專利名稱：水溶性水飛薊素及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥用衍生物及其制備方法，特別是涉及一種水溶性水飛薊素及其制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
水飛薊素是從菊科水飛薊屬植物水飛薊果實(shí)中提取分離而得到的木質(zhì)素黃酮類化合物，具有明顯的保護(hù)及穩(wěn)定肝細(xì)胞膜作用，并能促進(jìn)肝細(xì)胞再生，對(duì)各種毒物引起的肝臟損壞有不同程度的保護(hù)和治療作用，市場(chǎng)上銷售的益肝靈片就是水飛薊素的單方制劑。由于水飛薊素本身是難溶于水的黃酮類化合物，制成制劑后存在著影響藥物的溶出度和生物利用度等方面的問(wèn)題，嚴(yán)重影響藥物功效的發(fā)揮。市場(chǎng)上還銷售一種水飛薊賓葡甲胺片，是從水飛薊素中分離出的單體化合物水飛薊賓與葡甲胺合成的產(chǎn)物，可溶于水，有利于提高其口服生物利用度，但水飛薊賓葡甲胺鹽的在水中的穩(wěn)定性較差放置30分鐘便混濁，為此人們又進(jìn)行了進(jìn)一步的研究開發(fā)，例如公開號(hào)為CN1565440的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)03138788.8給出了《一種水飛薊素葡甲胺包合物及其制備方法》，其特征在于它是由下列組分組成(用量為重量份)水飛薊素葡甲胺1-4、環(huán)糊精(或膽酸、淀粉、尿素、葡聚糖)2-5、水25-200；公開號(hào)為CN1594315的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)200410041363.6也給出了《一種水飛薊提取物葡甲胺鹽的新制備方法》，其特征在于將水飛薊提取物和葡甲胺分別溶于有機(jī)溶劑中，再將兩溶液合并、攪拌，即生成水飛薊提取物葡甲胺鹽，過(guò)濾、干燥，即得；所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或醋酸乙酯。公開號(hào)為CN1875962的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)200510078724.9給出的則是《水飛薊賓葡甲胺鹽滴丸的配方及其制備工藝》，其特征在于它的有效成分和有效部位是由下述重量配比的組分組成水飛薊賓葡甲胺鹽1～50份，聚乙二醇3～150份。上述技術(shù)方案中給出的水飛薊賓葡甲胺鹽雖能提高水飛薊素葡甲胺包合物生物利用度，但其水溶性和穩(wěn)定性仍有進(jìn)一步提高的必要，市場(chǎng)上也沒有發(fā)現(xiàn)水溶性水飛薊素作為藥品的有關(guān)報(bào)導(dǎo)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，給出一種水溶性和穩(wěn)定性更好的水溶性水飛薊素及其制作方法，這種水溶性水飛薊素的配方是在葡甲胺基礎(chǔ)上又增加了聚乙烯吡咯烷酮和泊洛沙姆等助溶劑，從而使本發(fā)明的水溶性和穩(wěn)定性更好，并具有溶解快、生物利用度高水溶液放置時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)。
本發(fā)明給出的技術(shù)解決方案是這種水溶性水飛薊素的組分包括有水飛薊素、葡甲胺，其特點(diǎn)是還包括有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和泊洛沙姆188，各組分加入的重量份數(shù)為水飛薊素3～7份，葡甲胺1.5～3份，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)0.5-1.5份，泊洛沙姆188 0.2～0.8份。
本發(fā)明給出的這種水溶性水飛薊素的制備方法是(1).溶解將水飛薊素投入合成罐內(nèi)，用乙醇完全溶解后過(guò)濾，各助溶劑用乙醇完全溶解后過(guò)濾，趁熱加入水飛薊素溶液中混合攪拌至少30分鐘，罐內(nèi)溶液溫度為70～80℃；
