專利名稱：增強的可吸收的多層止血傷口敷料及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及增強的可吸收的多層止血傷口敷料及其制備方法。
背景技術(shù)：
為降低血液損失、密封組織和器官結(jié)構(gòu)、降低術(shù)后并發(fā)癥以及縮 短手術(shù)室內(nèi)手術(shù)的持續(xù)時間，出血的控制以及空氣和各種體液的加封 在手術(shù)操作中是必要及關(guān)鍵的。
在努力提供具有增強的止血和組織密封和粘附特性的敷料中，已 將治療劑包括但不限于凝血酶、纖維蛋白和纖維蛋白原與敷料載體或 底物結(jié)合，包括明膠基的載體、多糖基載體、乙醇酸或乳酸基載體以
及膠原基質(zhì)。這些敷料的實例在USP 6,762,336、 USP 6,733,774和PCT 公開WO 2004/064878 Al中公開。
由于其生物降解性和其殺菌、組織加封、組織修復(fù)、藥物傳遞和 止血特性，希望利用已被氧化為含有羧酸部分的纖維素(以后稱之為羧 基氧化的纖維素)作為以下各種手術(shù)操作中的局部敷料，包括神經(jīng)外 科、腹部外科、心血管外科、胸腔外科、頭和頸外科、盆腔手術(shù)和皮 膚和皮下組織手術(shù)操作。
但是，當(dāng)將羧基氧化的纖維素與凝血酶和/或纖維蛋白原結(jié)合使用 時，可存在于纖維素中的酸性部分4吏凝血酶和/或纖維蛋白原的活性變 性。因此，希望將凝血酶和/或纖維蛋白原避開該酸性部分中而得到保 護(hù)，以保持其止血活性。
本文所用的術(shù)語"非織造織物"包括但不限于通過除機(jī)織或針織 以外過程制造的粘合織物、非織造布或工程纖維。更具體地講，術(shù)語 "非織造織物"指一種多孔的、紡織樣材料，通常為平坦層的形式，
6主要或完全由安裝在網(wǎng)狀物、片狀物(sheet)或氈式織物(batt)中的切斷 纖維組成。非織造織物的結(jié)構(gòu)取決于例如一般或多或少隨機(jī)安排的短 纖維的排列。非織造織物的拉力、應(yīng)力應(yīng)變和觸覺特性一般由諸如短 纖維的纏結(jié)和增強所產(chǎn)生的纖維與纖維的摩^^,和/或由粘性、化學(xué)和 物理結(jié)合所產(chǎn)生。盡管如此，用于制備所述非織造織物的原料可以是 紗線、稀紗布、網(wǎng)狀織物或通過包括編織或針織過程制備的絲。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及增強的可吸收的多層止血傷口敷料，其包含通過一或 多種第二種可吸收的機(jī)織織物或針織物，以及凝血酶和/或纖維蛋白原
增強的第一種可吸收的非織造織物，以及涉及其制備方法。更具體地 講，第一種可吸收的非織造織物包括含有脂肪族聚酯聚合物、共聚物
或其混合物的纖維；而第二種可吸收的機(jī)織織物或針織物包含氧化的 再生纖維素纖維。
圖的簡述
附圖顯示分裂/斷裂在組織和止血傷口敷料之間形成的密封所需 要的壓力。
發(fā)明詳述
本文所述的多層敷料在用于需要止血的傷口時提供和保持有效 的止血作用。如止血領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)知的那樣，此處所用的有效的止 血作用為在有效時間內(nèi)控制和/或減輕毛細(xì)血管、靜脈或小動脈出血的 能力。有效止血的進(jìn)一步的指標(biāo)可由政府法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)等規(guī)定。
在某些實施方案中，本發(fā)明的多層敷料在嚴(yán)重或劇烈出血的情況 下可提供和保持有效的止血。此處所用的嚴(yán)重出血指包括其中以相對 高的速率失去相對大的血量的出血情況。嚴(yán)重出血的實例包括但不限 于由于動脈穿刺、肝切除、鈍性肝外傷、鈍性脾外傷、主動脈瘤引起 的出血、具有過度抗凝作用患者的出血或者凝血紊亂患者的出血，如血友病。
增強的可吸收的多層敷料一般包含非織造織物和一或多種增強 用織物。增強用織物為可被直接或間接粘附的非織造織物提供一種敷
層(backing)，其中凝血酶和/或纖維蛋白原基本上均勻地M在整個—K 織造織物和/或分布在非織造織物的表面上。增強用織物為敷料提供了 足夠的強度，以允許敷料的使用者將該敷料放置或處理至傷口之上或 之內(nèi)，或直接置于需要止血的患者的組織中，或者組織密封和粘附。
