專利名稱：三腔袋包裝的結(jié)構(gòu)脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了一種三腔袋獨(dú)立包裝的脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液組合物，并且公開了該注射液的制備方法，其中結(jié)構(gòu)脂肪乳的主要成分為結(jié)構(gòu)甘油三酸酯。
背景技術(shù)：
脂肪、蛋白質(zhì)和糖是人體需求量最大的三類基本營養(yǎng)物質(zhì)。在人體胃腸道功能不全或無法滿足吸收足夠的上述營養(yǎng)物質(zhì)時，必須以靜脈輸液的方式提供。因此，脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液廣泛地用于臨床以分別提供脂肪、蛋白質(zhì)和糖，這就是所謂的腸外營養(yǎng)。從營養(yǎng)物質(zhì)代謝機(jī)理上講，這三種營養(yǎng)素的利用相互依賴，從生理上講，人體攝入食物時同時攝入了脂肪、蛋白質(zhì)和糖。因此，理論和實(shí)踐都證明了同時向人體靜脈輸入脂肪乳、氨基酸和葡萄糖，最符合人體生理代謝需要，尤其在需要長期使用腸外營養(yǎng)時，對維持人體內(nèi)各營養(yǎng)素的平衡，維持正常的人體生理機(jī)能都有非常重要的意義。在臨床實(shí)踐中，實(shí)現(xiàn)脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液同時輸入人體的方式為在使用前將這三種產(chǎn)品通過混合管道灌入一特別設(shè)計(jì)的無菌塑料袋中，混合以后通過無菌塑料袋的輸液口輸入人體。這種輸液方式的最大缺陷在于需要采用一個帶有四個針頭的混合管，將其中三個針頭分別穿過待混合的三種產(chǎn)品的膠塞進(jìn)入藥液中，第四個針頭插入混合袋，藥液通過導(dǎo)管流入混合袋中，混合均勻。顯然，由于整個混合過程為手工操作，多次穿刺行為破壞了產(chǎn)品的密封，稍有失誤，很容易給產(chǎn)品造成微生物的污染，從而給患者帶來輸液反應(yīng)、血液感染、敗血癥等嚴(yán)重的后果。為此，大醫(yī)院通常設(shè)立專門的無菌配制室，用于在無菌條件下進(jìn)行混合操作。然而，即使采用了無菌操作條件，污染微生物的概率也在千分之一以上。此外，無菌配制室的建造、維護(hù)費(fèi)用相當(dāng)高，非中小醫(yī)院和經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)能承擔(dān)得起，很大程度上阻礙了混合輸液方式地推廣。這種混合方式的另一個缺點(diǎn)在于多次穿刺膠塞，不可避免地產(chǎn)生大量的膠塞微粒，進(jìn)入血液后容易堵塞毛細(xì)血管，造成微循環(huán)栓塞。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種工業(yè)化生產(chǎn)的、能在完全封閉的條件下不破壞產(chǎn)品的密封系統(tǒng)，即能混合脂肪乳、氨基酸和葡萄糖溶液的三腔袋包裝的脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液，其中脂肪乳為結(jié)構(gòu)脂肪乳，與其混合使用的另外兩個腔室的復(fù)方氨基酸和葡萄糖注射液，三個產(chǎn)品的處方能夠滿足全合一穩(wěn)定性的要求，并且能夠同時滿足患者對脂肪、蛋白質(zhì)和糖的需求，尤其適用于分解代謝的患者。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種上述注射液的制備方法。
按照本發(fā)明提供的技術(shù)方案，它采用隔膜分開的三個腔室中分別獨(dú)立地裝入脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液，其中脂肪乳注射液的主要成分為每1000ml含150-250克結(jié)構(gòu)甘油三酸酯；葡萄糖注射液的主要成分為每1000ml含129-157克一水葡萄糖；復(fù)方氨基酸注射液的主要成分為每1000ml含有下述物質(zhì)成分含量L-丙氨酸11.2-16.8克L-精氨酸9.6-14.4克甘氨酸 8.8-13.2克L-組氨酸2.4-3.6克L-異亮氨酸 4.0-6.0克L-亮氨酸5.92-8.88克L-醋酸賴氨酸7.44-11.16克L-蛋氨酸3.44-5.16克L-苯丙氨酸 4.08-6.12克L-脯氨酸8.96-13.44克L-絲氨酸5.2-7.8克牛磺酸 0.8-1.2克L-蘇氨酸3.52-5.28克L-色氨酸1.6-2.4克L-酪氨酸0.32-0.48克L-纈氨酸4.96-7.44克二水氯化鈣 0.592-0.888克甘油磷酸鈉(無水)3.344-5.016克七水硫酸鎂 1.976-2.964克氯化鉀 3.584-5.376克三水醋酸鈉 4.496-6.744克七水硫酸鋅 0.0184-0.0276克余量為注射用水。
