專利名稱：：抗癡呆藥的經(jīng)皮吸收制劑的制作方法抗癡呆藥的經(jīng)皮吸收制劑相關(guān)申請的交叉參考本申請要求2006年5月8日提交的美國臨時申請60/798，296的優(yōu)M，^^jV5iHf內(nèi)絲引X^文以作參考。
背景技術(shù)：
：絲領(lǐng)域本發(fā)明涉及能使絲呆藥長期穩(wěn)定給藥的經(jīng)皮吸收制劑。背景狀近年來，阿爾茨海默型癡呆患者fW老年人口的增長而增多，病人的護理成了嚴重的社會問題。另一方面，M呆藥也已iSii^，例如具有乙^m酯酴忡制作用的鹽酸多^<艮齊已經(jīng)廣泛用作抗阿爾茨海默病的治療藥物。到目前為止，這些抗癡呆藥絕大部^以片劑形式口月M合藥。藥物以片劑、膠嚢、糖漿劑、顆粒劑以M由注射、劑型等的形式向患者給藥，這可^^疾病或藥物'歸適當(dāng)ife^擇。然而，對餘癡呆患者來說，月^*呆藥是很困難的。因此，相信#呆藥的經(jīng)皮給藥在長^#^給藥且毫無困5^1]藥方面是非常有用的。^Hf第1998/315016號(JP11-315016A)/M了抗癡呆藥的經(jīng)皮給藥軟骨或該藥物的，給藥栓劑。據(jù)報道，通過使用含高級醇及其酯衍生物的M材料，多^^底齊的經(jīng)皮吸收性得到了增強。j)^卜，WO03/032960/>開了用于治療癡呆的經(jīng)皮吸收制劑，該制劑^^占著組楊，所ii^占著組絲含^fL于其中的活性成分、活性成分以藥理學(xué)有效的速率#^丈，其^C^透itii率是1.2ng/cmV小時或更決。另夕卜，實施例公開了含粘著組合物的制劑，其包含鹽酸多扭齊作為活性成分、苯乙烯-異C烯-苯乙烯嵌段共聚物作為疏水性聚絲、以贈酸鈉作為有械鹽，供24小時使用的單劑量制劑的尺寸是60cm2。itW卜，對于經(jīng)皮吸收制劑來說，需要作為活性成分的藥物##在而不是i^P在制劑中，且牢固地置于^^Ui。因此，考慮^J^fciiit些功能，已經(jīng)研究了經(jīng)皮吸收制劑及其材料。例如，日本專矛J/^第1998/182439號(JP10-182439Ap^了用于i^t或狄治療系統(tǒng)的粘著劑^^'J,其^"含有^^季銨基的(甲JO丙烯酸酯共聚物、含有酸錄團的丙烯酸酯或(甲^丙烯酸酯聚^或共聚物，以;Sj嗜塑刑。^^4的實施例公開了檸#^三乙酯和乙酰^^#三乙酯作為增塑劑。WO02/38139i^/^開了含^^f匕聚，、船p^jL形式的藥物、以^l^"^^^/或其鹽的經(jīng)皮吸收制劑。然而，當(dāng)歸呆藥打算對患者長期例如大約一周給藥時，#^劑牢固^#在^_11并機^1^^制劑中#^秘呆藥，這仍然是很困難的。因此可以這么說，仍然需要具有穩(wěn)定的藥物Wjl4^牢固的皿粘著能力且適合于長^藥的M呆藥經(jīng)皮p及收制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明Ai^L在已經(jīng)t了一種新的經(jīng)皮吸收制劑，它既具有穩(wěn)定的藥^W:性，又具有牢固的Al^粘著能力，JIit合于長期給藥。本發(fā)明基于這樣的信息而完成的。因此，本發(fā)明的目的是提#""~種新的經(jīng)皮吸收制劑，它既具有穂、定的藥W^性，又具有牢固的^t粘著能力，Jlit合于長期給藥。本發(fā)明用作^^硬骨劑的M呆藥的經(jīng)皮吸收制劑W占在^LL的那-H)a'fe^地至少包拾fe附層、中間膜和藥物賒庫層，其中所^物賒;^層至少包^^^呆藥、^f匕聚^(具有#^的聚*)、多元醇和一種或多種^旨，所述中間膜肯誠制抗癡呆藥滲itf'j^l^側(cè)，所i^占附層能^^皮吸收制劑粘貼到^Ji，JU誠過M呆藥。