專利名稱：鹽酸阿夫唑嗪滲透泵型控釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及鹽酸阿夫唑嗪的新藥物劑型，確切地 說是鹽酸阿夫唑嗪滲透泵型控釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸阿夫唑嗪(Alfuzosin),別名桑塔前列泰，是一種選擇性ocl-受 體阻滯劑。在生物體外的藥理研究已經(jīng)證實(shí)，鹽酸阿夫唑嗪對(duì)于膀胱三角 部、尿道及前列腺的ocl-受體具有特異性，可降低尿道壓力，因而減少排 尿阻力，治療良性前列腺增生。 一項(xiàng)有5849例良性前列腺增生患者參加的 為期12個(gè)月的前瞻性研究表明，接受鹽酸阿夫唑嗪每日3次，每次2. 5mg 者，癥狀改善，生活質(zhì)量提高。 一項(xiàng)短期研究表明，每日兩次服用鹽酸阿 夫唑嗪，每次5mg，患者最大尿流量增加，膀胱殘余尿量減少。國(guó)內(nèi)徐雯 宇等的研究結(jié)果也表明，每曰服用鹽酸阿夫唑嗪緩釋片2次，每次5mg, 對(duì)比其它藥物治療效果更佳且成本更低。中國(guó)專利95104072. 3公開了鹽酸 阿夫唑嗪的緩釋制劑，其形成的是一種在PH7以上溶解的包衣片，從而達(dá) 到活性成分在結(jié)腸釋放。中國(guó)專利200380105088. 3公開了含有阿夫唑嗪的 緩釋組合物，主要包含阿夫唑嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、對(duì)映 體或它們的混合物以及一種或多種阻釋成分。中國(guó)專利200410042295.5 公開了阿夫唑嗪鹽酸鹽受控釋放的片劑，其為雙層片或三層片，其工藝相 對(duì)復(fù)雜。目前巿場(chǎng)上阿夫唑嗪的制劑主要有阿夫唑嗪片，阿夫唑嗪緩釋片， 現(xiàn)有的劑型已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能適合臨床上的需要，開發(fā)一 曰 一次的緩釋制劑符 合醫(yī)療巿場(chǎng)的需要。
最早的滲透泵制劑是1955年兩位澳大利亞學(xué)者發(fā)明的，用于牲畜胃腸 給藥，稱為Rose-Nelson型滲透泵，70年代Theeuwes發(fā)明了有關(guān)滲透泵 的基本理論，奠定了滲透泵制劑在控釋制劑中的特殊地位，并提出了初級(jí) 單室滲透泵的概念及構(gòu)造，簡(jiǎn)化了滲透泵的結(jié)構(gòu)，從而使之走向工業(yè)化生 產(chǎn)和臨床，越來越多的滲透泵產(chǎn)品也相應(yīng)出現(xiàn)。目前制成滲透泵制劑的藥 物有沙丁胺醇、硝苯地平、格列吡嗪、地爾硫卓、多沙唑嗪、吲哚美辛等。 由于滲透泵具有可提供大劑量的藥物；可調(diào)節(jié)半透膜的性質(zhì)、厚度、表 面積和釋藥孔徑等，以取得所需的釋藥速率；釋藥與環(huán)境(如PH、攪拌、 進(jìn)食狀況等)無關(guān)，甚至與藥物的性質(zhì)無關(guān)，體內(nèi)外相關(guān)性良好，故可用體
外釋藥數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)體內(nèi)釋藥情況；可用于調(diào)節(jié)血藥水平；可按不同速率同時(shí) 控釋多種藥物；減少服藥次數(shù)，提高順應(yīng)性；減少刺激和不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)， 因此使人們對(duì)其應(yīng)用更為關(guān)注。
鹽酸阿夫唑嗪水溶性好，不容易控制釋藥速率，控制藥物長(zhǎng)時(shí)間平穩(wěn)
釋放是其主要難度，另一方面是產(chǎn)品批與批之間的差異大，不易進(jìn)行工業(yè) 化大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種能在體內(nèi)恒速釋放的鹽酸阿夫唑嗪滲透泵型