(2).反應(yīng)攪拌后回流反應(yīng)至少30分鐘，回流的溫度為70～80℃；(3).回收溶劑反應(yīng)結(jié)束后，將合成罐內(nèi)的溶劑真空濃縮得到流浸膏，溫度為55～65℃，真空度為-0.04---0.06Mpa；(4).將流浸膏放入干燥罐內(nèi)在70-75℃溫度下預(yù)熱至少30分鐘，開始抽真空，在真空度達(dá)到-0.09Mpa，罐內(nèi)溫度60-65℃時(shí)開始干燥至少3小時(shí)后得到干浸膏；(5).重溶將得到的干浸膏重新投入到合成罐中，再次加入乙醇使之完全溶解后過(guò)濾，罐內(nèi)溶液溫度為70～80℃；(6).回收溶劑將合成罐內(nèi)的溶劑真空濃縮至出現(xiàn)結(jié)晶，溫度為55～65℃，真空度為-0.06Mpa；(7).結(jié)晶待合成罐中的溶劑中有結(jié)晶出現(xiàn)時(shí)，停止?jié)饪s，放入結(jié)晶桶中至少結(jié)晶24小時(shí)；(8).抽濾結(jié)晶24小時(shí)后，將結(jié)晶放入抽濾罐中抽濾，液體抽凈后得到結(jié)晶體，再加入結(jié)晶體1～2倍量的乙醇，洗滌，抽濾；(9).結(jié)晶體干燥將再次得到結(jié)晶體放入干燥罐內(nèi)，在70-75℃溫度下預(yù)熱25～35分鐘，開始抽真空，真空度達(dá)到-0.09Mpa、罐內(nèi)溫度60-65℃時(shí)開始干燥至少3小時(shí)，得到水溶性水飛薊素結(jié)晶體；(10).粉碎、混合、包裝將待粉碎的水溶性水飛薊素結(jié)晶體送入粉碎機(jī)中粉碎，粉碎后的物料進(jìn)入到混合機(jī)內(nèi)進(jìn)行混合，即得水溶性水飛薊素成品。
本發(fā)明給出的水溶性水飛薊素配方中的各組份及本發(fā)明所采用的設(shè)備均可從市場(chǎng)上購(gòu)置。
本發(fā)明在選用助溶劑的時(shí)候，主要的是考慮它們的水溶性、毒理作用，最主要的是它們?cè)谌梭w內(nèi)的助溶效果，能否使水飛薊素順利到達(dá)靶細(xì)胞，完成助溶作用，其中配方中的各助溶劑的作用是1.葡甲胺為白色結(jié)晶性粉末；幾乎無(wú)臭，味微甜，帶咸澀；葡甲胺顯堿性，略溶于乙醇、甲醇，它與水飛薊素結(jié)合后，能成為穩(wěn)定的鹽類，它們的結(jié)合是以氫鍵穩(wěn)定結(jié)合而成的。
當(dāng)葡甲胺-水飛薊素結(jié)合后，在干燥時(shí)介質(zhì)粘度很大，形成固化物。
葡甲胺在可見光和紫外線范圍中透明，因此在含量測(cè)定和溶出實(shí)驗(yàn)中可以直接用可見光或紫外光檢出。
葡甲胺無(wú)毒，進(jìn)入人體后，由腎臟排除體外，對(duì)人體無(wú)刺激性。
2.泊洛沙姆是一種高分子非離子表面活性劑，其優(yōu)點(diǎn)在于作為多用途的藥用輔料，其毒性低，刺激性小，廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)、藥學(xué)領(lǐng)域。泊洛沙姆是一種由聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚而成的新型無(wú)毒輔料，其對(duì)皮膚黏膜無(wú)刺激性和過(guò)敏性，能增強(qiáng)難溶性藥物的溶解度，此外，泊洛沙姆還具有熱敏溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變特性，在較低溫度時(shí)為液體，在接近人體溫度時(shí)呈軟凝膠狀，在肌肉或皮下可形成藥物儲(chǔ)庫(kù)，使藥物緩慢釋放吸收。同時(shí)，泊洛沙姆對(duì)油脂有很強(qiáng)的乳化作用，可將一些油溶液乳化形成O/W型乳劑，具有一定的靶向作用。特別是與水飛薊素結(jié)合后，能形成O/W型乳劑，大大增強(qiáng)了水飛薊素的水溶效果，避免了水飛薊素不溶于水而難于吸收的現(xiàn)象。
