專利名稱：：借助活性單體合成諾氟沙星高分子前藥物的原料配方及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于生物響應(yīng)的藥物釋放技術(shù)，具體涉及一種借助活性單體合成諾氟沙星高分子前藥物的原料配方及其制備方法。
背景技術(shù)：
：國(guó)內(nèi)外已經(jīng)有許多報(bào)道制備高分子藥物控制釋放體系方面的文獻(xiàn)，以高分子基材和藥物組成的控制藥物釋放體系，根據(jù)藥物與高分子載體之間的作用方式，高分子藥物控制釋放體系可以分為兩類:第一類是藥物緩釋體系，指藥物以物理方式被高分子載體包埋的，藥物緩釋體系是藥物分散在聚合物中，藥物與聚合物只是物理共混，兩者之間沒有發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。用于該體系的聚合物可以是能降解的,也可以是不能降解的，其通過擴(kuò)散或擴(kuò)散與降解共同作用釋放藥物；第二類是高分子前藥物，指藥物分子以化學(xué)鍵方式連接在本身能夠發(fā)生生物降解的聚合物載體上形成含藥物的高聚物，通過水解或酶解而釋放小分子藥物。而藥物控制釋放體系的高分子材料可分為天然型高分子載體及合成型高分子載體，天然高分子材料類包括甲殼素、殼聚糖及其衍生物等，合成高分子材料應(yīng)用較多的是聚乙二醇、聚已內(nèi)酯、聚羥基乙酸、聚乳酸、聚磷酸酯、聚酸酐等。為了實(shí)現(xiàn)預(yù)期的釋放行為，國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究和設(shè)計(jì)高分子藥物控制釋放載體分子結(jié)構(gòu)，尋找更好的藥物控制釋放體系。目前國(guó)內(nèi)研究以聚氨酯為載體的藥物控制釋放體系都是屬于藥物緩釋體系，如唐昌偉等合成了以溴百里酚蘭為親水性模型藥物聚氨酯微球，劉育紅等研究了以二異氰酸酯、聚乙二醇、木質(zhì)素及硝苯地平為原料，采用懸浮縮聚法合成了聚氨酯緩釋微球，黃健等合成了含抗結(jié)核藥物異煙肼的生物吸收性聚氨酯水凝膠。這種物理包埋方法設(shè)計(jì)藥物緩釋體系存在以下幾個(gè)方面的缺陷其一,合成的載體性能往往難以滿足技術(shù)上的要求；其二，藥物在載體材料中有更高的分散度、藥物釋放復(fù)雜障礙比較多、藥物難以調(diào)節(jié)釋放等技術(shù)性的問題。其三，藥物釋放時(shí)間短。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種借助活性單體合成諾氟沙星高分子前藥物的原料配方及其制備方法，該原料配方易得，制備方法簡(jiǎn)單，采用一種創(chuàng)新活性單體技術(shù)制備諾氟沙星高分子前藥物，它是一種創(chuàng)新的藥物控釋材料，可以解決過去藥物一旦釋放就無(wú)法停止的不可控問題，避免了藥物過量和產(chǎn)生抗藥性，可達(dá)到延緩藥物釋放的目的；獲得藥物分布均勻和分子量高的產(chǎn)品；可長(zhǎng)時(shí)間有效控制藥物釋放量以及釋放速率等顯著優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的借助活性單體合成諾氟沙星高分子前藥物的原料配方，其特征在于前藥物中各原料占總量的質(zhì)量百分比為六亞甲基二異氰酸酯1~4%,聚已內(nèi)酯6~25%，擴(kuò)鏈劑2~4%;催化劑0.03~0.09%:溶劑70~88%。本發(fā)明的借助活性單體合成諾氟沙星高分子前藥物的制備方法，其特征在于按以下步驟制備(1)制備諾氟沙星活性單體；(2)按所述原料合成聚氨酯載體，采用化學(xué)結(jié)合法將諾氟沙星活性單體結(jié)合到聚氨酯載體上，制備諾氟沙星高分子前藥物。