體積/體積)中用選擇的千基碳酸酯氟苯尼考前藥得到的。用千基碳酸酯氟苯尼考前藥得到需要的等于或大于30%(重量/體積)的濃度。氟苯尼考母體藥物不溶于三醋精/苯曱醇2:1(體積/體積)，濃度甚至低至10%(重量/體積)。有意義的是，當(dāng)氟苯尼考的千基碳酸酯前藥也存在時(shí)，氟苯尼考在三醋精/苯曱醇2:1(體積/體積)中變得更易溶。275mg/ml的實(shí)施例14前藥和100mg/ml的氟苯尼考的組合溶于三醋精/苯曱醇2:1(體積/體積)，得到氟苯尼考的含量為30%(重量/體積)的穩(wěn)定溶液(上表4,輸入號(hào)12)。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>實(shí)施例34芐基碳酸酯前藥在體外i^釋放母體氟苯尼考作為游離母體藥物來(lái)源的母體藥物分子的前藥衍生物在體內(nèi)有效作用的能力決定特定前藥的治療效用?？赏ㄟ^(guò)給予動(dòng)物前藥后測(cè)量母體藥物的全身水平，確定在內(nèi)源性酶的存在下前藥在體內(nèi)釋放母體藥物的能力?？赏ㄟ^(guò)與動(dòng)物全血、血漿或血清混合后測(cè)量母體藥物釋放，評(píng)價(jià)該體外釋放度。在體外與牛血清混合后，檢測(cè)選擇的氟苯尼考的千基碳酸酯前藥的氟苯尼考釋放。如下表7所示，試驗(yàn)化合物顯示出有利的母體藥物釋放特性。實(shí)施例8和14化合物顯示出氟苯尼考在血清中的釋放速度最大。出現(xiàn)較高降解和釋放速度的氟苯尼考碳酸酯的親酯性更強(qiáng)的共同趨勢(shì)似乎在參加試驗(yàn)的化合物中都存在。發(fā)現(xiàn)一個(gè)有意義的例外是實(shí)施例26(二-氟苯尼考碳酸酯)。200680053485.4說(shuō)明書(shū)第64/70頁(yè)表7<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>BQL-低于定量限將50微升碳酸酯前藥貯備液(10mg/mL的DMSO溶液)力口入5mL供體牛血清，混合。按400孩i升等份試樣，將得到的溶液轉(zhuǎn)移到1.5mL塑料離心管中。將各塑料管放入37。C水浴中，溫育。在O、1、2、4、8和24小時(shí)取出樣品，加入400微升乙腈后，反應(yīng)終止，快速攪拌30秒。通過(guò)在Eppendorf5415G上按14000rpm離心5分鐘，將沉淀除去。從澄清上清液中取樣，進(jìn)行HPLC分析。用氟苯尼考的峰面積計(jì)算前藥的轉(zhuǎn)化率。H:PLC條件如下系統(tǒng)Agilent1100系歹寸柱VarianM.icrosorb-5|i，CI8,150mmx2.1mm柱溫30°C流速0.5mL/min進(jìn)樣體積40(il有機(jī)溶液乙腈水溶液0.1%甲酸的水溶液運(yùn)4亍時(shí)間20min梯度如下時(shí)間(mm)有機(jī)溶液％0515401740185當(dāng)在體外用血清酶處理后，表7中給出的選擇的前藥在牛血清中的穩(wěn)定性的試驗(yàn)結(jié)果證明氟苯尼考的千基碳酸酯釋放母體藥物。這些結(jié)果提供了氟苯尼考的千基碳酸酯是存在于牛血清中的水解酶的底物的{正據(jù)。實(shí)施例35芐基碳酸酯前藥在體內(nèi)釋放母體氟苯尼考給予前藥后，如下測(cè)定活性抗生素的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特性1.用兩種不同的動(dòng)物證實(shí)活性抗生素的體內(nèi)釋放通過(guò)靜脈內(nèi)("IV")途徑給予大鼠和?；颊邔?shí)施例18前藥化合物，然后測(cè)定隨時(shí)間采集的血漿中的氟苯尼考濃度。下表8數(shù)據(jù)說(shuō)明IV給予大鼠和牛實(shí)施例18前藥化合物后，得到的氟苯尼考血漿水平。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>2.通過(guò)不同途徑給予前藥后，由前藥釋放的活性抗生素下表9數(shù)據(jù)說(shuō)明通過(guò)兩種不同途徑即IV和皮下("SC")給予實(shí)施例2前藥化合物后得到的氟苯尼考的血漿水平。表9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>4.活性部分的釋放時(shí)間a.下表11和12的數(shù)據(jù)證明給予不同種動(dòng)物實(shí)施例2前藥化合物后，在不到半小時(shí)內(nèi)釋放的活性抗生素(氟笨尼考)。表ll通過(guò)IV途徑，按20mg/kg給予大鼠<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>表12<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>b.