控釋制劑及其制備方法。其由固體藥物與滲透壓活性物質(zhì)、賦形劑制成的 片芯，外包一層可以透水但不能透過藥物的不溶性薄膜的控釋包衣，在該 衣膜上開有小孔。
本發(fā)明的目的可以通過以下措施來達(dá)到
它由下述組分組成
鹽酸阿夫唑嗪滲透泵控釋制劑，它由片芯、包衣膜、釋藥孔三部分組 成，其片芯按重量百分比該制劑含有如下成分鹽酸阿夫唑嗪O. 5%~50%、 促滲劑5% ~ 80%、填充劑5 ~ 80%，潤(rùn)滑劑0. 2 ~ 3%、粘合劑0. 01 % ~ 10%。
鹽酸阿夫唑嗪滲透泵控釋制劑的包衣膜組成為按重量比計(jì)算，高分 子材料為70%~99%,可以為一種或兩種以上的高分子材料的組合；包衣膜 中增塑劑為1°/。~30%，可以為一種或兩種以上的增塑劑組合。
包衣膜為高分子材料，為聚烯烴、聚酯、纖維素酯或Eudragit、醋酸 纖維素、乙基纖維素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯和乙 烯-丙烯聚合物，主要為醋酸纖維素系列產(chǎn)品為 一醋酸纖維素、二醋酸纖 維素、三醋酸纖維素等；包衣膜中增塑劑為檸檬酸三乙酸、甘油三酯、鄰 苯二甲酸酯、聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、 甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯等；包衣溶 劑為丙酮、丙酮與異丙醇、丙酮與氯仿等混合溶劑。
鹽酸阿夫唑嗪滲透泵控釋制劑的制備方法如下將處方量的藥物與填 充劑、促滲劑分別粉碎后過100目篩，混合均勻后，加粘合劑制軟材，18 目篩制粒，45土5。C干燥，16目整粒，干顆粒加潤(rùn)滑劑壓制成片心。將片 芯置于包衣鍋內(nèi)，吹入熱空氣，待片芯溫度為45'C左右時(shí)，進(jìn)行包衣，包 衣液流速為5-10mL/min，包衣鍋內(nèi)溫度為45°C,包衣鍋轉(zhuǎn)速^ 10-20rpm, 至片芯外包衣膜的厚度達(dá)到預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)為止，繼續(xù)吹入熱空氣0.5h,然后 將包衣片在干燥箱中45。C下干燥12h，取上述干燥完畢的包衣片，用機(jī)械 方法在包衣片一側(cè)打成孔徑為0.4鵬的小孔，即得成品。
上述制備方法中所述的片劑的填充劑的組成為淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊 精、乳糖、微晶纖維素中的一種或者多種按任意比例混合。
上述制備方法中所述的促滲劑為氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、氯化鎂、 硫酸鉀、硫酸鈉、d-甘露醇、尿素、葡萄糖、蔗糖、琥祐酸鎂、酒石酸等。
上述制備方法中所述的片劑的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維 素鈉、羥丙基曱基纖維素、曱基纖維素、水、任意比例的水或醇的混合溶 液。
上述制備方法中所述的片劑的潤(rùn)滑劑為可藥用的具有潤(rùn)滑作用的輔 料，包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉。
^利用本發(fā)明制備的鹽酸阿夫唑嗪控釋片，鹽酸阿夫唑嗪的規(guī)格為每單 位10mg， 一日服用一次，每次1片。
將鹽酸阿夫唑嗪控釋片與杭州賽諾菲圣得拉堡制藥有限公司生產(chǎn)的 24小時(shí)緩釋片Xatral進(jìn)行釋放度比較，結(jié)果見附圖1。由圖可見，在0~ 16小時(shí)間自制阿夫唑嗪控釋片(AH EOP)的釋放速度較巿售緩釋片(Xatral24)更為恒定。根據(jù)相似因子，二者的釋放曲線有很高的相似程度，體外釋 放結(jié)果差別不大。
從理論上講，控釋制劑較普通制劑，具有體內(nèi)血藥濃度平穩(wěn)，有效血 藥濃度維持時(shí)間長(zhǎng)；減少血藥濃度"峰谷"現(xiàn)象，從而減輕藥物的毒副反
應(yīng)；減少給藥次數(shù)，方便給藥和服用等特點(diǎn)。
