專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療口腔潰瘍的中藥及生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療各種原因誘發(fā)的口腔潰瘍的中藥復(fù)合貼膜劑，特別涉及一種兒茶、青黛口腔潰瘍復(fù)合貼膜劑。
背景技術(shù)：
口腔潰瘍是較常見(jiàn)的口腔粘膜病損，發(fā)病率較高。臨床上常見(jiàn)的有復(fù)發(fā)型口瘡、病毒引起的口腔潰瘍及創(chuàng)傷性口腔潰瘍等。至今多數(shù)口腔潰瘍的病因尚屬不明。在治療上，除全身用藥外，一般以抗生素、合成抗菌藥、激素、維生素及具有清熱養(yǎng)陰，收斂生肌功效的中藥局部應(yīng)用為主。據(jù)報(bào)道治療口腔潰瘍的中藥復(fù)方制劑很多，有片劑、散劑、含漱劑、甘油劑、軟膏劑等，但這些劑型易被唾液稀釋?zhuān)蚓植空掣叫圆疃绊懐熜А?br>
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種治療口腔潰瘍的復(fù)合貼膜劑。貼膜劑能在水浸后成為溶膠，粘附在粘膜表面，膜內(nèi)藥物的釋放持久，保持局部藥物有效濃度，并使病損部位得到機(jī)械性的保護(hù)，故較其他給藥方式如含片、散劑、含漱劑等更能減輕痛苦，提高療效。
采用的技術(shù)方案是本發(fā)明的藥物組合特征是一個(gè)藥對(duì)包含兒茶、青黛兩味藥。
兒茶，苦、澀、微寒，歸肺經(jīng)，具有收濕生肌斂瘡的功效，用于潰瘍不斂，濕疹，口瘡，跌撲傷痛，外傷出血；青黛，咸、寒，歸肝經(jīng)，具有清熱解毒、涼血，定驚之功效，用于溫毒發(fā)斑，血熱吐沑，胸痛咳血，口瘡，痄腮，喉痹，小兒驚癇。兩者合用治療口腔潰瘍已有多年的歷史，具有清熱解毒，養(yǎng)陰涼血，生肌斂瘡之功效，用于口瘡，潰瘍不斂等癥，療效確切，無(wú)明顯副作用。采用復(fù)合貼膜劑這種現(xiàn)代劑型，提高了藥物作用時(shí)間和局部用藥濃度，使用、攜帶方便。
我們通過(guò)處方篩選和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，優(yōu)選確定兩味藥青黛與兒茶配比為1∶(0.5-2)。這種復(fù)合貼膜劑有多層，如載藥層、過(guò)渡層、隔離層等。藥物均勻分散在載藥層中，并加入一定量的CMC-Na(羧甲基纖維素鈉)和甘油，青黛與甘油之比為1∶2-4，兒茶與1％CMC-Na溶液之比為1∶4-8。晾干后載藥層厚度為0.2-0.3mm。使其具有一定的粘度，可以牢固的粘附在口腔黏膜上。過(guò)渡層從制備工藝的過(guò)程考慮是為了中和載藥層和隔離層物理性質(zhì)的差距，使兩層更牢固的融合，不出現(xiàn)兩層脫離。
過(guò)渡層由PVA-175和CMC-Na及適量蒸餾水制備而成，PVA-175與CMC-Na的配料比為8-10∶1，晾干后的過(guò)渡層厚度為0.2-0.3mm。過(guò)渡層鋪于載藥層上。隔離層由PVA-175和甘油制備而成，PVA-1750與甘油之比為8-10∶1，隔離層鋪于過(guò)渡層上，晾干后厚度為0.2-0.3mm。隔離層阻止藥物向口腔內(nèi)擴(kuò)散，而單向釋放到患處。
一種治療口腔潰瘍的中藥及生產(chǎn)方法，取青黛、兒茶和輔料，輔料為甘油、CMC-Na和PVA-1750；取一定量的青黛并按1∶2-4的比例取甘油，研勻，另按青黛與兒茶之比為1∶0.5-2的比例取兒茶，加入4-8倍量制備好的1％CMC-Na溶液，混勻，并緩緩加入到青黛與甘油的混合液中，研勻，鋪于薄板上，晾干，制成載藥層，其厚度為0.2-0.3mm；按8-10∶1的比例取PVA-1750和CMC-Na，加熱溶于15-25倍量蒸餾水中，鋪于藥層上，晾干，制成過(guò)渡層，其厚度為0.2-0.3mm；取PVA-1750加熱溶解于8-12倍量蒸餾水中，再按PVA-1750與甘油之比為8-10∶1的比例取甘油，混勻，鋪于過(guò)渡層上，晾干，制成隔離層，隔離層厚0.2-0.3mm，即得。