本發(fā)明的顯著優(yōu)點(diǎn)是解決了現(xiàn)有技術(shù)存在的問題和缺陷一.本發(fā)明的高分子前藥物是采用化學(xué)結(jié)合方式載藥，這種方法可以克服物理包埋方法設(shè)計(jì)藥物緩釋體系藥物釋放復(fù)雜障礙比較多、藥物難以調(diào)節(jié)釋放等技術(shù)性的問題，解決了過去藥物一旦釋放就無(wú)法停止的不可控問題，避免了藥物過量和產(chǎn)生抗藥性，可達(dá)到延緩藥物釋放的目的。二.采用創(chuàng)新活性單體技術(shù)，即對(duì)諾氟沙星原藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾,將具有不同活潑氫的小分子原藥物轉(zhuǎn)變成具有相同仲胺基活性的諾氟沙星活性單體，與諾氟沙星原藥物相比，它活性高，比較容易耦合到聚氨酯載體上，可合成分子量大的含藥物量較多的高分子前藥物。這種創(chuàng)新技術(shù)可以克服物理包埋方法設(shè)計(jì)藥物緩釋體系藥物分布分散、不均一性，獲得藥物分布均勻。三.可用于長(zhǎng)時(shí)間控制藥物釋放，通過改變進(jìn)料比來(lái)調(diào)整藥物含量，制備具有不同藥物濃度的載藥高分子產(chǎn)品，以期達(dá)到有效控制藥物釋放量以及釋放速率。具體實(shí)施例方式本發(fā)明采用的擴(kuò)鏈劑為諾氟沙星活性單體；載體為以六亞甲基二異氰酸酯和聚已內(nèi)酯為原料的聚氨酯；催化劑為二月桂酸二丁基錫；溶劑為二甲基亞砜。制備諾氟沙星活性單體的具體步驟為-(1)在250mL錐形瓶中，將計(jì)量好質(zhì)量百分比的的三氯甲烷85~93%、諾氟沙星1~4%、三苯基氯甲烷2~10%和三乙胺1~5%，全部混合，在常溫下磁力攪拌，反應(yīng)25h后得到澄清溶液。(2)向步驟(l)所述的澄清溶液中加入相當(dāng)于三氯甲烷體積12倍的甲醇，于4050。C下攪拌l2h，使溶液完全轉(zhuǎn)化為沉淀為止；。)把步驟(2)所述的沉淀物進(jìn)行多次重結(jié)晶提純，去除雜質(zhì)，得純凈物質(zhì)；(4)稱取步驟(3)所述產(chǎn)物質(zhì)量百分比產(chǎn)物68%，分別加入二氯甲垸74~88%、三乙二醇0.5~1.0%、二甲氨基吡啶0.7~0.9%、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺3~18%，在常溫、氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)59天后，得到澄清溶液；(5)把步驟(4)所述的溶液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，用去離子水去除可溶性物質(zhì)，接著用三氯甲垸萃取，重結(jié)晶，得到晶體；(6)用三氯甲烷溶解步驟(5)所述的晶體，經(jīng)硅膠層析柱分離得到目標(biāo)產(chǎn)物，濃縮，得晶體;(7)稱取提純后步驟(6)所述的晶體質(zhì)量百分比晶體8~12%，溶于85~90%的三氯甲垸，加入濃度為50/50(v%)三氟乙酸水溶液1~4%，在常溫下磁力攪拌2~6h,得到沉淀，過濾，再用三氯甲垸與甲醇的混合液(1:1~10:1)多次重結(jié)晶提純，在306(TC真空下干燥2472h，制得諾氟沙星活性單體。