下表13和14的數(shù)據(jù)證明當(dāng)通過(guò)IV和SC途徑給予牛后，實(shí)施例2前藥化合物迅速釋放活性抗生素。表13通過(guò)SC途徑，按48mg/kg給予牛<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>表14<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>5.制劑的效果苯丙醇碳酸酯前藥的三醋精/笨曱醇制劑的優(yōu)點(diǎn)通過(guò)給予三醋精/苯曱醇(2::1重量/體積比例)制劑和給予三醋精/2-他咯烷酮(2:l重量/體積比例)制劑，比較實(shí)施例2化合物的釋放動(dòng)力學(xué)。用牛(11=3)進(jìn)行研究。按20mg/kg劑量，用三醋精/2-吡咯烷酮，SC給予實(shí)施例2化合物后的平均AUCY直為42.6hr'mg/L。按40mg/kg劑量，用三醋精/苯曱醇，SC給予實(shí)施例2化合物后的平均AUC值為152.1hrmg/L。因?yàn)橛糜趦蓚€(gè)研究的劑量不同，所以計(jì)算劑量歸一化的值，三醋精/2-吡咯烷酮和三醋精/苯曱醇的值分別為2J3hr/L(42.6/20)和3.8hr/L(152.1/40)。6.皮下給予實(shí)施例2千基碳酸酯前藥后，氟苯尼考在牛中的生物利用度計(jì)算實(shí)施例2化合物的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)活性部分(氟苯尼考)的總平均AUC=152.11hr.mg/L實(shí)施例2化合物的總平均AUC=38.04,它又等于30.43hr.mg/L氟苯尼考等同物一旦從SC部位吸收，83.5%MC-9148轉(zhuǎn)化為氟苯尼考。實(shí)施例2化合物的效力研究SC給予患自然發(fā)生的牛呼吸疾病(BRD)的牛后，將單劑量的Nuflor(Schering-PloughAnimalI-Iealth)與單劑量的實(shí)施例2前藥化合物的療效進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果如下表15<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>*300mg/ml氟苯尼考**相當(dāng)于40mg/kg氟苯尼考***鹽水處理動(dòng)物石開(kāi)究在第3天中斷，因?yàn)榧膊“Y狀無(wú)改善。總之，觀察到實(shí)施例2前藥釋放的氟苯尼考的效力可與市場(chǎng)品牌的氟苯尼考(Nuflor⑧)相比。結(jié)論因此可以意識(shí)到，本發(fā)明提供新的苯丙醇抗生素前藥和它們?cè)趧?dòng)物或人中治療或預(yù)防細(xì)菌感染的z使用方法。盡管用某些實(shí)施方案和實(shí)施例闡述了本發(fā)明，但在不偏離本發(fā)明范圍的前提下，可對(duì)所示實(shí)施方案和實(shí)施例進(jìn)行改變對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。權(quán)利要求1.一種式I苯丙醇碳酸酯或其溶劑合物式I其中R1選自和R2選自二氯甲基、二氟甲基、氯氟甲基、氯代甲基和甲基，R3選自羥甲基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基和CH2O-C(O)O-R5，R4和R5獨(dú)立選自取代的或未取代的C1-10直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；取代的或未取代的C1-10烷氧基烷基；C1-10芳基；C1-10芳基烷基；取代的或未取代的C1-10直鏈、支鏈或環(huán)烯基。2.權(quán)利要求].的苯丙醇碳酸酯，其中當(dāng)R,為N02時(shí)，Rj不為CH20-C(0)0-R5。3.權(quán)利要求1的苯丙醇碳酸酯，其中R4和Rs獨(dú)立選自曱J^、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十八烷基、2-曱基-丁基、1-乙基-丙基、3-曱基-丙-2-烯基、2-曱氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、2-丙氧基-乙基、2-丁氧基-乙基、l-甲基-2-曱氧基-乙基、環(huán)丙基-甲基、環(huán)戊基-曱基、環(huán)己基-曱基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、3，7-二曱基辛-6-烯基、芐基、2-曱基-芐基、3-曱基-芐基、4-甲基-芐基、2-甲氧基-千基、3-曱氧基-節(jié)基、4-甲氧基-卡基、曱基-2-呋喃基、2-(曱氧基-乙氧基)-乙基、2-(乙氧基-乙氧基)-乙基、2-[2-(甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