本發(fā)明按照國(guó)家新藥審批管理辦法進(jìn)行了臨床前藥效學(xué)、毒理學(xué)研究，證明對(duì)固體氫氧化鈉灼燒造成的口腔潰瘍有顯著的療效。并且無(wú)明顯毒副作用。
一、藥效學(xué)研究1、對(duì)氫氧化鈉灼燒所致大鼠口腔潰瘍的作用造膜方法用乙醚將大鼠麻醉后，用鑷子取固體氫氧化鈉在大鼠上唇內(nèi)側(cè)口腔粘膜灼燒，形成直徑約0.2cm的圓形創(chuàng)面，生理鹽水清洗創(chuàng)面，隔日形成深約0.2cm，直徑約0.3cm的潰瘍面。
實(shí)驗(yàn)方法取造膜成功的大鼠40只，雌雄各半，體重200g左右，稱(chēng)重后隨機(jī)分4組，每組10只。分為空白組，陽(yáng)性對(duì)照組，低劑量組和高劑量組。每天給藥兩次，直接貼于患處。模型組直接給以不含藥物的膜劑。
觀察指標(biāo)每天用游標(biāo)卡尺測(cè)量潰瘍面直徑。同時(shí)采用肉眼觀察法評(píng)價(jià)，按照潰瘍的嚴(yán)重程度，分為三級(jí)3級(jí)潰瘍面邊緣水腫明顯，潰瘍深；2級(jí)潰瘍面邊緣無(wú)水腫，潰瘍較淺；1級(jí)潰瘍面基本愈合，但仍有潰瘍輪廓。每天觀察，直至大多數(shù)大鼠潰瘍?nèi)?。統(tǒng)計(jì)不同組天平均愈合直徑及天平均愈合級(jí)別，結(jié)果見(jiàn)表1。
表1 口腔潰瘍復(fù)合貼膜劑對(duì)大鼠口腔潰瘍的作用

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，口腔潰瘍復(fù)合貼膜劑低劑量、高劑量和陽(yáng)性對(duì)照組與空白組比較P＜0.05，證明口腔潰瘍復(fù)合貼膜劑治療口腔潰瘍作用顯著，高、低劑量組之間無(wú)顯著性差異。
2、口腔潰瘍復(fù)合貼膜劑鎮(zhèn)痛作用研究通過(guò)熱板法和醋酸扭體法考察了兒茶、青黛藥對(duì)的鎮(zhèn)痛作用。
取昆明種小鼠50只。體重18-22g，雄性，稱(chēng)重后隨機(jī)分5組，每組10只。分別灌胃給予配制好的口腔潰瘍復(fù)合貼膜劑溶液高劑量、中劑量、低劑量各0.2ml/只，空白對(duì)照組等容量生理鹽水，陽(yáng)性對(duì)照組止痛片溶液0.2ml/只。連續(xù)灌胃給藥一周，末次給藥后60分鐘，每只鼠腹腔注射0.6％醋酸0.2ml，記錄注射致痛劑后15分內(nèi)每只鼠出現(xiàn)扭體反應(yīng)的次數(shù)，結(jié)果見(jiàn)表2。表2 口腔潰瘍復(fù)合貼膜劑對(duì)醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)的影響

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，口腔潰瘍復(fù)合貼膜劑高、中劑量組有明顯對(duì)抗醋酸引起疼痛的作用。
雌性小鼠，調(diào)節(jié)恒溫水浴，水溫恒定在55±0.5℃，將500ml燒杯放入其中，使燒杯底部接觸水面。每次取小鼠1只，放入燒杯內(nèi)。記錄自放入燒杯至出現(xiàn)舔后足所需時(shí)間(s)，作為該鼠的痛閾值，凡30秒內(nèi)不出現(xiàn)舔后足者，棄之不用。依次測(cè)量各小鼠的痛閾值。取合格的小鼠50只，隨機(jī)分為5組，每組10只，編號(hào)，再重測(cè)痛閾1次，將兩次痛閾的平均值作為該鼠給藥前的痛閾值，然后分別腹腔灌胃給藥高劑量、中劑量、低劑量各0.2ml/只，連續(xù)給藥7天，末次給藥后的30、60、90、120分鐘測(cè)定各鼠的痛閾值。若小鼠在熱板上60分鐘仍無(wú)痛覺(jué)反應(yīng)，應(yīng)取出，按60分鐘計(jì)。結(jié)果見(jiàn)表3。