制備諾氟沙星活性單體的合成路線為-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>制備諾氟沙星高分子前藥物的具體步驟為(1)按照所述原料配方，在裝有磁力攪拌子、溫度計(jì)的三口燒瓶中加入六亞甲基二異氰酸酉旨1~4%，聚己內(nèi)酯6~25%，二月桂酸二丁基錫0.02~0.06%;二甲基亞砜70~88%,全部混合，在6075'C下反應(yīng)l3h，得到聚氨酯預(yù)聚物；(2)把步驟(l)所得的預(yù)聚物加入諾氟沙星活性單體2~4%，再加入二月桂酸二丁基錫0.01~0.03%，繼續(xù)反應(yīng)2023h，得到粘稠透明溶液；(3)在步驟(2)所得的粘稠透明溶液中加入相當(dāng)于二甲基亞砜體積1/10的甲醇，在常溫下進(jìn)行封端l~5h，得到粘稠透明溶液；(4)把30v。/。的乙醚水溶液加入步驟(3)所得的粘稠透明溶液中，得到沉淀物，然后用去離子水重復(fù)多次洗滌提純；將產(chǎn)品置于306(TC真空下干燥72h，制得諾氟沙星高分子前藥物。制備諾氟沙星高分子前藥物的合成路線為HDIPCXOcn^-----^nco+fffo(CH2)5-C^iOCH2CH2^^ofc(ch2)50"}n11nDMSO/650C:丁基二月桂酸錫OCN-N"Cfo(CH2)5-C"j"(OCH2CH2^ol"C(CH2)50十e"^^^"^NCONORF二丁基二月桂酸錫700CHN-C-R2-C-NH"f^"C-NH"NUOiii薩、NHN-OFVHN-C-RrC-NH-)^R，^CH2")"6i1R2=~j"0(CH2)5-C"^OCH2CH2^o["C(CH2)50"|"11n8以下通過具體實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步地詳細(xì)描述。實(shí)施例l(一)諾氟沙星活性單體的制備(1)在250mL錐形瓶中，加入三氯甲烷91.6。/。、諾氟沙星2.0%、三苯基氯甲烷4.2%和三乙胺2.2%,全部混合，在25'C下，磁力攪拌反應(yīng)4h后得到澄清的溶液，接著將相當(dāng)于三氯甲垸體積一倍的甲醇加到上面的反應(yīng)液中，此混合溶液在5(TC下繼續(xù)反應(yīng)2h,得到沉淀物，冷卻至室溫，過濾收集沉淀。最后用三氯甲烷甲醇(1:2)混合液進(jìn)行重結(jié)晶提純沉淀物在真空6(TC下干燥，得到白色晶體。(2)將步驟(1)所述的產(chǎn)物6.32%、加入二氯甲垸74.75%、三乙二醇0.77%、二甲氨基吡啶0.70%、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺17.46%,全部混合，反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)、常溫下反應(yīng)約一周。反應(yīng)結(jié)束后，二氯甲垸經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去。剩余物先用去離子水洗滌幾次除去水溶性物質(zhì)，接著用三氯甲烷進(jìn)一步萃取收集有機(jī)相部分，再加入甲醇。得到混合液于冰箱中過夜重結(jié)晶，抽濾，干燥，得到晶體。最后產(chǎn)品經(jīng)柱層析洗脫分離，其分離條件固定相100~200目硅膠，流動(dòng)相三氯甲烷/甲醇=19:1。將收集到目標(biāo)洗脫組分進(jìn)行濃縮、重結(jié)晶，得白色晶體。(3)稱取步驟(2)所述的提純后晶體產(chǎn)物11.5%，用85.5%三氯甲烷使之完全溶解，然后用微量注射器注入3%三氟乙酸水溶液(50/50v%)，混合液在常溫下磁力攪拌反應(yīng)，反應(yīng)持續(xù)6h后終止，過濾沉淀物，再用氯仿/甲醇(3:1)混合物重結(jié)晶提純產(chǎn)物,收集到產(chǎn)品在4(TC的真空烘箱中干燥24h,得到的就是所謂的諾氟沙星活性單體。(二)諾氟沙星高分子前藥的制備(1)聚氨酯預(yù)聚物的制備在裝有磁力攪拌子、溫度計(jì)的三口燒瓶中加入己計(jì)量好16%聚已內(nèi)酯，升溫至55'C，減壓脫水2小時(shí)，然后加入43.77%無(wú)水二甲基亞砜，開啟攪拌，通入氮?dú)?