上述甘油磷酸鈉(無水)是指折干水分后的甘油磷酸鈉，實(shí)際上其中是含有結(jié)晶水的。
每1000ml脂肪乳注射液中含有11-13克的精制蛋黃卵磷脂，20-24克的無水甘油，以及能將該脂肪乳注射液pH調(diào)節(jié)至8-9的氫氧化鈉。
所述的復(fù)方氨基酸注射液含有能將該注射液pH值至5-7的冰醋酸。
上述的三腔袋包裝的結(jié)構(gòu)脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液制備方法如下步驟一制袋；取內(nèi)袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形并接上灌裝口；取外袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形，留出一邊敞開；步驟二配液；
a、脂肪乳注射液配制；取結(jié)構(gòu)甘油三酸酯、精制蛋黃卵磷脂、無水甘油、氫氧化鈉和注射用水；將結(jié)構(gòu)甘油三酸酯加熱至約80℃，在持續(xù)攪拌下加入精制蛋黃卵磷脂，此為油相；在注射用水中加入無水甘油，攪拌溶解，此為水相；將油相緩慢加入強(qiáng)烈攪拌的水相中，繼續(xù)強(qiáng)烈攪拌，此為初乳；取氫氧化鈉溶液，滴入初乳中，調(diào)節(jié)pH至8-9；將初乳經(jīng)高壓勻化機(jī)勻化，勻化壓力400-800kg/cm2，反復(fù)數(shù)次，得到均勻乳劑，制得每1000ml溶液含150-250克結(jié)構(gòu)甘油三酸酯、11-13克的精制蛋黃卵磷脂和20-24克的無水甘油脂肪乳注射液；b、復(fù)方氨基酸注射液配制；準(zhǔn)備下述各原料成分每1000ml中的含量L-丙氨酸11.2-16.8克L-精氨酸9.6-14.4克甘氨酸 8.8-13.2克L-組氨酸2.4-3.6克L-異亮氨酸 4.0-6.0克L-亮氨酸5.92-8.88克L-醋酸賴氨酸7.44-11.16克L-蛋氨酸3.44-5.16克L-苯丙氨酸 4.08-6.12克L-脯氨酸8.96-13.44克L-絲氨酸5.2-7.8克?；撬? 0.8-1.2克L-蘇氨酸3.52-5.28克L-色氨酸1.6-2.4克L-酪氨酸0.32-0.48克L-纈氨酸4.96-7.44克二水氯化鈣 0.592-0.888克甘油磷酸鈉(無水)3.344-5.016克七水硫酸鎂 1.976-2.964克氯化鉀 3.584-5.376克三水醋酸鈉 4.496-6.744克七水硫酸鋅 0.0184-0.0276克將上述成分按要求的含量逐一加入預(yù)先除氧氣的60-90℃的注射用水中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌至溶解，加入冰醋酸將溶液pH值調(diào)節(jié)至5-7，控制藥液中溶解氧濃度不得高于100ppm；c、葡萄糖注射液配制；
取一水葡萄糖溶解于注射用水中，制得每1000ml溶液含129-157克一水葡萄糖的葡萄糖注射液；步驟三灌裝、密封和裝外袋將已配制好的脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液分別通過藥液過濾器連接在一臺有三條管路和灌裝單元的灌裝機(jī)上，該灌裝機(jī)安裝有抽真空—充氮?dú)庀到y(tǒng)、藥液計(jì)量系統(tǒng)、加熱密封系統(tǒng)，分別完成對內(nèi)袋的抽真空—充氮?dú)?、藥液質(zhì)量計(jì)量與裝量控制、內(nèi)袋密封等功能，根據(jù)需要調(diào)節(jié)好各藥液的灌裝體積，將預(yù)先制好的內(nèi)袋裝上灌裝機(jī)，灌裝并密封，灌裝過程在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行；將灌封好的內(nèi)袋裝入外袋，內(nèi)、外袋間加入吸氧劑，通過具有給外袋抽真空—充氮?dú)夤δ艿臒岱鈾C(jī)將內(nèi)、外袋間的氧氣除去并熱封；步驟四滅菌滅菌設(shè)備為過熱水循環(huán)噴淋式滅菌器，封裝好的產(chǎn)品平鋪在滅菌器的貨架上，將滅菌用循環(huán)水加壓加熱到高溫并噴淋到產(chǎn)品上，最終使產(chǎn)品在高溫下保持12-18分鐘，以徹底殺滅產(chǎn)品中的微生物，達(dá)到滅菌的效果。