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑使得從制劑中長^l定itk^^:抗癡呆藥和^^藥i^呈中牢固地4^t制劑在M上，成為了可能。因此，本，發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑可以有利,于抗癡呆藥長期,給藥。圖1;1咅'敗圖，它顯示了本發(fā)明經(jīng)皮吸收制劑的實施方式。圖2^示本發(fā)明經(jīng)皮吸收制劑通iiA^L的體外滲it^結(jié)果的圖。圖3AS示本發(fā)明經(jīng)皮吸收制劑單劑量在家^k漿中絲呆藥狄的圖。圖4^a示本發(fā)明經(jīng)皮吸收制劑單劑量^f句血漿中稱癡呆藥濃變的圖。經(jīng)皮吸收制劑^^發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑，如上所述，由具有特^il^的藥物貯庫層、中間膜和粘附層構(gòu)成。藥物l&庫層本發(fā)明的藥物貯庫層至少包含絲呆藥、^<匕聚絲、多元醇和一種或多種,酯。具有這種MA的藥物舷庫層可以將抗癡呆藥穩(wěn)定地維持在長期給藥所需的高劑量上。jW^卜，才娥藥物貯庫層，有可能長期維持良好的藥物#^性。因此，藥物賒庫層可以有利地用于^呆藥的長期給藥。才娥本發(fā)明的艦實財式，當(dāng)絲呆藥是堿性藥物時，可以提高it^4率(flux)。il種^的衫^E4^殳有得到解釋，但^^減^藥物與6^[匕聚*>^導(dǎo)皿鹽，以及形^t藥物經(jīng)皮吸賄利的游離堿，可以看^il種絲的原因。才緣本發(fā)明更她的實施方式，堿性藥物是含氮的堿I"生藥物或其鹽，鹽是藥理學(xué)可接受的鹽，包括但不限于，例如鹽酸鹽，酒石酸鹽，氫溴酸鹽，等。此外，上述堿性藥物或其鹽優(yōu)選是鹽酸多奈哌齊(donepezilhydrochloride)、鹽酸美金剛(me咖ntinehydrochloride)、酒石酸矛M戈斯的明(rivastigminetartrate)、氫溴酸加蘭他敏(galantaminehydrobromide)或鹽酸他^K(tacrinehydrochloride)，更^^i4l^酸多械齊。并且，考慮^長期給藥，藥物j^庫層中的M呆藥的^:可以是0.5-50%重量，絲10-40%重量，更艦15-35%重量。因此，能夠包含高劑量藥物的藥物貯庫層，對于生產(chǎn)具有適合于實際<^)尺寸的經(jīng)皮吸收制劑是有利的。jH^卜，藥物貯庫層中的^f匕聚^^是這樣的共聚物，它M由(曱丙烯酸二;^tJi^J旨械自(曱J0丙烯^JJ旨、(曱U丙烯^^酉旨及它們的組合的^^itia^。該共聚物對于藥物的穩(wěn)定維#^藥物^流量(flux)的實現(xiàn)^1有利的。另外，構(gòu)^Jiii共聚物的(甲^)丙;W^二)^tJj^i旨^l(曱&丙烯酸二"C1-4C1-12^iJ旨，更^A(甲J0丙烯酸二-Cl-2烷氨基Cl-2^iJ旨。更^^地，(曱&丙烯酸二^ii^iJ旨包括(甲^丙烯酸二曱絲甲酯、(甲10丙;1_二乙絲甲酯、(曱J0丙^j^二甲絲乙酯、(曱^丙烯酸二甲^^丁酯、或(曱^丙烯酸二2>#^辛酯，等。jH^卜，共聚物中除了(甲^)丙^^二;^tJ^iJ旨以外的^^元是(曱^丙烯^^酯或(甲^丙烯^;^iJ旨，更^ft^A(曱^)丙烯酸C1-12^iJ旨或(甲基)丙烯酸單羥基C2-4;^酯，更^A(曱J0丙烯酸Cl-4;^J旨或(甲J0丙烯酸^W^C2-4^J旨。