表3 口腔潰瘍復(fù)合貼膜劑對(duì)熱刺激小鼠痛閾值的影響

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，口腔潰瘍復(fù)合貼膜劑各時(shí)間段與空白組比較，P＞0.05，組間差異均無(wú)顯著性意義。表明口腔潰瘍復(fù)合貼膜劑無(wú)明顯對(duì)抗熱刺激引起小鼠疼痛的作用。
3、口腔潰瘍復(fù)合貼膜劑抗炎作用研究取昆明小鼠50只，雄性，體重18-22g，稱(chēng)重后隨機(jī)分5組，每組10只。分別灌胃給予配制好的口腔潰瘍復(fù)合貼膜劑溶液高劑量，中劑量，低劑量各0.2ml/只?？瞻讓?duì)照等容量生理鹽水，每天灌胃一次，連續(xù)7天，末次給藥30分后，于小鼠右耳兩面涂二甲苯0.1ml/只致腫，左耳不涂為正常耳。1h后脫頸椎處死，用6mm打孔器沖下左耳和右耳同一部位的圓片，于分析天平上稱(chēng)重，比較藥物的抗炎作用。結(jié)果見(jiàn)表4。
腫脹度＝(右耳重量-左耳重量)÷左耳重量表4 口腔潰瘍復(fù)合貼膜劑對(duì)小鼠耳腫脹的作用

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，口腔潰瘍復(fù)合貼膜劑中、高劑量組和陽(yáng)性對(duì)照組與空白對(duì)照組比較，P＜0.05，差異顯著。但是低劑量組對(duì)小鼠耳腫脹抑制作用不明顯。
取SD大鼠50只，雌雄各半，體重200g左右，稱(chēng)重后隨機(jī)分5組，每組10只。分別灌胃給予口腔潰瘍復(fù)合貼膜劑高劑量、中劑量、低劑量各1ml/100g?？瞻讓?duì)照組等容量生理鹽水，陽(yáng)性對(duì)照組消炎片液1ml/100g，每天灌胃一次，連續(xù)7天，末次給藥30分鐘后，于大鼠右后足注射蛋清0.1ml，左足不注為正常腳。于注射后0.5、1、2、4小時(shí)用游標(biāo)卡尺測(cè)量右后足厚度后脫頸椎處死，記下右足厚度與左足厚度差，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。結(jié)果見(jiàn)表5。
足腫抑制率(％)＝(致炎后足厚度-致炎前足厚度)/致炎前足厚度×100％表5 口腔潰瘍復(fù)合貼膜劑對(duì)大鼠足腫脹抑制率

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，口腔潰瘍復(fù)合貼膜劑高劑量組和陽(yáng)性對(duì)照組與空白對(duì)照組比較，P＜0.05，差異顯著。但中、低劑量對(duì)足腫脹抑制作用不明顯。
二、急性毒性研究取昆明種小白鼠，給以正常貼服量的1000倍以上灌胃給藥，連續(xù)觀察7天，小白鼠活動(dòng)、進(jìn)食正常，無(wú)一只死亡，證明本制劑無(wú)明顯毒性。
三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究1、采用薄層色譜法，以?xún)翰杷睾捅韮翰杷貙?duì)照品為對(duì)照，以正丁醇-醋酸-水(3∶2∶1)為展開(kāi)劑，10％硫酸乙醇溶液為顯色劑，鑒別口腔潰瘍復(fù)合貼膜劑中兒茶。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)位置上，顯相同紅色斑點(diǎn)。
2、采用薄層色譜法，以靛藍(lán)和靛玉紅對(duì)照品為對(duì)照，以氯仿-石油迷-甲醇(7∶2∶1)為展開(kāi)劑，鑒別口腔潰瘍復(fù)合貼膜劑中青黛。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)位置上顯相同藍(lán)色和淺紫紅色斑點(diǎn)。