脂肪乳的應(yīng)用是臨床營養(yǎng)領(lǐng)域一個里程碑式的革命。從1963年長鏈脂肪乳注射液首次問世以來，脂肪乳已廣泛應(yīng)用于臨床各科的營養(yǎng)治療中。在不斷的臨床使用和研究過程中，脂肪乳本身也得到了長足的發(fā)展。在開發(fā)出了物理混合的中/長鏈脂肪乳的基礎(chǔ)上，近年來推出了結(jié)構(gòu)脂肪乳，其主要成分為結(jié)構(gòu)甘油三酸酯。
結(jié)構(gòu)甘油三酸酯是將一定比例的長鏈甘油三酸酯(LCT)和中鏈甘油三酸酯(MCT)混合后，在一定的條件下，進(jìn)行水解和酯化反應(yīng)后形成的混合物，其產(chǎn)物的75％為混合鏈甘油三酸酯，即甘油所結(jié)合的三分子脂肪酸，既有長鏈脂肪酸(LCFA)，又有中鏈脂肪酸(MCFA)，LCFA和MCFA呈隨機(jī)分布，其余約25％為LCT和MCT。
結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液的乳粒粒徑及生物學(xué)特性類似于人體內(nèi)源性乳糜微粒。與乳糜微粒不同的是，結(jié)構(gòu)脂肪乳的乳粒表面不含膽固醇酯及載脂蛋白，其中大部分甘油三酯的結(jié)構(gòu)為同一甘油分子既結(jié)合MCFA又結(jié)合LCFA。
結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液通過LCFA提供亞油酸和亞麻酸，防止必需氨基酸缺乏癥；通過LCFA和MCFA作為代謝底物，提供能量。
臨床前常規(guī)性安全性藥理試驗(yàn)、重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)以及遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果提示，本品對人類無特殊毒性。
這種三腔袋包裝的產(chǎn)品，采用隔膜分開的三個腔室中分別裝入脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液。使用時只需依次用力擠壓各腔室，或撕開各腔室間的隔離條，即可將三種注射液混勻，隨即給人體靜脈輸注。三個腔室中藥液的體積可以有多種規(guī)格，以適應(yīng)不同病人的代謝需求量。
本發(fā)明產(chǎn)品采用的包裝袋分內(nèi)袋和外袋，分別由兩種多層結(jié)構(gòu)的透明塑料膜制成。內(nèi)袋用于灌裝藥液。內(nèi)袋通過熱壓分隔形成三個腔室，能耐受油脂、氨基酸和葡萄糖溶液的長期接觸而不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，也無任何物質(zhì)溶解于上述三種溶液。這三種藥液分別裝入三個腔室中。裝好藥液并密封的內(nèi)袋整體裝入外袋中。外袋對氧氣、二氧化碳和其他氣體有極佳的物理屏障作用，能阻止這些氣體的穿透，保證產(chǎn)品在滅菌和儲存期間的穩(wěn)定性。內(nèi)袋與外袋都能耐受121攝氏度的高溫滅菌。完成包裝的產(chǎn)品放入121攝氏度的熱水噴淋式滅菌器中滅菌以徹底殺滅微生物。內(nèi)袋在經(jīng)受一定大小的與封條垂直的拉力時能打開，使內(nèi)容物相互混合。混合液能保證污染微生物的概率低于一百萬分之一。
本發(fā)明的有益效果是1.與傳統(tǒng)的長鏈脂肪乳相比，結(jié)構(gòu)脂肪乳因含有不依賴于肉毒堿代謝的中鏈脂肪酸，能被機(jī)體迅速代謝利用并提供能量，從而滿足分解代謝患者(尤其是肝功能不全、高膽紅素血癥以及黃疸等某些特殊患者)對能量的代謝需求。
2.與中鏈長鏈物理混合脂肪乳相比，其MCT與LCT重量比為36％∶64％，MCT含量低于物理混合的脂肪乳(MCT與LCT重量比為50％∶50％)；另外結(jié)構(gòu)脂肪乳的中鏈脂肪酸的水解釋放速率較慢，這樣就有效避免了因中鏈脂肪酸過多過快地代謝而導(dǎo)致的代謝性酸中毒、以及因過高的血漿中鏈脂肪酸濃度導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)的副反應(yīng)。