-[2-(乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-(羥基-乙氧基)-乙基、2-[2-(羥基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-乙酰氧基-乙基、2-(乙酰氧基-乙氧基)-乙基、3-乙酰氧基-丙基、2-羧基-乙基、3-羧基-丙基、4-羧基-丁基、2-曱氧基羰基-乙基、3-曱氧基羰基-丙基、4-甲氧基羰基-丁基、2-曱氧基羰基-節(jié)基、3-曱氧基羰基-千基、4-曱氧基羰基-芐基、1-乙氧基羰基-乙基、1-甲氧基羰基-乙基、苯基、4-甲基-苯基、4-曱氧基-苯基、4-羧基-苯基、2-羧基-苯基、4-曱氧基羰基-苯基、2-曱氧基羰基-苯基和4-乙酰氨基-苯基。4.權(quán)利要求3的苯丙醇碳酸酯，其中R4和Rs獨(dú)立被選自以下的部分取代曱基、曱氧基、羧基、烷氧羰基和酰氧基。5.權(quán)利要求3的苯丙醇碳酸酯，其中f^選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R2為二氯曱基或二氟甲基，且R3選自羥曱基、氟代曱基和CH20-C(0)0-R5。6.權(quán)利要求1的苯丙醇碳酸酯，其中R,為CH3S02，R2》CHC12,且R3為CH2F。7.權(quán)利要求6的氟苯尼考碳酸酯，其中R4選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十八烷基、2-曱基-丁基、1-乙基-丙基、3-曱基-丙-2-烯基、2-曱氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、2-丙氧基-乙基、2-丁氧基-乙基、l-曱基-2-曱氧基-乙基、環(huán)丙基-甲基、環(huán)戊基-曱基、環(huán)己基-曱基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、3,7-二曱基辛-6-烯基、芐基、2-甲基-千基、3-曱基-芐基、4-甲基-芐基、2-甲氧基-千基、3-曱氧基-千基、4-曱氣基-千基、甲基-2-呋喃基、2-(曱氧基-乙氧基)-乙基、2-(乙氧基-乙氧基)-乙基、2-[2-(甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-[2-(乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-(羥基-乙氧基)-乙基、2-[2-(羥基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-乙酰氧基-乙基、2-(乙酰氧基-乙氧基)-乙基、3-乙酰氧基-丙基、2-羧基-乙基、3-羧基-丙基、4-羧基-丁基、2-甲氧基羰基-乙基、3-曱氧基羰基-丙基、4-甲氧基羰基-丁基、2-曱氧基羰基-芐基、3-曱氧基羰基-芐基、4-曱氧基羰基-芐基、1-乙氧基羰基-乙基、l,曱氧基羰基-乙基、苯基、4-甲基-笨基、4-曱氧基-苯基、4-羧基-苯基、2-羧基-苯基、4-甲氧基羰基-笨基、2-曱氧基羰基-苯基和4-乙酰氨基-苯基。8.權(quán)利要求1的苯丙醇碳酸酯，其中R3為CH2F。9.權(quán)利要求1的苯丙醇碳酸酯，其中R,為CH3S02或N02，R2為CHC12,R3為OH,且R4為乙基。10.權(quán)利要求1的苯丙醇碳酸酯，其中R,為CH3S04N02,R2為CHC12,R3為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>且R4為乙基。11.權(quán)利要求1的笨丙醇碳酸酯，所述碳酸酯選自12.權(quán)利要求1的苯丙醇碳酸酯，所迷碳酸酯選自表2中列舉的化合物。13.—種苯丙醇碳酸酯，所述碳酸酯包括式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中a、c和e是獨(dú)立在0-4數(shù)值范圍的整數(shù)，b和d是獨(dú)立在0-2數(shù)值范圍的整數(shù)，條件是整數(shù)a、b、c、d和e的和在2-8的數(shù)值范圍，Rs,和R52獨(dú)立選自H、甲基、羥基、甲氧基和乙酰氧基。14.權(quán)利要求13的化合物，其中a、b、c、d和e的和的數(shù)值范圍為2-4。15.權(quán)利要求13的化合物,其中R,為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>16.權(quán)利要求13的化合物，所述化合物具有選自以下的結(jié)構(gòu)17.—種藥用組合物，所述組合物含有有效量的權(quán)利要求1的苯丙醇碳酸酯以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或溶劑。