，溫度升?5'C。用lml注射器量取2.P/。六亞甲基二異氰酸酯注入反應(yīng)混合物中，隨后加入0.02%二月桂酸二丁基錫，密封反應(yīng)2h得到聚氨酯預(yù)聚物。(2)高分子前藥物的制備將步驟(一)所述的諾氟沙星活性單體3.0%、二月桂酸二丁基錫0.01%、無(wú)水二甲基亞砜35.1%,全部混合，并將此溶液加入到所得的預(yù)聚物中，繼續(xù)反應(yīng)22h，最終生成含諾氟沙星的高分子前藥物。接著冷卻至室溫，高分子溶液用相當(dāng)于二甲基亞砜體積l/10的甲醇封端3h。最后用乙醚水溶液(50/50v%)使之沉淀，沉淀物反復(fù)多次用二次水沖洗、抽濾，而后將產(chǎn)物浸泡在二次水中一星期，以除去殘余的二月桂酸二丁基錫。該高分子從去離子水沉淀、抽濾，所得沉淀物在真空箱4(TC干燥24h得到的是最終產(chǎn)品高分子前藥物。(3)材料性能的測(cè)定諾氟沙星前藥物隨著酶濃度由0至5.13U，mL—1的遞增變化，高分子前藥物釋放藥物量隨之呈遞增變化，這說明諾氟沙星前藥物是可控降解的。性能數(shù)據(jù)見表l.表l不同酶濃度下前藥物降解釋放藥物量的測(cè)定數(shù)據(jù)第2天樣品第4天樣品第6天樣品i第8天樣品藥酶濃度(U，mL'1)藥物濃度藥物濃度藥物濃度物濃度^g/ml)(Mg/ml)Wg/ml)(Mg/ml)00.450.59420.5770.58290.830.74771.2561.5231.672.031.332.0672.2872.7465.132.7634.1595.8236.849實(shí)施例2(一)諾氟沙星活性單體的制備如同實(shí)施例一.(二)諾氟沙星高分子前藥的制備(1)聚氨酯預(yù)聚物的制備在裝有磁力攪拌子、溫度計(jì)的三口燒瓶中加入已計(jì)量好8.7%聚已內(nèi)酯，升溫至55。C，減壓脫水2小時(shí)，然后加入48.17%無(wú)水二甲基亞砜，開啟攪拌，通入氮?dú)?，溫度升?5'C。用lml注射器量取1.5n/。六亞甲基二異氰酸酯注入反應(yīng)混合物中，隨后加入0.02%二月桂酸二丁基錫，密封反應(yīng)2h得到聚氨酯預(yù)聚物。(2)高分子前藥物的制備將步驟(一)中所述的諾氟沙星活性單體3.3%、二月桂酸二丁基錫0.01%、DMS038.3%,全部混合，并將此溶液加入到所得的預(yù)聚物中，繼續(xù)反應(yīng)22h，最終生成含諾氟沙星的高分子前藥物。接著冷卻至室溫，高分子溶液用相當(dāng)于二甲基亞砜體積l/10的甲醇封端3h。最后用乙醚水溶液(50/50v%)使之沉淀，沉淀物反復(fù)多次用二次水沖洗、抽濾，而后將產(chǎn)物浸泡在二次水中一星期，以除去殘余的二月桂酸二丁基錫。該高分子從去離子水沉淀、抽濾，所得沉淀物在真空箱4(TC干燥24h得到的是最終產(chǎn)品高分子前藥物。(3)材料性能的測(cè)定諾氟沙星前藥物隨著酶濃度由0至5.13U'mL'1的遞增變化，高分子前藥物釋放藥物量隨之呈遞增變化，這說明諾氟沙星前藥物是可控降解的。性能數(shù)據(jù)見表2.表2不同酶濃度下前藥物降解釋放藥物量的測(cè)定數(shù)據(jù)第2天樣品第4天樣品~~第6天樣品~~第8天樣品酶濃度(UmL")藥物濃度(一l)藥物濃度(^g/ml)藥物濃度(^g/ml)藥物濃度(^g/ml)00.450.59420.5770.58290.831.1222.3332.132.3212.032.2963.183.4443.9955.133.1024.5676.3147.3915實(shí)施例3(一)諾氟沙星活性單體的制備如同實(shí)施例一(二)諾氟沙星高分子前藥的制備(1)聚氨酯預(yù)聚物的制備在裝有磁力攪拌子、溫度計(jì)的三口燒瓶中加入已計(jì)量好21%聚已內(nèi)酯，升溫至55r，減壓脫水2小時(shí)，然后加入41.07%無(wú)水二甲基亞砜，開啟攪拌，通入氮?dú)?