3、采用高效液相色譜法，測(cè)定靛藍(lán)、靛玉紅含量?？谇粷儚?fù)合貼膜含青黛以靛藍(lán)、靛玉紅計(jì)，分別不得少于0.1mg/cm2、0.02mg/cm2。
四、臨床有效率經(jīng)臨床實(shí)踐證明，兒茶和青黛按一定比例兩藥合用治療口腔潰瘍的總有效率為93.7％。與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且使用方便，成本低。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一一種治療口腔潰瘍的中藥，是由載藥層、過(guò)濾層和隔離層構(gòu)成，載藥層由青黛10g、兒茶5g、甘油20g和20g已制備好的1％CMC-Na溶液配制成，晾干后厚度為0.2mm。甘油和CMC-Na(羧基甲基纖維素鈉)為輔料。過(guò)渡層由CMC-Na溶液、PVA-1750和蒸餾水混合配制成，CMC-Na與PVA-1750配比為1∶8，鋪于載藥層上，晾干后厚度為0.2mm。隔離層由PVA-1750、蒸餾水和甘油配制成，PVA-1750與甘油之比為8∶1，鋪于過(guò)渡層上，晾干后厚度為0.2mm。
實(shí)施例二一種治療口腔潰瘍的中藥，是由載藥層、過(guò)濾層和隔離層構(gòu)成，載藥層由青黛10g、兒茶10g、甘油30g和1％CMC-Na溶液50g混合配制成，厚度為0.2mm。過(guò)渡層由CMC-Na溶液、PVA-1750和蒸餾水混合配制成，CMC-Na與PVA-1750配比為1∶9，鋪于載藥層上，晾干后厚度為0.2mm。隔離層由PVA-1750、蒸餾水和甘油配制成，PVA-1750與甘油之比為9∶1，鋪于過(guò)渡層上，晾干后厚度為0.2mm。
實(shí)施例三一種治療口腔潰瘍的中藥，是由載藥層、過(guò)濾層和隔離層構(gòu)成，載藥層由青黛10g、兒茶20g、甘油20g和1％CMC-Na溶液320g混合配制成，厚度為0.3mm。甘油和CMC-Na(羧基甲基纖維素鈉)為輔料。過(guò)渡層由CMC-Na溶液、PVA-1750和蒸餾水混合配制成，CMC-Na與PVA-1750配比為1∶9.5，鋪于載藥層上，晾干后厚度為0.2mm。隔離層由PVA-1750、蒸餾水和甘油配制成，PVA-1750與甘油之比為9.5∶1，鋪于過(guò)渡層上，晾干后厚度為0.2mm。
實(shí)施例四一種治療口腔潰瘍的中藥，是由載藥層、過(guò)濾層和隔離層構(gòu)成，載藥層由青黛10g、兒茶15g、甘油35g和1％CMC-Na溶液90g混合配制成，厚度為0.3mm。甘油和CMC-Na(羧基甲基纖維素鈉)為輔料。過(guò)渡層由CMC-Na溶液、PVA-1750和蒸餾水混合配制成，CMC-Na與PVA-1750配比為1∶9.5，鋪于載藥層上，晾干后厚度為0.3mm。隔離層由PVA-1750、蒸餾水和甘油配制成，PVA-1750與甘油之比為9.5∶1，鋪于過(guò)渡層上，晾干后厚度為0.3mm。
實(shí)施例五一種治療口腔潰瘍的中藥，是由載藥層、過(guò)濾層和隔離層構(gòu)成，載藥層由青黛10g、兒茶20g、甘油36g和1％CMC-Na溶液12g混合配制成，厚度為0.3mm。甘油和CMC-Na(羧基甲基纖維素鈉)為輔料。過(guò)渡層由CMC-Na溶液、PVA-1750和蒸餾水混合配制成，CMC-Na與PVA-1750配比為1∶10，鋪于載藥層上，晾干后厚度為0.3mm。隔離層由PVA-1750、蒸餾水和甘油配制成，PVA-1750與甘油之比為10∶1，鋪于過(guò)渡層上，晾干后厚度為0.3mm。