除用作凝血酶和/或纖維蛋白原的載體外，所述非織造織物還用于 將凝血酶和/或纖維蛋白原與可存在于增強用織物中的酸性部分屏蔽 開來，如當(dāng)將氣基氧化的纖維素用作增強用織物的情況下。
非織造織物功能是作為本文所述的增強的可吸收多層敷料的第 一種可吸收非織造織物。第一種可吸收的非織造織物由含有脂肪族聚 酯聚合物、共聚物或其混合物的纖維構(gòu)成。脂肪族聚酯一般以單體的 開環(huán)聚合作用合成，單體包括但不限于乳酸、丙交酯(包括L-、 D-、 內(nèi)消旋(meso)和D、 L混合物)、乙醇酸、乙交酯、s-己內(nèi)酯、對二氧 雜環(huán)己酮(l,4-二噁烷-2-酮)和三亞曱基碳酸酯(l,3-二嗯烷-2-酮)。
第 一種可吸收的非織造織物優(yōu)選包含乙交酯和丙交酯的共聚物， 其量的范圍為約70-95% (以摩爾計)的聚乙交酯和剩余量的丙交酯。
非織造織物優(yōu)選通過除編織或針織之外的方法制備。例如，非織 造織物可由紗線、稀紗布、網(wǎng)狀織物或通過包括編織或針織過程制備 的絲來制備。將所述紗線、稀紗布、網(wǎng)狀織物和/或絲巻曲以增強彼此 間的纏結(jié)和對第二種可吸收的機(jī)織織物或針織物的粘附。然后將這些 起巻曲的紗線、稀紗布、網(wǎng)狀織物和/或絲切成長度足以纏結(jié)的短纖維。 短纖維的長度可在約0.1-2.5英寸之間，優(yōu)選在約0.5-1.75英寸之間， 最優(yōu)選在約1.0-1.3英寸之間?？墒崂碓摱汤w維，以產(chǎn)生非紡織的氈式 織物，然后將其用針刺法或編織在第一種可吸收的非織造織物中。另 外，可將該纖維扭結(jié)或堆疊(piled)。
可使用已知用于制備非織造織物的其它方法，并包括諸如氣流成
8網(wǎng)、濕法成形和縫編法的工藝。這些方法一般在Encyclopedia of Polymer Science and Engineering (聚合物科學(xué)及工程百科全書)，Vol. 10， pp. 204-253 (1987)和Albin Turbank的Introduction to No證ovens (非織造織物的介紹)(Tappi Press, Atlanta GA 1999)中討論，兩文獻(xiàn)均全 文結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。
非織造織物的厚度范圍可以為約0.25-2 mm。非織造織物的織物 單位重量范圍為約0.01-0.2 g/in2;優(yōu)選約0.03-0.1 g/in2;最優(yōu)選約 0.04-0.08 g/in2。第一種可吸收的非織造織物的重量百分比的范圍可以
是基于具有凝血酶和/或纖維蛋白原的增強的可吸收的多層敷料總重 量的約5-50%。
第二種可吸收的^/L織織物或針織物功能是作為增強用織物，并包 含氧化的多糖、尤其是氧化的纖維素及其中和的衍生物。例如，纖維 素可以是羧基氧化的或醛-氧化的纖維素。更優(yōu)選氧化的再生多糖 (regeneratedpolysaccharides),包括但不限于氧化的再生纖維素，可用 于制備第二種可吸收的機(jī)織織物或針織物。優(yōu)選再生纖維素，原因是
其比非再生纖維素具有更高的均勻度。再生纖維素和如何制備氧化的 再生纖維素的詳細(xì)描述在USP 3，364，200、 USP 5,180,398和USP 4,626,253中給出，其內(nèi)容各自以全文的方式結(jié)合到本發(fā)明中作為參 考。
可用作增強用織物的織物實例包括但不限于Interceed 可吸收性 粘連屏障(adhesion barrier) 、 Surgicel 可吸收性止血劑；Surgicel Nu-Knit⑧可吸收性止血劑；和Surgicel⑧纖維狀(Fibrillar)可吸收性止血 劑；各自均由新澤西州薩默維爾市(New Jersey, Somerville)的Ethicon， Inc.的部門Johnson & Johnson世界創(chuàng)傷管理或世界Gynecare提供。
本發(fā)明中使用的增強用織物可以是機(jī)織或針織的，前提是該纖維 具有用于預(yù)計應(yīng)用中必須的物理性質(zhì)。這些纖維例如在USP 4,626,253、 USP 5，002，551和USP 5,007,916中描述，其以其全文形式 結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。在各優(yōu)選的實施方案中，所述增強用織物