，溫度升?5'C。用lml注射器量取2.5。/。六亞甲基二異氰酸酯注入反應(yīng)混合物中，隨后加入0.02%二月桂酸二丁基錫，密封反應(yīng)2h得到聚氨酯預(yù)聚物。(2)高分子前藥物的制備將步驟(一)中所述的諾氟沙星活性單體2.7%、二月桂酸二丁基錫0.01%、無(wú)水二甲基亞砜32.7%，全部混合，并將此溶液加入到所得的預(yù)聚物中，繼續(xù)反應(yīng)22h，最終生成含諾氟沙星的高分子前藥物。接著冷卻至室溫，高分子溶液用相當(dāng)于二甲基亞砜體積l/10的甲醇封端3h。最后用乙醚水溶液(50/50v%)使之沉淀，沉淀物反復(fù)多次用二次水沖洗、抽濾，而后將產(chǎn)物浸泡在二次水中一星期，以除去殘余的二月桂酸二丁基錫。該高分子從去離子水沉淀、抽濾，所得沉淀物在真空箱4(TC干燥24h得到的是最終產(chǎn)品高分子前藥物。(3)材料性能的測(cè)定諾氟沙星前藥物隨著酶濃度由0至5.13U'mL'1的遞增變化，高分子前藥物釋放藥物量隨之呈遞增變化，這說明諾氟沙星前藥物是可控降解的。性能數(shù)據(jù)見表3。表3不同酶濃度下前藥物降解釋放藥物量的測(cè)定數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>權(quán)利要求1.一種借助活性單體合成諾氟沙星高分子前藥物的原料配方，其特征在于前藥物中各原料占總量的質(zhì)量百分比為六亞甲基二異氰酸酯1～4％，聚已內(nèi)酯6～25％，擴(kuò)鏈劑2～4％；催化劑0.03～0.09％；溶劑70～88％。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的借助活性單體合成諾氟沙星高分子前藥物的原料配方，其特征在于所述的擴(kuò)鏈劑為諾氟沙星活性單體；所述的催化劑為二月桂酸二丁基錫；所述的溶劑為二甲基亞砜。3.—種如權(quán)利要求1或2所述的借助活性單體合成諾氟沙星高分子前藥物的制備方法，其特征在于按以下步驟制備(1)制備諾氟沙星活性單體；(2)按所述原料合成聚氨酯載體，采用化學(xué)結(jié)合法將諾氟沙星活性單體結(jié)合到聚氨酯載體上，制備諾氟沙星高分子前藥物，所述的聚氨酯載體是以六亞甲基二異氰酸酯和聚已內(nèi)酯為原料合成。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的借助活性單體合成諾氟沙星高分子前藥物的制備方法，其特征在于所述制備諾氟沙星活性單體的具體步驟為(1)在250mL錐形瓶中，將計(jì)量好質(zhì)量百分比的三氯甲垸85~93%、諾氟沙星1~4%、三苯基氯甲烷2~10%和三乙胺1~5%，全部混合，在常溫下磁力攪拌，反應(yīng)25h后得到澄清的溶液；(2)向步驟(1)所述的澄清溶液中加入相當(dāng)于三氯甲烷體積12倍的甲醇，于405(TC下攪拌l2h，使溶液完全轉(zhuǎn)化為沉淀為止；(3)把步驟(2)所述的沉淀物進(jìn)行多次重結(jié)晶提純，去除雜質(zhì)，得純凈物質(zhì)；(4)稱取步驟(3)所述質(zhì)量百分比產(chǎn)物6~8%，分別加入二氯甲垸74~88%、三乙二醇0.5~1.0%、二甲氨基吡啶0.7~0.9%、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺3~18%，在常溫、氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)59天后，得到澄清溶液；(5)把步驟(4)所述的溶液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