更*#^，^^元g(甲^丙烯酸曱酯、(甲10丙烯酸乙酯、(甲10丙械丙酯、(甲&丙烯酸丁酉旨、(甲U丙烯酸辛酯、(甲J0丙烯酸2-幾乙酯、(甲^)丙,2-乙基己婦旨、(甲U丙烯酸十二)^1J旨，等。itW卜，^f匕聚^K^A這樣的共聚物，它由(曱基)丙烯酸二7"Cl-2^#J^Cl-2)^iJ旨械自(曱^丙棘C1-4j^iJ旨、(甲_&)丙:!:ffr^單絲C2-4^J旨及它們的組合的W"^;^賦，更艦(甲基)丙烯酸甲酯-(甲基)丙烯酸丁酯-(甲U丙烯酸二甲絲乙酉旨共聚物，進一步艦甲基丙烯酸甲酉旨-曱基丙烯酸丁酯-曱基丙烯酸二曱M乙U旨共聚物。這樣的甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-曱基丙烯酸二甲M乙基酯共聚物是可商購的，例如是EudragitEl00(Degussa乂>司制)。并且，浙口Jiim^匕聚^^中的^l^;^爾tbi^^量等物理'睹，可由^4頁J^a^員適當(dāng)控制。jH^卜，藥物敢?guī)鞂又械陌坊踍^J:M是5-30%重量，更優(yōu)選10-25嫂量。另夕卜，本發(fā)明藥物J^庫層中的皿酯M自多;^M和一元醇的酯，脂肪酸和多元醇的酯，及它們的組合，更^^A多^utm和一元醇的酯與月旨肪酸和多元醇的酯的組合。上述多it^^和一元醇的酯添加到藥物]^庫層中^^]于控制藥物jgi庫層的可塑性。上iiS旨中的多it^^^l二;^^t。》b^卜，多元^:^AC6-10。上iii旨中的一元Sf^AC2-4。更^M^，多;^^和一元醇的酯^A檸^^JJ旨和/或癸二^iJ旨，更魏檸微C2-4:^JJ旨和/或癸二酸C2-4^iJ旨，更艦檸檬t一(C2—4)一;^J旨和/或癸二酸二一(C2-4)—^J旨，更^i^檸^jfe乙酉旨和/或^^二^^乙酯。并且，_^旨肪酸和多元醇的酯添加到藥物賒庫層中，也有利地增強藥物的經(jīng)皮吸ljtUf，上^y旨脈酸和多元醇的酯^^A選自下述的至少一種脫水山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇月旨肪酸酯^^由脂肪酸酯，^^il^lt7JC山梨糖醇脂肪酸酯，進一步^A^7jc山梨糖醇C7-19月旨肪酸酯。！l7jc山梨糖醇脂肪酸酯的M實例包括^^山梨糖Sf^月桂酸酯、^7K山梨糖SI"4^^旨酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖S^^櫚酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯和^7K山梨糖醇^^劃旨翻旨，^Jt7JC山梨糖Sf^月桂細旨。并且，藥物]!&庫層中的皿酯^1>1^*1:3-20%重量，更M是5-15%重量。另外，當(dāng)^^I多;^酸和一元醇的酯時，藥物]^庫層中的多;^j^和一元醇的酯^A3-15%重量，更^i^i3-10%重量。并且，當(dāng)使用脂肪酸和多元醇的酯時，藥物貯庫層中的脂肪酸和多元醇的酉旨^^A1-10%重量，更M2-5。/。重量。:H^卜，藥物j^庫層中的多元SWi^A糖醇和/或4類，更^iiA選自下述的至少一種三元醇(tritol)、戊糖醇、己糖醇和乙二醇。更具，多元醇是選自下述的一種"feh油、丙二醇、雙丙二醇、丁二醇、d-山梨糖醇、M醇、甘露醇、聚乙二醇，及它們的組合，更^i&A甘油。上述多元醇添加到藥物5&庫層中有利地艦了絲呆藥的穩(wěn)定性。