9可以是一種特里科(tricot)經(jīng)編織物，其由有光人造絲構(gòu)成，其隨后被 氧化以包含能有效提供具有生物降解性的織物的量的羧基或醛基部 分。
在一可選擇性的實施方案中，增強用織物包括單獨或與氧化的多 糖纖維混合的由脂肪族聚酯聚合物、共聚物或其混合物組成的纖維。
第二種可吸收的機(jī)織織物或針織物優(yōu)選包含氧化的再生纖維素， 并可具有范圍在約0.001-0.2 g/in2,優(yōu)選范圍在約0.01-0.1 g/in2，最優(yōu) 選范圍在約0.04-0.07 g/ii^的織物單位重量。
將第 一種可吸收的非織造織物直接或間接附加在第二種可吸收 的機(jī)織織物或針織物上。例如，通過針刺、編織、拷花(embossing)或 水力纏結(jié)或者化學(xué)或熱粘合，將非織造織物加入到第二種可吸收的機(jī) 織織物或針織物之中?？蓪⒌谝环N可吸收的非織造織物的短纖維彼此 纏結(jié)并埋入到第二種可吸收的機(jī)織織物或針織物之中。更具體地講， 對于除化學(xué)或熱結(jié)合之外的方法，可將第 一種可吸收的非織造織物附 加于第二種可吸收的機(jī)織織物或針織物，使得暴露在第二種可吸收機(jī)
織織物或針織物的另 一 側(cè)上的第 一 種可吸收非織造織物的短纖維至 少為約1%，優(yōu)選約10-20%,并優(yōu)選不超過約50%。這可保證第一種 可吸收的非織造織物和第二種可吸收的機(jī)織織物或針織物保持結(jié)合， 并在正常處理情況下不分層。所述增強的可吸收多層織物具有均勻 性，使得基本上沒有第二種可吸收的機(jī)織織物或針織物不被第 一種可 吸收的非織造織物明顯地覆蓋。
制備本文所述的多層織物的一種方法是通過以下過程。可將每纖 維具有約l-4旦尼爾的可吸收性多聚物纖維結(jié)合到約80-120旦尼爾多 絲紗線上，然后結(jié)合至約800-1200旦尼爾紗線上，熱巻曲，然后切割 成具有長度在大約0.75-1.5英寸之間的短纖維?？蓪⒃摾w維一次性或 多次加料至多滾筒干燥成網(wǎng)梳理機(jī)上，然后梳理成均勻的非紡織性氈 式織物，同時在15-24。C的室溫下控制濕度在約20-60%之間。例如， 所述均勻的非紡織性氈式織物可使用單個圓形滾筒梳理機(jī)制備，該梳理機(jī)具有被交互的滾筒和剝離滾筒包含的主要圓筒，其中氈式織物通 過落紗機(jī)滾筒被從圓筒的表面脫去，然后沉積在收集滾筒中。將所述 氈式織物通過針刺法或任何其它方法如編織進(jìn)一步處理。然后，可通 過各種技術(shù)如針刺法，將第 一種可吸收的非織造織物附加到第二種可 吸收的機(jī)織織物或針織物之上。然后將該增強的可吸收多層織物通過
在適當(dāng)?shù)娜軇┲邢礈靵硐此?，之后在溫和的條件下干燥10-30分鐘。
要求控制過程參數(shù)，如短纖維長度、短纖維的孔、短纖維加料速 率和相對濕度。例如，所述加固的(consolidated)紗可具有每英寸約5-50 個巻曲，優(yōu)選每英寸約10-30個巻曲。要求對所述巻曲的紗進(jìn)行有效 的切割，原因是要留心任何長的和不完整的切割的短纖維粘附在梳理 機(jī)上并引起在織物上起球。短纖維長度的優(yōu)選范圍為約0.75-1.5英寸， 優(yōu)選約1.0-1.3英寸。
為將均勻性最優(yōu)化并將形成的靜電最小化，可在處理氈式織物過 程中控制相對濕度，優(yōu)選在梳理形成均勻的非織造織物期間。所述非 織造氈式織物優(yōu)選在約15-24。C的室溫下，在至少約20%的相對濕度 下使用干法成網(wǎng)(dry lay)梳理方法處理。更優(yōu)選在約40%-60%的相對 濕度下處理所述非紡織氈式織物。
將多層織物用適于溶解任何油劑的紡絲溶劑洗刷。溶劑包括但不 限于異丙醇、己烷、乙酸乙酯和二氯曱烷。然后將多層織物在提供充 足的干燥并同時將縮率降低至最小的條件下干燥。
增強的可吸收多層織物可具有的平均厚度在約0.5-3.0 mm之間， 優(yōu)選在約1.00-2.5 mm之間，最優(yōu)選在約1.2-2.0 mm之間。所報告的 厚度取決于厚度測定的方法。優(yōu)選的方法是常規(guī)用于一般紡織工業(yè)和 具體的尤其是非紡織中的ASTM方法(ASTM D5729-97和ASTM D 1777-64)?？蓪⑦@些方法稍加修改或者按以下描述的本發(fā)明的例子適 當(dāng)改變。增強的可吸收多層織物的織物單位重量在約0.05-0.25 g/in2 之間，優(yōu)選在約0.08-0.2 g/ir^之間，最優(yōu)選在約0.1-0.18 g/ir^之間。 增強的可吸收多層織物是均勻的，使得在穿越每平方英寸的織物單位