從治療學(xué)的順應(yīng)性上講，普通片一日三次服藥，患者白天經(jīng)常容易忘 記服藥，并且，白天服藥的時(shí)間間隔較短，晚上服藥后到早上時(shí)間長(zhǎng)，造 成早起時(shí)血藥濃度低。控釋片一日服藥一次，減少服藥次數(shù)，容易按時(shí)服
藥，維持24小時(shí)血藥濃度的平穩(wěn)，所以可以克服上述矛盾，利于患者治療。 鹽酸阿夫唑嗪滲透泵控釋制劑， 一日一次，體內(nèi)血藥濃度平穩(wěn)，有效血 藥濃度維持時(shí)間達(dá)24小時(shí)，減少了血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，減輕了藥物的毒 副反應(yīng)。以巿售Xatral 24h緩釋片為對(duì)照進(jìn)行相對(duì)生物利用度和藥代動(dòng)力 學(xué)研究，結(jié)果表明，鹽酸阿夫唑嗪滲透泵控釋片與對(duì)照制劑相比，C,降 低，'T,后移，相對(duì)生物利用度為105. 1%，見附圖2。體內(nèi)外相關(guān)性研究
結(jié)果表明，鹽酸阿夫唑嗪滲透泵控釋片顯示了更好的體內(nèi)外相關(guān)性 (r=0. 9362)。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是利用本發(fā)明制備的鹽酸阿夫唑嗪控釋片，口服后體 內(nèi)血藥濃度平穩(wěn)，副作用減小，給藥次數(shù)少，藥效維持時(shí)間長(zhǎng)。阿夫唑嗪 在胃腸道內(nèi)釋藥緩慢，藥物與胃腸粘膜接觸的濃度小，也減輕了對(duì)胃腸道 造成的刺激。本發(fā)明克服了普通制劑血藥濃度的"峰谷"現(xiàn)象，將滲透泵 制劑技術(shù)應(yīng)用于鹽酸阿夫唑嗪，達(dá)到平穩(wěn)的血藥濃度，提高藥物安全性， 減少服用次數(shù)，以減少普通制劑的副作用和提高患者的順應(yīng)性，更方便患 者使用，可獲得不同時(shí)間范圍內(nèi)藥物的恒速釋放。


圖1為鹽酸阿夫唑嗪滲透泵控釋片與巿售Xatral緩釋片體外釋放度的
對(duì)比
4鹽酸阿夫唑嗪滲透泵型控釋片；巿售24h Xatral緩釋片
圖2為6條家犬給予鹽酸阿夫唑嗪滲透泵控釋片與巿售Xatral緩釋
片體內(nèi)平均血藥濃度-時(shí)間曲線
夸鹽酸阿夫唑嗪滲透泵型控釋片；巿售24h Xatral緩釋片
具體實(shí)施例方式
一下述實(shí)施例中的處方范圍可在上述重量百分比范圍內(nèi)選擇，實(shí)施例并 不限制選擇范圍。
片芯制備將輔料與主藥過100目篩混合，以95%乙醇制軟材，18目
實(shí)施例1:
片芯處方
鹽酸阿夫唑嗪 乳糖
微晶纖維素 硬脂酸鎂
10. 0g 40. 0g 40. 0g 0. 25g 篩制粒，40-45'C烘箱中通風(fēng)干燥，加入硬脂酸鎂，過16目篩混合整粒， 壓片。
包衣液處方
醋酸纖維素 100g
聚乙二醇400 4g
鄰苯二甲酸二丁酯 4g
丙酮 5L 包衣工藝將片芯置于包衣鍋內(nèi)，吹入熱空氣，待片芯溫度為45匸左 右時(shí)，進(jìn)行包衣，包衣液流速為5-7mL/min,包衣鍋內(nèi)溫度約為45°C,至 片芯外包衣膜的厚度達(dá)到增重4. 0-4. 5%,繼續(xù)吹入熱空氣0. 5h，然后將包 衣片在干燥箱中45'C下干燥12h，取上述干燥完畢的包衣片，用機(jī)械方法 在包衣片一側(cè)打成孔徑為0.4mm的小孔，即得成品。 實(shí)施例2:
鹽酸阿夫唑嗪
片芯處方:
乳糖
硬脂酸鎂 片芯制備，同實(shí)施例 包衣液處方
醋酸纖維素
10. Og 35. Og 45. Og 0. 25g
1;
包衣工藝: 實(shí)施例3:
片芯處方:
片芯制備 包衣液處方
包衣工藝 實(shí)施例4: 家犬藥動(dòng)學(xué)研究:
聚乙二醇1500
鄰苯二甲酸二丁酯
丙酉同
同實(shí)施例1。
鹽酸阿夫唑嗪 氯化鈉 預(yù)膠化淀粉 硬脂酸鎂 同實(shí)施例1。
^酸纖維素 聚乙二醇400
鄰苯二甲酸二丁酯 丙酮
同實(shí)施例1。
100g 5g 5g 5L