3.與中/長鏈物理混合脂肪乳相比，中/長鏈物理混合脂肪乳的MCT(中鏈甘油三酸酯)與LCT(長鏈甘油三酸酯)重量比為50％∶50％，MCT含量較高，可能產(chǎn)生一些由MCT導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)；而結(jié)構(gòu)脂肪乳中MCT與LCT重量比為36％∶64％，MCT含量降低，減少了可能產(chǎn)生的毒性反應(yīng)，此外其必需脂肪酸(EFA)的含量更高，因此能夠較中/長鏈物理混合脂肪乳更好地滿足患者對EFA的代謝需求。
此外，與結(jié)構(gòu)脂肪乳相鄰的另外兩個腔室的產(chǎn)品氨基酸輸液和葡萄糖輸液與其同時使用，能夠滿足患者對蛋白質(zhì)和糖的需要，臨床使用科學(xué)合理，并且配伍穩(wěn)定、使用方便。
三腔袋的包裝形式能徹底避免傳統(tǒng)混合操作易導(dǎo)致產(chǎn)品微生物和微粒污染的風(fēng)險，并且能在任何環(huán)境條件下進(jìn)行混合操作，使不具備無菌配制條件的中小醫(yī)院也能方便地使用符合人體營養(yǎng)代謝特點(diǎn)的腸外營養(yǎng)，能給患者帶來巨大的利益，極大地降低傳統(tǒng)混合操作因易污染微生物而導(dǎo)致的輸液熱源反應(yīng)、血液感染、敗血癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)。
三腔袋是一種工業(yè)化生產(chǎn)的、能在完全封閉的條件下不破壞產(chǎn)品的密封系統(tǒng)，能在臨床使用時混合三個腔室內(nèi)獨(dú)立包裝的產(chǎn)品。三個腔室內(nèi)可以根據(jù)患者的臨床需要，灌裝不同類型、不同裝量的脂肪乳、氨基酸和葡萄糖輸液。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步地說明。
實(shí)施例1步驟一，制袋。
取內(nèi)袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形并接上灌裝口。取外袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形，留出一邊敞開。
步驟二，配液。分別在不同的配制設(shè)備上配制結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液。
a、結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液的配制取結(jié)構(gòu)甘油三酸酯250克，精制蛋黃卵磷脂13克，無水甘油24克，氫氧化鈉適量，注射用水750克。
將結(jié)構(gòu)甘油三酸酯加熱至約80℃，在持續(xù)攪拌下加入精制蛋黃卵磷脂，此為油相。
在750克注射用水中加入無水甘油，攪拌溶解，此為水相。
將油相緩慢加入強(qiáng)烈攪拌的水相中，繼續(xù)強(qiáng)烈攪拌10分鐘，此為初乳。
取氫氧化鈉溶液，滴入初乳中，調(diào)節(jié)pH至8～9。
將初乳經(jīng)高壓勻化機(jī)勻化，勻化壓力400-800kg/cm2，反復(fù)勻化6次，得到均勻乳劑。
b、復(fù)方氨基酸注射液的配制取下述各原料L-丙氨酸14.0g；L-精氨酸12.0g；甘氨酸11.0g；L-組氨酸3.0g；L-異亮氨酸5.0g；L-亮氨酸7.4g；L-醋酸賴氨酸9.3g；L-蛋氨酸4.3g；L-苯丙氨酸5.1g；L-脯氨酸11.2g；L-絲氨酸6.5g；?；撬幔?.0g；L-蘇氨酸4.4g；L-色氨酸2.0g；L-酪氨酸0.40g；L-纈氨酸6.2g；二水氯化鈣0.74g；甘油磷酸鈉(無水)4.18g；七水硫酸鎂2.47g；氯化鉀4.48g；三水醋酸鈉5.62g；七水硫酸鋅0.023g。
將上述原料逐一加入預(yù)先除氧氣的60-90℃的注射用水中，配成1000ml注射液，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌至溶解，以適量冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至6。藥液中溶解氧濃度不得高于100ppm。
c、葡萄糖注射液的配制取一水葡萄糖143克，溶解于注射用水中，配成1000ml一水葡萄糖注射液。