ii重量或厚度的偏差不超過10% (平均值的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
所述凝血酶和/或纖維蛋白原可以源于動物，優(yōu)選人，或者可以重
組體。多層敷料上的凝血酶的活性范圍可約為20-500 IU/cm2，優(yōu)選約 為20-200 IU/cm2，最優(yōu)選約為50-200 IU/cm2。多層敷料上的纖維蛋白 原的活性范圍可約為2-15 mg/cm2,優(yōu)選約3-10mg/cm2，最優(yōu)選約4-7 mg/cm2。
帶有凝血酶和/或纖維蛋白原粉末的多層敷料的織物單位重量在 0.1-1.0 g/in2之間，優(yōu)選在0.1-0.5 g/in2之間，最優(yōu)選在0.1-0.3 g/in2 之間。帶有凝血酶和/或纖維蛋白原的多層敷料可以例如通過輻射，優(yōu) 選通過電子束輻射滅菌。
帶有凝血酶和/或纖維蛋白原粉末的多層敷料的空氣孔隙度的范 圍約為50-250 cm3/sec/cm2,優(yōu)選在50-150 cmVsec/cm2之間，最優(yōu)選 為50-100 cm3/sec/cm2。
當(dāng)將增強的可吸收多層敷料內(nèi)用時，在約2周后，大約50-75% 的質(zhì)量被吸收。重量損耗的百分率可通過使用大鼠植入模型測定。通 過首先在大鼠腰骶脊柱上的皮膚中做一中線切口(約4 cm)，將所述敷 料插入大鼠中。然后將皮膚與下面的結(jié)締組織分開，兩側(cè)暴露出淺表 的臀部肌肉。然后在背外側(cè)筋膜中做一切口，其位于臀部肌肉之上并 直接臨近于脊柱。使用鈍器解剖法，在筋膜和切口側(cè)的臀部肌肉之間 創(chuàng)建一個小的袋。將該多層敷料置于該臀部袋中。然后在該處將筋膜 縫合。2周后，大鼠發(fā)熱，將該多層敷料移出，測定兩周間質(zhì)量損失 百分率。
第 一種可吸收的非織造織物保留固體的凝血酶和/或固體纖維蛋
白原粉末，同時不使其分離并使從其表面粉末的損失最小化。將含有 凝血酶和/或纖維蛋白原的溶液分別冷凍干燥。然后將冷凍干燥的材料 使用超細(xì)粉碎機(jī)或冷卻的槳葉粉碎機(jī)研磨成粉。將粉末稱重，然后在 不溶解蛋白質(zhì)的載體液中一起混懸。優(yōu)選的載體液是全氟化烴，包括 4旦不限于HFE-7000、 HFE-7100、 HFE-7300和PF陽5060 (由Minnesota的3M市售提供)?？墒褂貌蝗芙獾鞍踪|(zhì)的任何其它載體液，如醇類、 醚類或其它有機(jī)液體。將懸浮液徹底混合，然后通過常規(guī)途徑涂布到 第一種可吸收的非織造織物上，所述途徑有例如濕法、干法或靜電噴 霧、浸漬涂層、涂抹或噴灑，同時保持約60-75 。F的室溫和約10-45% 的相對濕度。然后將多層敷料在室溫下干燥，然后包裝在適當(dāng)?shù)臐穸?的屏蔽(barrier)容器內(nèi)。帶有凝血酶和/或纖維蛋白原的多層敷料含有 不超過25%水分，優(yōu)選不超過15%水分。最優(yōu)選不超過5%水分。
涂布到非織造織物上的凝血酶和/或纖維蛋白原粉末的量足以覆 蓋其表面，使得看不到?jīng)]有覆蓋的區(qū)域。粉末大部分可以位于非織造 織物之上或者可以滲透到遠(yuǎn)至第二種可吸收的機(jī)織織物或針織物表 面的非織造織物之中。然而，大量的粉末不能接觸到第二種可吸收的 機(jī)織織物或針織物，并且僅有極少量的粉末滲透到第二種可吸收的機(jī) 織織物或針織物下面。
作為一種手術(shù)輔料，此處所述的多層輔料可被用作一種初級傷口 閉合裝置(如動脈閉合裝置)、短纖維和縫合的附屬物，以封閉氣體、 液體或固體的可能滲露并提供止血作用。例如，可用多層輔料密封組
織中的氣體或組織和器官中的液體，包括但不限于膽汁、淋巴液、腦 脊液、胃腸液、間質(zhì)液和尿。
此處所述的多層輔料具有其它的醫(yī)學(xué)用途，并可用于各種臨床功 能，包括但不限于組織增強和支持作用，即對于胃腸道和血管的吻合 和接近，即難于進(jìn)行(即在張力下)連接吻合和張力釋放。所述輔料還 能促進(jìn)并可能增強在所有上述事件中的自然組織愈合過程。所述輔料 可內(nèi)部用于多種類型的手術(shù)中，包括但不限于心血管、外周血管、心 -胸、婦產(chǎn)科、神經(jīng)和普通手術(shù)。還可用所述輔料附加到組織、組織對 組織或者醫(yī)療設(shè)施對醫(yī)療設(shè)施的醫(yī)療器械(例如網(wǎng)絲、夾子和薄膜)上 實施例1