10. Og 40. Og 40. Og 0. 25g
100g 4. 5g 4g
試驗(yàn)設(shè)計(jì)
普通家犬六只，體重(15 + 3kg),服藥前禁食12h,兩次服藥間隔7 天，單劑量交叉口服自制鹽酸阿夫唑嗪滲透泵控釋片1片U0mg/片，批號(hào) 20050801 )和巿售Xatral 24h緩釋片1片(杭州賽諾菲圣得拉堡制藥有限 公司，批號(hào)20030702，每片含阿夫唑嗪10mg )。
試驗(yàn)結(jié)果.
采用5計(jì)矩的非隔室動(dòng)力學(xué)理論對(duì)6條家犬血藥數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，自制 片和巿售片的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算結(jié)果如表1和表2。
表1鹽酸阿夫唑嗪滲透泵控釋片6條家犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)No.T隨(h)Cmax (ng/ml)ke (1/h)t1/2 (h)AU(V36(ng-h/ml)
A0.154.65譜110.831614.63
B0.088.437.0085.591170.91
C0.164.415.00120.501243.88
D0.135.287.00115.851470.55
E0.0513.877.0076.431010.96
,F0.116.588.00125.522106.70
Mean0.117.207.00105.791436.27
SD0.043.761.1022.20427.96
表2市售Xatral 24h緩釋片6條家犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)No.T隨(h)C脆(ng/ml)ke (1/h)t，,2 (h)AUC0—36(ng-h/ml)
A0.145.106.00183.971556.09
B0.135.278.00106.551380.52
C0.097.684.00201.741722.24
'D0.089.234.00160.19958.24
E0.097.905.00148.07945.95
F0.088.936.00189.741929.59
Mean0.107.355.50165.051415.44
SD0.031.781.5234.78402.23
以非模型統(tǒng)計(jì)結(jié)果中的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUCh數(shù)據(jù)，求算與 參比制劑同劑量的自制滲透泵控釋片的相對(duì)生物利用度，結(jié)果為105.1%。
權(quán)利要求
1、鹽酸阿夫唑嗪滲透泵控釋制劑，它由片芯、包衣膜、釋藥孔三部分組成，其特征在于片芯按重量百分比含有如下成分鹽酸阿夫唑嗪0.5％～50％、促滲劑5％～80％、填充劑5～80％、潤(rùn)滑劑0.2～3％、粘合劑0.01％～10％；包衣膜按重量百分比有如下成分半透膜包衣高分子材料70％～99％、增塑劑為1％～30％，溶解包衣膜的溶劑為丙酮、丙酮與異丙醇、丙酮與氯仿等混合溶劑。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸阿夫唑嗪滲透泵控釋制劑，其特征 在于填充劑為淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素中的一種或 多種按任意比例混合。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸阿夫唑嗪滲透泵控釋制劑，其特征 在于粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、 甲基纖維素、水、任意比例的水或醇的混合溶液。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸阿夫唑嗪滲透泵控釋制劑，其特征 在于促滲劑選自氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、 d-甘露醇、尿素、葡萄糖、蔗糖、琥珀酸鎂、酒石酸。