并且，藥物l&庫層中的多元醇^i:優(yōu)選是1-10%重量，更優(yōu)選3-10%重量?？紤]3)j它的物理化學(xué)穩(wěn)定性，本發(fā)明的藥物貯庫m^ii—步包含丙烯^^^#。丙烯^^^不受特別P艮制，除非它妨礙了藥物的#^^#，她包括(曱^丙,酯-乙烯酯共聚物。作為丙烯^^^#組分的(甲^丙烯酸酯包括(甲^)丙烯^^酯、(甲^丙烯酸單^W旨或(曱10丙烯酸環(huán)lL^S旨，更M(曱&丙烯酸Cl-12^iJ旨、(甲^)丙:fc^^4^C2-4)^iJ旨或(甲^丙烯酸縮水甘油酯。更*^地，(曱^丙烯酸酯包括(甲JO丙烯酸甲酯、(曱U丙烯酸乙酯、(曱U丙烯酸丙酯、(曱U丙烯酸丁酯、(甲^)丙烯酸辛酯、(甲^丙烯酸羥乙酯、(曱&丙烯酸2-乙基己敘旨、(曱&丙烯酸十二^J旨、(甲J0丙烯酸縮^C"^由酯，等。并且，作為丙烯^_*組^|乙烯酯包括乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、巴豆酸乙烯酯、癸酸乙烯酯等，M乙酸乙烯酯。更*#^,上述丙jfeW^^N^是由下述4^元與乙酸乙烯酯構(gòu)成的共聚物，所述^^紐自(甲^丙烯^iJ旨、(甲^丙烯酸單羥紹J旨、(甲J0丙烯酸環(huán)lt^iJ旨及它們的組合，更^i4A由選自下述的4^元與乙酸乙烯酯構(gòu)成的共聚物(甲&丙烯酸C1-12^J旨、(曱_^丙烯酸"^^C2-4;^1J旨、(曱^丙^^縮7jc廿油酯及它們的組合，進一步M是由選自下述的W^元與乙酸乙烯酯構(gòu)成的共聚物(甲^丙烯酸2-乙基己U旨、(甲^)丙烯^乙酯、(甲J0丙烯酸縮水"m由酯及它們的組合，更進一步^il是由選自下述的^M^元與乙酸乙烯酯構(gòu)成的共聚物丙烯酸2-乙基己JJ旨、丙烯^乙JJ旨、甲基丙烯酸縮水"feH由酯。丙烯^^*的特定實例包括Duro-Tak387-2516、87-2287、87-4287(NationalStarch&ChemicalCo.,Ltd.),等。并且，浙口上^^匕聚^^的^f^;^爾Hl^^量等物理性質(zhì)，可由^4頁域^M1A員適當(dāng)控制。當(dāng)丙烯^^^^口入到藥物ji&庫層時，丙烯^^^的含J:優(yōu)缺5-60%重量，更艦15-50%重量。本發(fā)明的藥物ji&庫層可以適當(dāng)?shù)匦纬?，只^"^l且分以上ii量^^即可。jtUf，才娥本發(fā)明的怖&實施方式，藥物貯庫層包含減性抗癡呆藥或其鹽，胺化聚合物，多元醇，多;^酸和一元醇的酯，脂肪酸和多元醇的酯，以及丙烯^_*。另夕卜，才娥本發(fā)明更to的實財式，藥物j^;^層包^"堿l"生歸呆藥或其鹽，(甲基)丙烯酸甲酯-(曱丙烯酸丁酯-(甲_&)丙烯酸二曱絲乙酯共聚物；糖醇和/或J^I:;檸微C2-4;^iJ旨和/或癸二酸C2-4絲酯；！5t7jc山梨糖醇脂^S旨；以及(曱^)丙^i^-乙烯酯共聚物。^4^^發(fā)明ii一步M的實^r式，藥物貯庫層包含堿性抗癡呆藥或其鹽，(甲^)丙烯酸曱酯-(甲J0丙烯酸丁酉旨-(甲基)丙烯酸二曱氨基乙酯共聚物；糖醇和/或乙4;杵^^C2-4;^iJ旨和/或癸二酸C2-4;^iJ旨；^7JC山梨糖醇C7-19脂肪酸酯；以及由選自下述的4#^元與乙酸乙烯酉旨形成的共聚物(甲基)丙烯^iJ旨、(甲U丙烯酸單羥紹J旨、(甲U丙烯酸環(huán)li^iJ旨及它們的組合。