，用去離子水去除可溶性物質(zhì)，接著用三氯甲垸萃取，重結(jié)晶，得到晶體；(6)用三氯甲烷溶解步驟(5)所述的晶體，經(jīng)硅膠層析柱分離得到目標(biāo)產(chǎn)物，濃縮，得晶體；(7)稱取提純后步驟(6)所述的質(zhì)量百分比晶體8~12%，溶于85~90%的三氯甲垸，加入濃度為50/50(v%)三氟乙酸水溶液1~4%，在常溫下磁力攪拌2~6h，得到沉淀，過濾，再用三氯甲烷與甲醇的混合液(1:10)多次重結(jié)晶提純，在3060。C真空下干燥2472h，制得諾氟沙星活性單體。5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的借助活性單體合成諾氟沙星高分子前藥物的制備方法，其特征在于所述制備諾氟沙星活性單體的合成路線為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的借助活性單體合成諾氟沙星高分子前藥物的制備方法，其特征在于所述制備諾氟沙星高分子前藥物的具體步驟為(1)按照所述原料配方，在裝有磁力攪拌子、溫度計(jì)的三口燒瓶中加入六亞甲基二異氰酸酉旨1~4%，聚己內(nèi)酯6~25%，二月桂酸二丁基錫0.02-0.06%;二甲基亞砜70~88%，全部混合，在60-75'C下反應(yīng)l3h，得到聚氨酯預(yù)聚物；(2)把步驟(l)所得的預(yù)聚物加入諾氟沙星活性單體2~4%，再加入二月桂酸二丁基錫0.01~0.03%，繼續(xù)反應(yīng)2023h，得到粘稠透明溶液；(3)在步驟(2)所得的粘稠透明溶液中加入相當(dāng)于二甲基亞砜體積1/10的甲醇，在常溫下進(jìn)行封端l5h，得到粘稠透明溶液；(4)把30v。/。的乙醚水溶液加入步驟(3)所得的粘稠透明溶液中，得到沉淀物，然后用去離子水重復(fù)多次洗滌提純；將產(chǎn)品置于306(TC真空下干燥72h，制得諾氟沙星高分子前藥物。7.根據(jù)權(quán)利要求3或6所述的借助活性單體合成諾氟沙星高分子前藥物的制備方法，其特征在于所述制備諾氟沙星高分子前藥物的合成路線為-HDIPCLiifOCN^^^NCO+FTf"O(CH2)5-ef(OCH2CH^0fc(CH2)5O"]~Hi1nDMSO/65uC二丁基二月桂酸錫OCN'11nNORF二丁基二月桂酸錫700C+HN-C-R2-C-NH"R1"C-NH"N^JO9ii薩i<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>全文摘要本發(fā)明公開了一種借助活性單體合成諾氟沙星高分子前藥物的原料配方及其制備方法。原料配方為前藥物中各原料占總量的質(zhì)量百分比為六亞甲基二異氰酸酯1～4％，聚己內(nèi)酯6～25％，擴(kuò)鏈劑2～4％；催化劑0.03～0.09％；溶劑70～88％。制備方法為制備諾氟沙星活性單體；按所述原料合成聚氨酯載體，采用化學(xué)結(jié)合法將諾氟沙星活性單體結(jié)合到聚氨酯載體上，制備諾氟沙星高分子前藥物。本發(fā)明制備的產(chǎn)品是屬于生物響應(yīng)型藥物控釋材料，它的控制釋放藥物能力是隨著機(jī)體發(fā)炎程度而產(chǎn)生相應(yīng)炎癥酶濃度大小的變化而變化。該產(chǎn)品具有良好生物相容性、低毒、高效、緩釋和長(zhǎng)效等特點(diǎn)，可用于解決植入體引發(fā)的細(xì)菌感染炎癥及其并發(fā)癥問題。文檔編號(hào)A61P31/04GK101099868SQ200710009258公開日2008年1月9日申請(qǐng)日期2007年7月25日優(yōu)先權(quán)日2007年7月25日發(fā)明者董聲雄,蔡細(xì)瓊,陳漢杰申請(qǐng)人:福州大學(xué)