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸阿夫唑嗪滲透泵控釋制劑，其特征 在于潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸阿夫唑嗪滲透泵控釋制劑，其特征 在于半透膜包衣高分子材料選自聚烯烴、聚酯、纖維素酯或Eudragit、 醋酸纖維素、乙基纖維素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯 和乙烯-丙烯聚合物中的一種或多種；包衣膜中增塑劑為檸檬酸三乙酸、 甘油三酯、鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、 聚乙二醇6000、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒 石酸酯中的一種或多種；包衣溶劑為丙酮、丙酮與異丙醇、丙酮與氯仿等 混合溶劑。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的鹽酸阿夫唑嗪滲透泵控釋制劑，其特征在于所述的半透膜包衣高分子材料為一醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三 醋酸纖維素類醋酸纖維素系列產(chǎn)品。
8、 鹽酸阿夫唑嗪滲透泵控釋制劑的制備方法，其特征在于選擇 鹽酸阿夫唑嗪、填充劑、促滲劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑和95。/。乙醇適量，將 藥物與填充劑、促滲劑分別粉碎后過100目篩，混合均勻，用95%乙醇 為潤(rùn)濕劑制軟材，18目篩制粒，濕顆粒干燥，16目整粒，干顆粒加潤(rùn)滑 劑混勻后壓片即得片芯，將片芯置于包衣鍋內(nèi)，吹入熱空氣，待片芯溫度 為45。C左右時(shí)，進(jìn)行包衣，包衣液流速為5-10mL/min,包衣鍋內(nèi)溫度為 45°C,包衣鍋轉(zhuǎn)速為10-20n)m,至片芯外包衣膜的厚度達(dá)到預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)時(shí) 為止，繼續(xù)吹入熱空氣O. 5h,然后將包衣片在千燥箱中45。C下干燥12h, 取上述干燥完畢的包衣片，用機(jī)械方法在包衣片一側(cè)打成孔徑為0.4 mm 的小孔，即得成品。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸阿夫唑嗪滲透泵控釋制劑，其特征 在于鹽酸阿夫唑嗪的規(guī)格為每單位10mg。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及鹽酸阿夫唑嗪滲透泵型控釋制劑及其制備方法。本發(fā)明由固體藥物與滲透壓活性物質(zhì)、賦形劑制成的片芯，外包一層可以透水但不能透過藥物的不溶性薄膜的控釋包衣，在該衣膜上開有小孔。它由片芯、包衣膜、釋藥孔三部分組成，其片芯按重量百分比該制劑含有如下成分鹽酸阿夫唑嗪0.5％～50％、填充劑5％～80％、促滲劑5％～80％、潤(rùn)滑劑0.2～3％、粘合劑0.01％～10％；包衣膜按重量百分比有如下成分半透膜包衣高分子材料70％～99％、增塑劑為1％～30％。本發(fā)明具有釋放平穩(wěn)且持續(xù)，有效血濃度維持時(shí)間長(zhǎng)，減少血藥濃度的峰谷現(xiàn)象的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K47/26GK101095681SQ200710012068
公開日2008年1月2日 申請(qǐng)日期2007年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月13日
發(fā)明者何仲貴, 王永軍, 翟國(guó)松 申請(qǐng)人:沈陽藥大制劑新技術(shù)有限公司