3.聚乙烯吡咯烷酮(簡(jiǎn)稱PVP)是一種合成高分子聚合物，其乙烯基呈鏈狀連接.本品為白色無(wú)臭、無(wú)味粉末，易吸濕，在水、乙醇、氯仿、異丙醇中溶解，不溶于丙酮及乙醚，具有優(yōu)良的溶解性、生物相溶性、生理惰性、成膜性、膜體保護(hù)能力和與多種有機(jī)、無(wú)機(jī)化合物復(fù)合的能力，對(duì)酸、鹽及熱較穩(wěn)定，藥用級(jí)PVP在醫(yī)藥上有廣泛的應(yīng)用，為國(guó)際倡導(dǎo)的三大藥用新輔料之一。應(yīng)用最廣的是片劑、顆粒劑的粘合劑。PVP還可用作膠囊的助流劑，眼藥的去毒劑及潤(rùn)滑劑，注射劑的助溶劑，液體制劑的分散劑，酶及熱敏藥物的穩(wěn)定劑。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為1.水溶性提高，1克可溶于10ml水中。
2.穩(wěn)定性提高，水溶液室溫放置48小時(shí)溶液不混濁不析出。
3.吸濕性降低，濕度65％放置24小時(shí)增加重量小于0.1％。


附圖為本發(fā)明的工藝流程圖。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步敘述
實(shí)施例1先將水飛薊素3千克投入合成罐內(nèi)，用乙醇完全溶解后過(guò)濾，將葡甲胺1.5千克、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)0.7千克、泊洛沙姆188 0.3千克用乙醇完全溶解后過(guò)濾，趁熱加入水飛薊素溶液中混合攪拌30分鐘，罐內(nèi)溶液溫度為78℃，攪拌后回流反應(yīng)30分鐘，回流的溫度為78℃，反應(yīng)結(jié)束后，將合成罐內(nèi)的溶劑真空濃縮得到流浸膏7.3千克，溫度為60℃，真空度為-0.05Mpa，再將流浸膏放入干燥罐內(nèi)在70-75℃溫度下預(yù)熱30分鐘，開始抽真空，在真空度達(dá)到-0.09Mpa，罐內(nèi)溫度60-65℃時(shí)開始干燥3小時(shí)后得到水溶性水飛薊素干浸膏5.5千克，將得到的水溶性水飛薊素干浸膏重新投入到合成罐中，再次加入乙醇使之完全溶解后過(guò)濾，乙醇加入量為干浸膏量的10倍，罐內(nèi)溶液溫度為78℃，將合成罐內(nèi)的溶劑真空濃縮至出現(xiàn)結(jié)晶，溫度為60℃，真空度為-0.06Mpa，待合成罐中的溶劑中有結(jié)晶出現(xiàn)時(shí)，停止?jié)饪s，放入結(jié)晶桶中結(jié)晶24小時(shí)，結(jié)晶24小時(shí)后，將結(jié)晶液放入抽濾罐中抽濾，結(jié)晶液抽凈后得到濾餅，再加入濾餅1.5倍量的乙醇，洗滌，再抽濾后再次得到濾餅，將再次得到濾餅放入干燥罐內(nèi)，在70-75℃溫度下預(yù)熱30分鐘，開始抽真空，真空度達(dá)到-0.09Mpa、罐內(nèi)溫度60-65℃時(shí)開始干燥3小時(shí)，得到水溶性水飛薊素結(jié)晶體5.4千克，將水溶性水飛薊素結(jié)晶體送入粉碎機(jī)中粉碎，粉碎后的物料進(jìn)入到混合機(jī)內(nèi)進(jìn)行混合，最后將混合后的物料進(jìn)行包裝，作為水溶性水飛薊素成品出售。
本發(fā)明給出的水溶性水飛薊素生產(chǎn)收率為98％以上，產(chǎn)品含量為40.5％，無(wú)論是含量，還是溶解性，都達(dá)到國(guó)際水準(zhǔn)，其生物利用度是水飛薊素的數(shù)倍，從而達(dá)到了有效利用水飛薊素的效果。