并且，#^本發(fā)明更進一步他先的實施方式，藥物l&庫層包含堿性絲呆藥或其鹽；曱基丙烯酸甲酯-曱基丙烯酸丁酉旨-甲基丙烯酸二曱M乙U旨共聚物；選自下述的至少一種多元醇甘油、丙二醇、雙丙二醇、丁二醇、d-山梨糖醇、#醇、甘棘和聚乙二醇；檸^ifc-(C2-4)-;^酯和/或癸二酸二-(C2-4)-;^iJ旨；脫水山梨糖醇C7-19脂肪酸酯；以及由選自下述的^L^元與乙酸乙烯酉旨形成的共聚物丙烯酸2-乙基己敘旨、丙;6f^羥乙JJ旨和甲基丙烯酸縮水廿油酯。并且，本發(fā)明藥物j!&庫層的厚度可由本領(lǐng)域^^A員考慮藥量等因素適當(dāng)決定，可以制成50-150pm。另夕卜，上鄉(xiāng)物貯庫層可直接應(yīng)用到患者^J統(tǒng)，這些實M式也包括^^發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明的中間膜不受特別限制，只要它育誠制赫呆藥^^ij粘附層，M為具有允許抗癡呆藥透過的孔的微孔膜。在這種情況下，藥物的^M^t受藥物跨孔it^多的控制。中間膜的材料可選自允許絲呆藥滲透的<封可多孑1#料，^f^t自下述的一種聚丙烯、聚乙烯、聚丙烯腈、聚四氟乙烯、聚二曱^Ji^和聚甲基丙烯酸甲酯，更魏聚丙烯。中間膜的細孑傳、孑L^^厚度可以考彪'Ji^口絲呆藥的^J:、等理化'l";Mt和所需的流量^Ut當(dāng)iM定，由此制造中間膜，例如，可以制狄具有大約10-85°/。的細孑1^，大約0.03-0.25Mmxiam的孑Uf圣，大約20-50"m的厚度。另夕卜，中間膜可以^1單層，也可以是具有由多個孩丈孑L^壓的多層，本發(fā)明也包^i樣的實施方式。粘附層本發(fā)明的粘附層位于中間膜的皮膚側(cè)。因此，藥物l&庫層和粘附J^fg于本發(fā)明經(jīng)皮吸收制劑中，這能使粘附層的粘附'1^^增加，有利于抗癡呆藥的長期給藥。本發(fā)明粘附層的構(gòu)^f料不受特別限制，只要它能使M呆藥透過，且能^i^皮吸收制劑粘附到J^Ui即可，^f^l:丙烯^^^。將丙烯^^^添加到粘附層中有利于粘附層的粘著性提高。^卜，丙烯酸聚^M包括與藥物賒庫層中的丙W^^^目同的丙烯^^#。ii制備方法作為制備本發(fā)明經(jīng)皮吸收制劑的方法，首先^it過混合藥物貯庫層的構(gòu)^N"料得到的粘^'J:^^布到襯墊上。接著，在約70"80'C的溫度下干燥粘^'j溶^l得藥物貯庫層，在藥物貯庫層Ji^壓背襯層。然后，將包含粘附層的構(gòu)^#料的*^#;^^布到襯墊上，在70-80匸下干燥，進一步將藥物中間M^壓上去。然后將藥物貯庫層的襯墊剝離，將藥物貯庫層層壓到藥物中間膜的與粘附層相反的表面上，得到本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑。除了溶液的構(gòu)^#料以外，可在用于制備藥物貯庫層和粘附層的凈^'J溶液中，適當(dāng):^^^有才;ii^劑。有才Ai^劑包括，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、曱苯、正-己烷、四氬吹喃、二曱基甲酰胺、甲醇、乙醇等。治療方法#4^^發(fā)明的經(jīng)皮^^:制劑，抗癡呆藥的,經(jīng)皮給藥可以穩(wěn)^k^得，甚J^具有進行性癥狀的患者中有皿治療癡呆也成為可能。因此，4娥本發(fā)明的另一實施方式，治療癡呆的方法包括在生物體^Jl粘貼經(jīng)皮吸收制劑。抗癡呆藥的量，由本領(lǐng)域才i^人員依據(jù)藥物的種類、患者的癥4夷、劑量周期、制劑的大小等，適當(dāng)?shù)卮_定。