18.—種藥用組合物，所述組合物含有有效量的權(quán)利要求13的苯丙醇碳酸酯以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或溶劑。19.一種藥用組合物，所述組合物含有有效量的權(quán)利要求6的笨丙醇碳酸酯以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或溶劑。20.權(quán)利要求17的藥用組合物，所述組合物還包含氟尼辛。21.權(quán)利要求20的藥用組合物，所述組合物還包含相應(yīng)的苯丙醇，其中所述相應(yīng)的苯丙醇是與所述笨丙醇碳酸酯在體內(nèi)釋放的苯丙醇相同的苯丙醇。22.權(quán)利要求19的藥用組合物，所述組合物還包含氟尼辛。23.權(quán)利要求18的藥用組合物，所述組合物還包含氟尼辛。24.權(quán)利要求23的藥用組合物，所述組合物還包含相應(yīng)的苯丙醇，其中所述相應(yīng)的苯丙醇是與所述苯丙醇碳酸酯在體內(nèi)釋放的苯丙醇相同的苯丙醇。25.—種藥用組合物，所述組合物含有有效量的權(quán)利要求1的苯丙醇碳酸酯以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或溶劑，并含有相應(yīng)的苯丙醇，其中所述相應(yīng)的苯丙醇是與所述苯丙醇碳酸酯在體內(nèi)釋放的苯丙醇相同的苯丙醇。26.—種藥用組合物，所述組合物含有有效量的權(quán)利要求13的苯丙醇碳酸酯以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或溶劑，并含有相應(yīng)的苯丙醇，其中所述相應(yīng)的笨丙醇是與所述苯丙醇碳酸酯在體內(nèi)釋放的苯丙醇相同的苯丙醇。27.權(quán)利要求]7的藥用組合物，所述組合物還包含至少一種其它治療藥物。28.權(quán)利要求18的藥用組合物，所述組合物還包含至少一種其它治療藥物。29.權(quán)利要求17的藥用組合物，所述組合物還包含氟苯尼考。30.權(quán)利要求18的藥用組合物，所述組合物還包含氟苯尼考。31.權(quán)利要求27的藥用組合物，其中所述其它治療藥物是抗生素化合物。32.權(quán)利要求28的藥用組合物，其中所述其它治療藥物是抗生素化合物。33.權(quán)利要求3的藥用組合物，其中所述抗生素化合物是阿弗菌素，所述阿弗菌素選自伊維菌素、多拉克丁、阿巴克丁、司拉克丁、因滅汀、依立諾克丁、莫昔克丁、米爾倍霉素及其組合。34.—種藥用組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1的苯丙醇碳酸酯和組合應(yīng)用的式III苯丙醇化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中式I苯丙醇碳酸酯和式111苯丙醇按50::1-1:50重量的比例存在，其中為CH3S02，R2為CHC12,且R3為OH或F。35.權(quán)利要求17的藥用組合物，其中所述苯丙醇碳酸酯占所述組合物的重量約80%-約5%。36.權(quán)利要求33的藥用組合物，其中所述阿弗菌素化合物存在的量為約0.03%w/v-約20%w/v。37.權(quán)利要求33的藥用組合物，所述組合物還包含殺吸蟲(chóng)劑。38.權(quán)利要求n的藥用組合物，其中所述溶劑包含至少一種藥學(xué)上可接受的醇。39.權(quán)利要求38的藥用組合物，其中所述醇為苯曱醇。40.權(quán)利要求38的藥用組合物，其中所述組合物的所述醇含量為所述組合物重量的約5%-約98%。41.權(quán)利要求38的藥用組合物，其中所述組合物的所述醇含量為約20%-約45%重量。42.—種在有需要的動(dòng)物中治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，所述方法包括給予藥物有效量的權(quán)利要求1的苯丙醇碳酸酯。43.—種在有需要的動(dòng)物中治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，所述方法包括給予藥物有效量的權(quán)利要求:13的苯丙醇碳酸酯。44.權(quán)利要求42的方法，其中所述苯丙醇碳酸酯給予的量按動(dòng)物重量計(jì)為約1-約150mg/kg。45.權(quán)利要求42的方法，其中所述動(dòng)物是哺乳動(dòng)物、鳥(niǎo)類(lèi)動(dòng)物、魚(yú)、爬行動(dòng)物或無(wú)脊推動(dòng)物。46.權(quán)利要求42的方法，其中在給予所述苯丙醇碳酸酯之前、之后或同時(shí)，給予有需要的動(dòng)物至少一種其它治療藥物。47.權(quán)利要求42的方法，其中所述其它藥物是抗生素化合物。48.