實(shí)施例2先將水飛薊素5千克投入合成罐內(nèi)，用乙醇完全溶解后過(guò)濾，將葡甲胺2千克、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)1千克、泊洛沙姆188 0.5千克用乙醇完全溶解后過(guò)濾，趁熱加入水飛薊素溶液中混合攪拌30分鐘，罐內(nèi)溶液溫度為78℃，攪拌后回流反應(yīng)30分鐘，回流的溫度為78℃，反應(yīng)結(jié)束后，將合成罐內(nèi)的溶劑真空濃縮得到流浸膏 11.6千克，溫度為60℃，真空度為 -0.05Mpa，再將流浸膏放入干燥罐內(nèi)在70-75℃溫度下預(yù)熱30分鐘，開始抽真空，在真空度達(dá)到-0.09Mpa，罐內(nèi)溫度60-65℃時(shí)開始干燥3小時(shí)后得到水溶性水飛薊素干浸膏8.6千克，將得到的水溶性水飛薊素干浸膏重新投入到合成罐中，再次加入乙醇使之完全溶解后過(guò)濾，乙醇加入量為干浸膏量的10倍，罐內(nèi)溶液溫度為78℃，將合成罐內(nèi)的溶劑真空濃縮至出現(xiàn)結(jié)晶，溫度為60℃，真空度為-0.06Mpa，待合成罐中的溶劑中有結(jié)晶出現(xiàn)時(shí)，停止?jié)饪s，放入結(jié)晶桶中結(jié)晶24小時(shí)，結(jié)晶24小時(shí)后，將結(jié)晶液放入抽濾罐中抽濾，結(jié)晶液抽凈后得到濾餅，再加入濾餅1.5倍量的乙醇，洗滌，再抽濾后再次得到濾餅，將再次得到濾餅放入干燥罐內(nèi)，在70-75℃溫度下預(yù)熱30分鐘，開始抽真空，真空度達(dá)到-0.09Mpa、罐內(nèi)溫度60-65℃時(shí)開始干燥3小時(shí)，得到水溶性水飛薊素結(jié)晶體8.4千克，將水溶性水飛薊素結(jié)晶體送入粉碎機(jī)中粉碎，粉碎后的物料通過(guò)真空上料機(jī)進(jìn)入到混合機(jī)內(nèi)進(jìn)行混合，最后將混合后的物料進(jìn)行包裝，作為水溶性水飛薊素成品出售。
本發(fā)明給出的水溶性水飛薊素生產(chǎn)收率為98％以上，產(chǎn)品含量為44.5％，無(wú)論是含量，還是溶解性，都達(dá)到國(guó)際水準(zhǔn)，其生物利用度是水飛薊素的數(shù)倍，從而達(dá)到了有效利用水飛薊素的效果。
實(shí)施例3先將水飛薊素7千克投入合成罐內(nèi)，用乙醇完全溶解后過(guò)濾，將葡甲胺3千克、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)1.5千克、泊洛沙姆188 0.8千克用乙醇完全溶解后過(guò)濾，趁熱加入水飛薊素溶液中混合攪拌30分鐘，罐內(nèi)溶液溫度為78℃，攪拌后回流反應(yīng)30分鐘，回流的溫度為78℃，反應(yīng)結(jié)束后，將合成罐內(nèi)的溶劑真空濃縮得到流浸膏16.5千克，溫度為60℃，真空度為-0.05Mpa，再將流浸膏放入干燥罐內(nèi)在70-75℃溫度下預(yù)熱30分鐘，開始抽真空，在真空度達(dá)到-0.09Mpa，罐內(nèi)溫度60-65℃時(shí)開始干燥3小時(shí)后得到水溶性水飛薊素干浸膏12.5千克，將得到的水溶性水飛薊素干浸膏重新投入到合成罐中，再次加入乙醇使之完全溶解后過(guò)濾，乙醇加入量為干浸膏量的10倍，罐內(nèi)溶液溫度為78℃，將合成罐內(nèi)的溶劑真空濃縮至出現(xiàn)結(jié)晶，溫度為60℃，真空度為 -0.06Mpa，待合成罐中的溶劑中有結(jié)晶出現(xiàn)時(shí)，停止?jié)饪s，放入結(jié)晶桶中結(jié)晶24小時(shí)，結(jié)晶24小時(shí)后，將結(jié)晶液放入抽濾罐中抽濾，結(jié)晶液抽凈后得到濾餅，再加入濾餅1.5倍量的乙醇，洗滌，再抽濾后再次得到濾餅，將再次得到濾餅放入干燥罐內(nèi)，在70-75℃溫度下預(yù)熱30分鐘，開始抽真空，真空度達(dá)到-0.09Mpa、罐內(nèi)溫度60-65℃時(shí)開始干燥3小時(shí)，得到水溶性水飛薊素素結(jié)晶體12.1千克，將水溶性水飛薊干浸膏送入粉碎機(jī)中粉碎，粉碎后的物料通過(guò)真空上料機(jī)進(jìn)入到混合機(jī)內(nèi)進(jìn)行混合，最后將混合后的物料進(jìn)行包裝，作為水溶性水飛薊素成品出售。
本發(fā)明給出的水溶性水飛薊素生產(chǎn)收率為98％以上，產(chǎn)品含量為45.0％，無(wú)論是含量，還是溶解性，都達(dá)到國(guó)際水準(zhǔn)，其生物利用度是水飛薊素的數(shù)倍，從而達(dá)到了有效利用水飛薊素的效果。