將聚(乙交酯-丙交酯共聚物)(PGL, 90/10 mol/mol)熔紡成纖維。 將80旦尼爾多絲紗線結(jié)合至800旦尼爾加強紗線中。將該加強紗線
13在約110。C下巻曲。將巻曲的紗線切成長度約1.25"長的短纖維。準(zhǔn) 確稱量20 g巻曲的纖維，然后均勻置于多滾筒梳理機(jī)的加料傳送帶 上?？刂骗h(huán)境條件(溫度21°C/55%RH)。然后梳理短纖維，以建立非 紡織氈式織物。將氈式織物從收集滾筒中取出，切成4等份。將這些 再以垂直于收集的方向加入到梳理機(jī)中。將第二次通過的氈式織物稱 重(19.8g: 99%織物收率)后，壓制成一種氈墊。將該壓制的氈墊精確 放置于ORC織物上，然后在針穿孔設(shè)備上通過2途徑緊密粘附。然 后將該多層織物修剪，然后在3個不連續(xù)的異丙醇浴中洗刷以除去紡 絲油劑和任何機(jī)油。將洗刷的多層織物在7(TC的烘箱中干燥30分鐘， 冷卻并稱重。
將18.93 g的BAC畫2 [(Omrix生物制藥公司(Biopharmaceuticals)) 特異性活性(by Clauss) 0.3g/g]和1.89 g含凝血酶的粉末(也得自O(shè)mrix 生物制藥公司(Biopharmaceuticals))與約420 ml HFE-7000徹底混合。 將該漿狀液通過噴口噴灑在重量約12 g且尺寸在8" x 12"的所述多層 織物上。將該多層止血傷口敷料空氣干燥約30分鐘。整個過程控制 環(huán)境條件在24°C/45% RH。將該多層止血傷口敷料切割成適當(dāng)?shù)拇笮。?包裝于一淺盤中。該淺盤為特定設(shè)計的，使得淺盤頂部和底部之間的 間隙略小于輔料的整個厚度，以保證在運輸和處理期間使敷料的運動 降到最低，以防止在運輸過程中所涂漬的粉末被撞出。將該淺盤進(jìn)一 步用一種鋁箔袋包裝，必要時用干燥劑熱封。將該敷料在2-8。C下儲 存?zhèn)溆谩?br> 多層織物/輔料的"厚度"按本文所述測定。測定工具為
(1) 使用型號ID-C125EB [代號一543-452B]的Mitutoyo絕對量
規(guī)。在測量中使用r直徑底部。
(2) 用磁性固定器將測徑器固定位置并安放在模具壓盤上。
(3) 兩個金屬板 2.75" x 2" x 0,60"，重量在40.8g-41.5g之間[總 重量 82.18g]。
將多層織物/敷料置于為光滑和機(jī)械表面的壓盤表面上。將兩個金
14屬板放在多層織物/敷料之上的彼此的頂部，然后在其角落輕壓以確信 多層織物/敷料是平坦的。將量規(guī)的底部置于金屬板之上，然后再升起 和再放置，同時讀數(shù)。
實施例2
通常將麻醉的豬切開暴露出腹主動脈。用活檢穿孔器移出一段4 mm的主動脈切片。使血液自由流動，然后將待測的敷料快速敷到傷 口位置，同時吸出任何過量蓄積的血液。用手法壓迫保持敷料在傷口 位置3分鐘。3分鐘期間結(jié)束時，除去壓力。如果敷料完全粘附在傷 口上并達(dá)到完全止血而不再流血，則認(rèn)定該實驗"通過，，。樣本號凝血酶 活性 (IU/cm2)纖維蛋白 原活性 (mg/cm2)止血性能-豬動脈穿孔
1~504.86通過
2~506.23通過
3~505.36通過
4~505.49通過
5~506.19通過
6~507.80通過
7~507.90通過
8~506.77通過
9~506.97通過
10~503.31失敗
11~505.99通.過
12~505.89通過
13~508.52通過
14~507.11通過
15~5011.07失敗
16~5012.47通過
17~508.43通過
18~5011.77失敗
19~508.61失敗
20~508.70通過
21~508.52失敗
22~506.50通過
23~506.68通過
24~509.13失敗
25~507.68通過
26~506.59通過
27~507.03通過
28~507.55通過
16~506.85通過
30~505.0-10.0***通過
31~505.0-10.0***通過
32~505.0-10.0***通過
33~505.0-10.0,通過
34~505.0-10.0***通過
35~505.0-10.0***通過
36~505.0-10.0***通過
37~505.0-10.0***失敗*
38~505.0-10.0***失敗*
39~505.0-10.0***通過