并且，應(yīng)用(貼附)時期即i^^單劑量的情況下也可以設(shè)置為長期，優(yōu)選3-7天，更M約7天。并且，上面描述的生物體包括，例如家兔、狗^A，^^A^實施例1制備藥物ji&庫層將EudragitE100(35.3g)溶于45.9g乙酸乙酯中。向該溶液中加入50g鹽酸多^^底齊、20g;^微三乙酯、20g"th油和10g脫水山梨糖解月桂翻旨，,^^的。接著，將152.1g丙烯^^^KDuro-Ta1^387—2516，NationalStarch&ChemicalCo"Ltd.制)(固體^i::42.5。/。)加WJ該溶液中，得到津固'J溶液。將津^'J溶^^布在糾仁甲酸乙二醇酯制襯墊上，使得涂層干;^具有100pm的厚度。然后，在70r下干燥襯墊上的粘^^溶液15分鐘，形成具有所需厚度的藥物J^庫層。然后，將藥物賒庫層層壓到背^t層(Scotchpa1^9732,3M)上。制~#^占附層和經(jīng)皮"及>1欠制劑餅^^檸m^乙酯(12g)、M^山梨糖解月桂^S旨(6g)和丙烯酸聚^KDuro-Tal^387-2516,NationalStarch&Chemical)(239.9g;固體嫂42,5%)。將所得的^l^溶:^r布到樹仁甲酸乙4酯制襯墊上，4吏^f;^層干;^M50pm的;^度。然后，在70。C下干;^^t墊上的津^^溶液10分鐘而形成具有所需厚度的粘附層。將微孔聚丙烯膜(Celgard2400，CelgardInc.)層壓到粘附層上。除去藥物j^庫層的襯墊，并將其層壓到微孔聚丙烯膜的與粘附層的相反側(cè)的表面上，得到圖1的剖面圖所示的經(jīng)皮吸收制劑。在圖1中，經(jīng)皮吸收制劑l由背襯層2、藥物Ji&庫層3、中間膜4和粘附層5組成。而且，襯墊6位于粘附層5皮膚側(cè)的一個表面上。制絲附層和經(jīng)皮吸收制劑微^^檸^^乙酯(12g)、It7jc山梨糖Sf^月桂酸酯(6g)、丙#^:(Duro-Tak87-2287，NationalStarch&Chemical)(201.98g;固體含奮50.5%)和乙酸乙酯(46.69g)。將獲得的^^^溶:^^布到^f仁甲酸乙4酯制襯墊上，4吏得涂層干躲具有50ym的厚度。然后，在70匸下干燥襯墊上的粘^^溶液10分鐘，形成具有所需厚度的粘附層。將^^孔聚丙烯膜(Celgard⑧2400，CelgardInc.)層壓到該粘附層上。進一步將藥物l&庫層的襯墊剝離，并將其層壓到微孔聚丙烯膜的與粘附層的相反侗滾面上，得到經(jīng)皮吸收制劑。作為A^J^滲it^的結(jié)果，平均流量(mcg/cm7hr;n-3)的變化如圖2所示。另夕卜，當(dāng)4^]實施例1或2的制劑時，想ij最大流量的時間，最大流量(J,:mcg/cm7hr)，粘貼后168小時時間點的平均流量(J168:mcg/cmVhr)和粘貼后168小時時間點的流量/最大流量(^〃鵬；％)如表1所示。16<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>權(quán)利要求[1]一種用作皮膚硬膏劑的抗癡呆藥的經(jīng)皮吸收制劑，其中從貼在皮膚上的那一側(cè)起連續(xù)地至少包括粘附層、中間膜和藥物貯庫層，其中所述藥物貯庫層至少包含抗癡呆藥、胺化聚合物、多元醇以及一種或多種羧酸酯，所述中間膜能控制抗癡呆藥滲透到皮膚側(cè)，且所述粘附層能使經(jīng)皮吸收制劑粘貼到皮膚上，且對抗癡呆藥具有透過性。2.^^5^'J^求1的經(jīng)皮吸收制劑，其中所述絲呆藥是堿f生藥物或其鹽。