權(quán)利要求47的方法，其中所述抗生素化合物是阿弗菌素，所述阿弗菌素選自伊維菌素、多拉克丁、阿巴克丁、司拉克丁、因滅汀、依立諾克丁、莫昔克丁和米爾倍霉素。49.一種在有需要的動(dòng)物中治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，所述方法包括給予藥物有效量的化合物，所述化合物選自實(shí)施例1-30的化合物及其組合。50.—種合成權(quán)利要求1的化合物的方法，所述方法包括在合適的溶劑中使苯丙醇化合物與相應(yīng)的氯曱酸酯反應(yīng)。51.權(quán)利要求50的方法，其中所述溶劑選自氯化溶劑、酯溶劑、聚醚溶劑、曱醛縮醛醚、環(huán)醚、酮、混合醚-酯溶劑和二甘醇醚。52.權(quán)利要求50的方法，其中所述溶劑包括四氫呋喃。53.權(quán)利要求50的方法，其中在催化劑的存在下進(jìn)行所述反應(yīng)。54.權(quán)利要求53的方法，其中所述催化劑選自4-二甲基氨基-他咬、4-甲基吡咬、吡。定及其組合。55.權(quán)利要求50的方法，其中在酸清除劑的存在下進(jìn)行所述反應(yīng)。56，權(quán)利要求55的方法，其中所述酸清除劑選自三乙胺、吡啶、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀及其組合。57.權(quán)利要求50的方法，其中所述氯曱酸酯是其中R4選自曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十八烷基、2-曱基-丁基、l-乙基-丙基、3-曱基-丙烯-2-基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、2-丙氧基-乙基、2-丁氧基-乙基、l-甲基-2-甲氧基-乙基、環(huán)丙基-曱基、環(huán)戊基-曱基、環(huán)己基-曱基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、3，7-二甲基辛-6-基、芐基、2-曱基-芐基、3-曱基-芐基、4-甲基-芐基、2-曱氧基-千基、3-甲氧基--節(jié)基、4-曱氧基-芐基、曱基-2-呋喃基、2-(曱氧基-乙氧基)-乙基、2-(乙氧基-乙氧基)-乙基、2-[2-(甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-[2-(乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-(羥基-乙氧基)-乙基、2-[2-(羥基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-乙酰氧基-乙基、2-(乙酰氧基-乙氧基)-乙基、3-乙酰氧基-丙基、2-羧基-乙基、3-羧基-丙基、4-羧基-丁基、2-甲氧基羰基-乙基、3-曱氧基羰基-丙基、4-曱氧基羰基-丁基、2-甲氧基羰基-芐基、3-曱氧基羰基-千基、4-曱氧基羰基-節(jié)基、1-乙氧基羰基-乙基、l-曱氧基羰基-乙基、苯基、4-甲基-苯基、4-曱氧基-苯基、4-羧基-苯基、2-羧基-笨基、4-曱氧基羰基-苯基、2-曱氧基羰基-苯基和4-乙酰氨基-苯基。58.權(quán)利要求50的方法，其中所述苯丙醇化合物具有以下結(jié)構(gòu)其中Ri選自Y<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>和、其中R2選自二氯曱基、二氟曱基、氯氟曱基、氯代曱基和甲基。59.權(quán)利要求50的方法，其中在反應(yīng)期間，相對(duì)于所述苯丙醇化合物所述氯曱酸酯摩爾過(guò)量存在。60.—種合成權(quán)利要求13的化合物的方法，所述方法包括在合適的溶劑中使苯丙醇化合物與相應(yīng)的雙氯曱酸酯反應(yīng)，其中相對(duì)于所述氯曱酸酯，所述苯丙醇化合物摩爾過(guò)量存在。61.權(quán)利要求60的方法，其中所述苯丙醇是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>且R2選自二氯曱基、二氟曱基、氯氟曱基、氯代曱基和曱基。H2N、AOO且所述雙氯曱酸酯曰疋<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中Ri選自全文摘要本發(fā)明涉及式I和II苯丙醇化合物的碳酸酯衍生物，其中變量定義同權(quán)利要求書(shū)，這些衍生物具有抗生素前藥的有用性質(zhì)；以及制備和使用這些化合物的方法。文檔編號(hào)A61P31/00GK101389597SQ200680053485公開(kāi)日2009年3月18日申請(qǐng)日期2006年12月20日優(yōu)先權(quán)日2005年12月29日發(fā)明者C·S·西利,D·E·史崔特,R·D·賽門(mén)斯,T·W·葛林卡,章傑森申請(qǐng)人:謝爾英·普勞有限公司