40~505.0-10.0***通過
41~505.5 — 7.5通過
42~505.5-7.5通過
43~505.5-7.5失敗*
44~505.5 - 7.5失敗*
45~505.5 - 7.5失敗**
46~505.5 - 7.5通過
47~505.5 - 7.5通過
48~505.S — 7.5通過
*在穿孔位置由于蓄積血液吸出的不充分出現(xiàn)的失敗
* *在穿孔位置由于吸管故障引起的蓄積血液吸出的不充分而出現(xiàn)的失敗
***制造過程中的目標(biāo)范圍
除樣本號46和47外，所有動物在實驗結(jié)束后都發(fā)熱，術(shù)后可存 活至少兩周。 實施例3
帶有ORC增強用織物的非紡織PGL織物。
將聚(乙交酯-丙交酯共聚物)(PGL， 90/10 mol/mol)熔紡成纖維。 將纖維切成小的短纖維，然后梳理成一種約1.25毫米厚度的非常精細(xì) 的非紡織物，其具有的密度為約98.1 mg/cc。然后將該非紡織物針刺 到一種針織的羧基氧化的再生纖維素織物(由Ethicon， Inc提供，商標(biāo) 為Interceed⑧)中，以將該非紡織物固定在ORC織物上。最終結(jié)構(gòu)中 含有約60%重量的非紡織物。 實施例4
分析用纖維蛋白原和凝血酶涂布的樣本的粘附/密封特性。
17將實施例3中所述的材料用大部分由纖維蛋白原(7 to 8 mg/cm2) 和凝血酶(50IU/cm勺組成的干燥顆粒涂漬，然后使用水力液壓破裂檢 漏試驗(Hydraulic Burst Leak Test) (HBLT)檢測。將樣本切成3/4英寸 直徑的圓片。將該樣本置于一組織底物上，該底物源于牛心包，在該 組織中心有一孔。將穿入的組織底物置于一密閉的腔室上，向其中泵 入鹽水。測定破裂/爆裂組織和樣本之間形成的密封所需要的壓力(見

圖1)。沒有蛋白質(zhì)包被的樣本與組織不粘附。 實施例5
將聚(乙交酯-丙交酯共聚物)(PGL, 90/10 mol/mol)熔紡成纖維。 將80旦尼爾多絲紗線結(jié)合至800旦尼爾加強紗線中。將該加強紗線 在約110°C下巻曲。將巻曲的紗線切成長度約1.25"長的纖維。在將 該紗線置于高濕度環(huán)境條件(>55% RH)下加強30分鐘后，準(zhǔn)確稱量44 g巻曲的短纖維。將該紗線均勻地置于多滾筒梳理機(jī)的加料傳送帶上。 將加料時間(5分鐘)準(zhǔn)確控制在30-45秒內(nèi)?？刂骗h(huán)境條件(溫度21 °C/25% RH)。在靠近第二個Randomiser(隨即函數(shù)發(fā)生器)滾筒以及靠 近不銹鋼收集滾筒處使用靜電棒，然后在運轉(zhuǎn)期間通電以使產(chǎn)生的靜 電對得到的接式織物的均勻性和收率的有害影響降到最低。然后將短 纖維梳理成非紡織氈式織物。將兩個真空入口管置于第二個 Randomizer滾筒兩邊的關(guān)鍵地方以控制接踵而來的氈式織物的寬 度。將氈式織物從收集滾筒中取出，稱重(41g; 91%收率)。將該均勻 的氈式織物精確放置于ORC織物上，然后在針刺設(shè)備上通過單途徑 緊密粘附。針穿透深度控制在12mm。將該多層織物修剪，然后在一 裝有異丙醇的缸中的懸浮支架(與其它類似生產(chǎn)的多層織物(sheets)— 起)上洗刷以除去紡絲油劑和任何機(jī)油。將洗刷的多層織物(基質(zhì)層)軋 壓以除去過量的溶劑，在70'C的烘箱中干燥約30分鐘，冷卻并稱重。 實施例6
所述基質(zhì)層在兩側(cè)具有灰白/米色。 一側(cè)可被描述為非紡織側(cè)，而 另一側(cè)為針織物側(cè)。對于某些應(yīng)用，鑒定該基質(zhì)的非紡織和針織物表
18面是極其重要的。在困難的環(huán)境條件下，顏色和紋理(在某些程度上) 的相似性使得區(qū)分一側(cè)與另一側(cè)十分困難。可使用某些方法獲知該基 質(zhì)層的側(cè)面，使得觀察者能夠?qū)蓚?cè)區(qū)分開來。這些方法包括物理性
的(縫/針織、編織、折迭(pleating)等)、熱機(jī)械性的(熱、熱壓紋；激光 蝕刻等)和鉻(使用染料)方法，可應(yīng)用這些方法完成分側(cè)。下列實例描 述了某些方法
6a)通過附上寬1 mm長4英寸的聚多糖(polyglactin) 910纖維編 織帶，在針織物側(cè)修飾該基質(zhì)層。編織帶雖然成功地鑒定了兩個側(cè)面， 但卻增加了較長的再吸收聚多糖910的量。