實(shí)施例六一種治療口腔潰瘍中藥的生產(chǎn)方法，是取青黛10g、甘油30g研勻，備用；另取兒茶15g加入到90g 1％CMC-Na溶液中混勻，慢慢加入到上述青黛與甘油的混合液中，研均，鋪于薄板上，晾干，制成載藥層，其厚度為0.3mm。稱(chēng)取配料比為1∶9.5的PVA-1750和1％CMC-Na，加熱溶解于20倍蒸餾水中，鋪于載藥層上，晾干，制成過(guò)渡層，其厚度為0.2mm。取PVA-1750加熱溶于8倍量蒸餾水中，按PVA-1750與甘油之比為9.5∶1的比例再加入甘油，鋪于晾干的過(guò)渡層上，晾干，制成隔離層，其厚度為0.2mm，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療口腔潰瘍的中藥，是由復(fù)方中藥材和輔料制備成，其特征在于所述的復(fù)方中藥材為青黛和兒茶，青黛與兒茶配比為1∶0.5-2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療口腔潰瘍的中藥，其特征在于所述的輔料為甘油、CMC-Na和PVA-1750，制成載藥層、過(guò)渡層和隔離層；青黛和兒茶均勻分散在載藥層中，載藥層由甘油、1％CMC-Na溶液制備成，載藥層中青黛與甘油之比為1∶2-4，兒茶與1％CMC-Na溶液之比為1∶4-8，晾干后載藥層厚度為0.2-0.3mm；過(guò)渡層由PVA-1750和CMC-Na及15-25倍量蒸餾水制備成，PVA-1750與CMC-Na的配料比為8-10∶1，過(guò)渡層晾干后厚為0.2-0.3mm，鋪于載藥層上；隔離層由PVA-1750和甘油制備成，PVA-1750與甘油之比為8-10∶1，隔離層晾干后厚為0.2-0.3mm，輔于過(guò)渡層上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療口腔潰瘍的中藥的生產(chǎn)方法，其特征在于取青黛、兒茶和輔料，青黛與兒茶配比為1∶0.5-2，輔料為甘油、CMC-Na和PVA-1750，取青黛與甘油，配料比為1∶2-4研均備用；另按青黛與兒茶的配比為1∶0.5-2的比例取兒茶，加入4-8倍量1％CMC-Na溶液中，混均，并緩緩加入到青黛與甘油的混合液中，研均，鋪于薄板上，晾干，制成載藥層，其厚度為0.2-0.3mm；按8-10∶1取PVA-1750和CMC-Na，加熱溶于15-25倍量蒸餾水中，鋪于載藥層上，晾干，制成過(guò)渡層，其厚度為0.2-0.3mm；將PVA-1750加熱溶于8-12倍量蒸餾水中，按8-10∶1的比例取PVA-1750和甘油，鋪于晾干的過(guò)渡層上，晾干，制成隔離層，其厚度為0.2-0.3mm，即得。
全文摘要
一種治療口腔潰瘍的中藥，輔料為甘油、CMC－Na和PVA－1750，制成載藥層、過(guò)渡層和隔離層；青黛和兒茶均勻分散在載藥層中，載藥層由甘油、1％CMC－Na溶液制備成，載藥層中青黛與甘油之比為1∶2－4，兒茶與1％CMC－Na溶液之比為1∶4－8，晾干后載藥層厚度為0.2－0.3mm；過(guò)渡層由PVA－1750和CMC－Na及15－25倍量蒸餾水制備成，PVA－1750與CMC－Na的配料比為8－10∶1，過(guò)渡層晾干后厚為0.2－0.3mm，鋪于載藥層上；隔離層由PVA－1750和甘油制備成，PVA－1750與甘油之比為8－10∶1，隔離層晾干后厚為0.2－0.3mm，輔于過(guò)渡層上。本發(fā)明能在水浸后成為溶膠，粘附在粘膜表面，膜內(nèi)藥物的釋放持久，保持局部藥物有效濃度，并使病損部位得到機(jī)械性的保護(hù)，故較其他給藥方式如含片、散劑、含漱劑等更能減輕痛苦，提高療效。
文檔編號(hào)A61K9/70GK101032553SQ20071001091
公開(kāi)日2007年9月12日 申請(qǐng)日期2007年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月9日
發(fā)明者張振秋, 張帥, 李峰, 李可強(qiáng) 申請(qǐng)人:遼寧中醫(yī)藥大學(xué)