權(quán)利要求
1.一種水溶性水飛薊素，其組分包括有水飛薊素、葡甲胺，其特征在于還包括有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和泊洛沙姆188，各組分加入的重量份數(shù)為水飛薊素3～7份，葡甲胺1.5～3份，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)0.5-1.5份，泊洛沙姆188 0.2～0.8份。
2.制備權(quán)利要求1所述的水溶性水飛薊素的方法，其特征在于由以下步驟組成(1).溶解將水飛薊素投入合成罐內(nèi)，用乙醇完全溶解后過(guò)濾，各助溶劑用乙醇完全溶解后過(guò)濾，趁熱加入水飛薊素溶液中混合攪拌至少30分鐘，罐內(nèi)溶液溫度為70～80℃；(2).反應(yīng)攪拌后回流反應(yīng)至少30分鐘，回流的溫度為70～80℃；(3).回收溶劑反應(yīng)結(jié)束后，將合成罐內(nèi)的溶劑真空濃縮得到流浸膏，溫度為55～65℃，真空度為-0.04---0.06Mpa；(4).將流浸膏放入干燥罐內(nèi)在70-75℃溫度下預(yù)熱至少30分鐘，開始抽真空，在真空度達(dá)到-0.09Mpa，罐內(nèi)溫度60-65℃時(shí)開始干燥至少3小時(shí)后得到干浸膏；(5).重溶將得到的干浸膏重新投入到合成罐中，再次加入乙醇使之完全溶解后過(guò)濾，罐內(nèi)溶液溫度為70～80℃；(6).回收溶劑將合成罐內(nèi)的溶劑真空濃縮至出現(xiàn)結(jié)晶，溫度為55～65℃，真空度為-0.06Mpa；(7).結(jié)晶待合成罐中的溶劑中有結(jié)晶出現(xiàn)時(shí)，停止?jié)饪s，放入結(jié)晶桶中至少結(jié)晶24小時(shí)；(8).抽濾結(jié)晶24小時(shí)后，將結(jié)晶放入抽濾罐中抽濾，液體抽凈后得到結(jié)晶體，再加入結(jié)晶體1～2倍量的乙醇，洗滌，抽濾；(9).結(jié)晶體干燥將再次得到結(jié)晶體放入干燥罐內(nèi)，在70-75℃溫度下預(yù)熱25～35分鐘，開始抽真空，真空度達(dá)到-0.09Mpa、罐內(nèi)溫度60-65℃時(shí)開始干燥至少3小時(shí)，得到水溶性水飛薊素結(jié)晶體；(10).粉碎、混合、包裝將待粉碎的水溶性水飛薊素結(jié)晶體送入粉碎機(jī)中粉碎，粉碎后的物料進(jìn)入到混合機(jī)內(nèi)進(jìn)行混合，即得水溶性水飛薊素成品。
全文摘要
一種水溶性水飛薊素，其組分包括有水飛薊素、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和泊洛沙姆188，其制作方法是將水飛薊素和各助溶劑用乙醇溶解后過(guò)濾并混合攪拌，攪拌后進(jìn)行回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將混合液真空濃縮得到流浸膏，將流浸膏干燥后得到干浸膏，再將干浸膏重溶、真空濃縮至出現(xiàn)結(jié)晶，將結(jié)晶抽濾后得到結(jié)晶體，再加入乙醇對(duì)結(jié)晶體洗滌，抽濾，將再次得到結(jié)晶體干燥后得到水溶性水飛薊素結(jié)晶體，粉碎、混合、包裝后即得水溶性水飛薊素成品。本發(fā)明是在葡甲胺基礎(chǔ)上又增加了聚乙烯吡咯烷酮和泊洛薩姆等助溶劑，從而使本發(fā)明的水溶性和穩(wěn)定性更好，并具有溶解快、生物利用度高水溶液放置時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K47/18GK101019859SQ20071001061
公開日2007年8月22日 申請(qǐng)日期2007年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月16日
發(fā)明者李寶 申請(qǐng)人:李寶