6b)在針刺步驟中，將一種由染色的尼龍纖維制成的網(wǎng)置于針織 物和非紡織氈式織物之下。由于針刺過程，該網(wǎng)被固定在針織物一側(cè)。
該網(wǎng)提供極好的側(cè)面，并且如果在可吸收物質(zhì)中提供，可用于制備完 全再吸收的、可植入性基質(zhì)層?？蓪⒃摼W(wǎng)類似地固定在非-針織側(cè)面上。 固定該網(wǎng)的其它方法在性質(zhì)上可以是熱-機(jī)械性方法。也可用機(jī)械性強 制的方法包埋這種網(wǎng)。在這些情況下，可將該網(wǎng)固定在任一側(cè)或者兩 層之間。這種加強的結(jié)構(gòu)可具有多種用途。
6c)可將存在于基質(zhì)層的針織物一側(cè)(由于針刺步驟)的少量聚多 糖910進(jìn)行熱修飾以創(chuàng)造側(cè)面。這可包括在壓力下加熱，使得形成一 有光澤的薄層聚多糖910。其它任選的方法包括熱壓紋一種可辨認(rèn)的 圖案。兩種途徑均可達(dá)到分辨各側(cè)的目的，但可導(dǎo)致聚合物/結(jié)構(gòu)的熱
6d)在針刺步驟前，將針織的ORC織物打褶(垂直于水平褶)。將 褶通過使用熱和壓力加固。然后將打褶的織物用于實施例5中描述的 其余步驟的常規(guī)織物處。得到的基質(zhì)層具有能夠區(qū)分兩側(cè)的不同的條 紋。
6e)染色的聚多糖910產(chǎn)生了在非紡織物側(cè)著色而另一側(cè)為灰白/ 米色的基質(zhì)層。這種結(jié)構(gòu)實現(xiàn)了兩側(cè)區(qū)分?？赏ㄟ^在針結(jié)側(cè)使用染色 的縫合線等來類似地使用染料?？煽p合或熱粘合該縫線(編織進(jìn)入帶中雖然實施例說明了本發(fā)明的某些實施方案，但并不能解釋為限定 本發(fā)明的范圍，而只是構(gòu)成本發(fā)明的一個完整的說明。實施例項下說 明的所有的增強用織物均為涉及其商品名的對應(yīng)的商品的非無菌性 材料。
權(quán)利要求
1. 一種多層傷口敷料，其包含第一種可吸收的非織造織物、一或多種第二種可吸收的機(jī)織織物或針織物、凝血酶和/或纖維蛋白原。
2. 權(quán)利要求1的多層敷料，其中第一種可吸收的非織造織物包含 由脂肪族聚酯聚合物或一或多種選自下列的單體的共聚物組成的纖 維乳酸、丙交酯(包括L-、 D-、內(nèi)消旋和D、 L混合物)、乙醇酸、 乙交酯、￡-己內(nèi)酯、對二氧雜環(huán)己酮和三亞甲基碳酸酯。
3. 權(quán)利要求2的多層敷料，其中第一種可吸收的非織造織物包含 乙交酯/丙交酯共聚物。
4. 權(quán)利要求2的多層敷料，其中第二種可吸收的機(jī)織織物或針織 物包含氧化的多糖。
5. 權(quán)利要求4的多層敷料，其中第二種可吸收的機(jī)織織物或針織 物包含氧化的纖維素。
6. 權(quán)利要求5的多層敷料，其中第二種可吸收的機(jī)織織物或針織 物包含氧化的再生纖維素。
7. 權(quán)利要求5的多層敷料，其中第二種可吸收的機(jī)織織物或針織 物是包含氧化的再生纖維素的可吸收的針織物。
8. 權(quán)利要求1的多層敷料，其中第一種可吸收的非織造織物包含 乙交酯/丙交酯共聚物，并且第二種可吸收的機(jī)織織物或針織物包含氧 化的再生纖維素。
9. 權(quán)利要求8的多層敷料，其中第一種可吸收的非織造織物包含 長度約為0.75-1.5英寸的短纖維。
10. 權(quán)利要求9的多層敷料，其中所述短纖維是巻曲的。
11. 權(quán)利要求8的多層敷料，其中第一種可吸收的非織造織物包 含長度約為1.0-1.3英寸的短纖維。
12. 權(quán)利要求ll的多層敷料，其中所述短纖維是巻曲的。
13. 權(quán)利要求8的多層敷料，其中第一種可吸收的非織造織物包含約70-95% (以摩爾計)的聚乙交酯和其余的聚丙交酯，并且第二種可 吸收的機(jī)織織物或針織物包含氧化的再生纖維素。
14. 權(quán)利要求11的多層敷料，其中所述短纖維衍生自每絲約 0.001-4旦尼爾的纖維。
15. 權(quán)利要求14的多層敷料，其中第一種可吸收的非織造織物具 有約0.01-0.2 g/ir^的織物單位重量；第二種可吸收的機(jī)織織物或針織 物具有約0.001-0.2 g/i^的織物單位重量；以及所述多層敷料在其上含 有具有織物單位重量約0.1-1.0 g/ii^的凝血酶和/或纖維蛋白原。
16. 權(quán)利要求8的多層敷料，其中多層敷料上的凝血酶活性范圍 約為20-500 IU/cm2,且多層敷料上的纖維蛋白原活性范圍約為2-15 mg/cm2。