3.棉據(jù)擬'1^求1的經(jīng)皮吸收制劑，其中所述抗癡呆藥pUL酸多^^底齊、鹽^^r剛、酒石^^'M戈斯的明、氬溴^蘭^il鹽^feM。4.^^M'i^求l的經(jīng)皮吸收制劑，其中所鄉(xiāng)物貯庫層中的絲呆藥的^*是10-40%重量。5.#4^5^'^"求1的經(jīng)皮吸收制劑，其中所^f匕聚絲是由(曱JO丙烯酸二;^ltJj^iJ旨和選自(甲^0丙烯^iJ旨、(曱基)丙烯^g酯及它們的組合中的W^元構(gòu)成的共聚物。6.根據(jù)擬'J^求1的經(jīng)皮吸收制劑，其中所ii^f匕聚^^是(甲JO丙烯酸甲S旨-(甲JO丙,丁酯-(甲^)丙)t^^二曱tt乙JJ旨共聚物。7.才EL^M'J^求1的經(jīng)皮吸收制劑，其中所i^^酯選自多it^^和一元醇的酯、脂肪酸和多元醇的酯、及它們的組合。8.才M^3U，J^求7的經(jīng)皮吸收制劑，其中所述多iL^^和一元醇的酯是檸TO^iJ旨和/或癸二^JJ旨。9.才M^M'J^求8的經(jīng)皮吸收制劑，其中所^旨肪酸和多元醇的酯M自脫水山梨糖醇脂肪酸酯、丙4脂肪翻旨^f"油脂皿酯中的至少一種。10.#^'J^#1的經(jīng)皮吸收制劑，其中所述多元醇是糖醇和/或4類。11.沖^^M'JJMU的經(jīng)皮吸收制劑，其中所述多元醇是選自甘油、丙4、雙丙二醇、丁4和聚乙4中的至少一種。12.才N^M'JJNu的經(jīng)皮吸收制劑，其中所述藥物齡庫層還包含丙烯13.才M^5U'J^求12的經(jīng)皮吸收制劑，其中所述藥物Ji&庫層中的所述丙烯^^^7是(甲^)丙棘酯-乙烯酯共聚物。14.^^;M'J^求1的經(jīng)皮吸收制劑，其中所述中間^1具有允許M呆藥透過的孔的微3L膜。15.才M^U，J^求14的經(jīng)皮吸收制劑，其中所述中間膜由選自下述的材料構(gòu)成聚丙烯、聚乙烯、聚丙烯腈、聚四氟乙烯、聚二曱J^li^聚甲基丙烯酸甲酯。16.^^^U'J^^1的經(jīng)皮吸收制劑，其中所ii^占附層包含丙)^^合物。17.才^^5U'J^"求16的經(jīng)皮吸收制劑，其中所i^^占附層還包含mS旨。18.4N^5U'J^求17的經(jīng)皮吸收制劑，其中所^^占附層中的所ii^酯是選自下述的一種多;^酸和一元醇的酯，脂肪酸和多元醇的酯，及它們的組合。19.^^^'J^求1的經(jīng)皮吸收制劑，其中貼附后所述抗癡呆藥的最大^itiiit率是3mcg/cm7hr或更高。20.才^^M'J^求1的經(jīng)皮吸收制劑，其中在貼附后168小時的時間點，所述抗癡呆藥的皮膚透iiil率^J^附后抗癡呆藥的最大jfc^透iti4率的70%或更高。21.—種治療癡呆的方法，包括將;M，J^求1的經(jīng)皮吸收制劑貼附在生全文摘要本發(fā)明涉及能使抗癡呆藥以穩(wěn)定方式長期給藥的經(jīng)皮吸收制劑。更具體地，涉及用于貼附到皮膚上的抗癡呆藥的經(jīng)皮吸收制劑。該經(jīng)皮吸收制劑從貼在皮膚一側(cè)起至少包括粘附層、中間層和藥物貯庫層，其中藥物貯庫層至少包含抗癡呆藥、胺化聚合物、多元醇和至少一種羧酸酯，中間層能控制抗癡呆藥滲透到皮膚側(cè)，粘附層能使經(jīng)皮吸收制劑粘貼在皮膚上，且對抗癡呆藥具有透過性。文檔編號A61K9/70GK101460156SQ20068005449公開日2009年6月17日申請日期2006年12月25日優(yōu)先權(quán)日2006年5月8日發(fā)明者伊東健申請人:帝國制藥株式會社