17. 多層敷料，其包含含有長度約為0.75-1.5英寸的乙交酯/丙交 酯共聚物短纖維的第 一種可吸收的非織造織物、含有氧化的再生纖維 素的第二種可吸收的機(jī)織織物或針織物、凝血酶和/或纖維蛋白原；其 中所述乙交酯/丙交酯共聚物包含約70-95°/。(以摩爾計)的聚乙交酯和 其余的聚丙交酯，在該多層敷料上的凝血酶活性范圍約為20-500 IU/cm2，在該多層敷料上的纖維蛋白原的活性范圍約為2-15mg/cm2， 并且該敷料的約50-70%的質(zhì)量能夠在約14日后被吸收。
18. —種治療傷口的方法，其包括應(yīng)用權(quán)利要求17的多層敷料以 達(dá)到止血和/或封閉液體滲漏的步驟。
19. 一種制備多層傷口敷料的方法，該敷料具有第一種可吸收的 非織造織物、第二種可吸收的機(jī)織織物或針織物、凝血酶和/或纖維蛋 白原，該方法包括以下步驟(a) 以約每英寸10-30個巻曲的范圍使可吸收的聚合物纖維或紗 線巻曲；(b) 將巻曲的纖維或紗線剪成長度在約0.1-2.5英寸之間的短纖 維；(c) 梳理所述短纖維以形成第一種可吸收的非織造織物，同時在約15-24°C的室溫下控制濕度約為20-60%;(d) 將第一種可吸收的非織造織物附在第二種可吸收的機(jī)織織物 或針織物上；(e) 將凝血酶和/或纖維蛋白原敷在第一種可吸收的非織造織物 上。
20. 權(quán)利要求19的方法，其中第一種可吸收的非織造織物包含由 脂肪族聚酯聚合物或一或多種選自下列的單體的共聚物組成的纖維 乳酸、丙交酯(包括L-、 D-、內(nèi)消旋和D、 L混合物)、乙醇酸、乙交 酯、s-己內(nèi)酯、對二氧雜環(huán)己酮和三亞甲基碳酸酯。
21. 權(quán)利要求20的方法，其中第一種可吸收的非織造織物包含乙 交酯/丙交酯共聚物。
22. 權(quán)利要求20的方法，其中第二種可吸收的機(jī)織織物或針織物 包含氧化的多糖。
23. 權(quán)利要求22的方法，其中第二種可吸收的機(jī)織織物或針織物 包含氧化的纖維素。
24. 權(quán)利要求23的方法，其中第二種可吸收的機(jī)織織物或針織物 包含氧化的再生纖維素。
25. 權(quán)利要求23的方法，其中第二種可吸收的機(jī)織織物或針織物 是包含氧化的再生纖維素的可吸收的針織物。
26. 權(quán)利要求19的方法，其中第一種可吸收的非織造織物包含乙 交酯/丙交酯共聚物，并且第二種可吸收的機(jī)織織物或針織物包含氧化 的再生纖維素。
27. 權(quán)利要求26的方法，其中第一種可吸收的非織造織物包含長 度約為0.75-1.5英寸的短纖維。
28. 權(quán)利要求26的方法，其中第一種可吸收的非織造織物包含長 度約為1.0-1.3英寸的短纖維。
29. 權(quán)利要求26的方法，其中第一種可吸收的非織造織物包含乙 交酯和丙交酯的共聚物，其量為約70-95% (以摩爾計)的聚乙交酯和剩余量的丙交酯，并且第二種可吸收的機(jī)織織物或針織物包含氧化的再 生纖維素。
30. 權(quán)利要求29的方法，其中所述短纖維衍生自每絲約0.001-4 旦尼爾的纖維。
31. 權(quán)利要求26的方法，其中第一種可吸收的非織造織物具有約 0.01-0.2 g/in2的織物單位重量；第二種可吸收的機(jī)織織物或針織物具 有約0.001-0.2 g/ii^的織物單位重量；以及所述多層敷料在其上含有具 有織物單位重量約0.1-1.0 g/i^的凝血酶和/或纖維蛋白原。
32. 權(quán)利要求26的方法，其中多層敷料上的凝血酶活性范圍約為 20-500 IU/cm2，且在該多層敷料上的纖維蛋白原活性范圍約為2-15 mg/cm2。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種增強的可吸收多層止血傷口敷料，其包含第一種可吸收的非織造織物、第二種可吸收的機(jī)織織物或針織物、凝血酶和/或纖維蛋白原以及涉及其制備方法。
文檔編號A61L15/32GK101460202SQ200680054893
公開日2009年6月17日 申請日期2006年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月10日
發(fā)明者A·J·戈爾曼, G·張, I·努爾, L·巴, R·梅德勒, S·M·彭哈卡 申請人:伊西康公司;奧姆里克斯生物化學(xué)品公司