步驟三灌裝、密封和裝外袋將已配制好的脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液分別通過藥液過濾器連接在一臺有三條管路和灌裝單元的灌裝機(jī)上。該灌裝機(jī)安裝有抽真空—充氮?dú)庀到y(tǒng)、藥液計(jì)量系統(tǒng)、加熱密封系統(tǒng)，分別完成對內(nèi)袋的抽真空—充氮?dú)?、藥液質(zhì)量計(jì)量與裝量控制、內(nèi)袋密封等功能。根據(jù)需要調(diào)節(jié)好各藥液的灌裝體積。將預(yù)先制好的內(nèi)袋裝上灌裝機(jī)，灌裝并密封。灌裝過程在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行。
將灌封好的內(nèi)袋裝入外袋，內(nèi)外袋間加入吸氧劑。通過具有給外袋抽真空—充氮?dú)夤δ艿臒岱鈾C(jī)將內(nèi)外袋間的氧氣除去并熱封。
步驟四滅菌滅菌設(shè)備為過熱水循環(huán)噴淋式滅菌器。封裝好的產(chǎn)品平鋪在滅菌器的貨架上，將滅菌用循環(huán)水加壓加熱到121攝氏度并噴淋到產(chǎn)品上。最終使產(chǎn)品在121攝氏度下保持12-18分鐘，以徹底殺滅產(chǎn)品中的微生物，達(dá)到滅菌的效果。
實(shí)施例2步驟一，制袋。
取內(nèi)袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形并接上灌裝口。取外袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形，留出一邊敞開。
步驟二，配液。分別在不同的配制設(shè)備上配制結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液。
a、結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液的配制取結(jié)構(gòu)甘油三酸酯200克，精制蛋黃卵磷脂12克，無水甘油22克，氫氧化鈉適量，注射用水750克。
將結(jié)構(gòu)甘油三酸酯加熱至約80℃，在持續(xù)攪拌下加入精制蛋黃卵磷脂，此為油相。
在750克注射用水中加入無水甘油，攪拌溶解，此為水相。
將油相緩慢加入強(qiáng)烈攪拌的水相中，繼續(xù)強(qiáng)烈攪拌10分鐘，此為初乳。
取氫氧化鈉溶液，滴入初乳中，調(diào)節(jié)pH至8-9。
將初乳經(jīng)高壓勻化機(jī)勻化，勻化壓力400-800kg/cm2，反復(fù)勻化6次，得到均勻乳劑。
b、復(fù)方氨基酸注射液的配制取下述各原料L-丙氨酸12.8g；L-精氨酸13.5g；甘氨酸10.5g；L-組氨酸2.6g；L-異亮氨酸4.8g；L-亮氨酸6.98g；L-醋酸賴氨酸10.04g；L-蛋氨酸5.02g；L-苯丙氨酸5.55g；L-脯氨酸12.98g；L-絲氨酸7.3g；?；撬幔?.95g；L-蘇氨酸4.56g；L-色氨酸1.8g；L-酪氨酸0.35g；L-纈氨酸5.77g；二水氯化鈣0.798g；甘油磷酸鈉(無水)3.945g；七水硫酸鎂2.035g；氯化鉀5.102g；三水醋酸鈉6.523g；七水硫酸鋅0.0183g。
將上述原料逐一加入預(yù)先除氧氣的60-90℃的注射用水中，配成1000ml注射液，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌至溶解，以適量冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至6。藥液中溶解氧濃度不得高于100ppm。
c、葡萄糖注射液的配制取一水葡萄糖140克，溶解于注射用水中，配成1000ml一水葡萄糖注射液。
步驟三和步驟四同實(shí)施例一。
實(shí)施例3步驟一，制袋。
取內(nèi)袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形并接上灌裝口。取外袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形，留出一邊敞開。
步驟二，配液。分別在不同的配制設(shè)備上配制結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液。
a、結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液的配制取結(jié)構(gòu)甘油三酸酯150克，精制蛋黃卵磷脂11克，無水甘油20克，氫氧化鈉適量，注射用水750克。
將結(jié)構(gòu)甘油三酸酯加熱至約80℃，在持續(xù)攪拌下加入精制蛋黃卵磷脂，此為油相。
在750克注射用水中加入無水甘油，攪拌溶解，此為水相。
將油相緩慢加入強(qiáng)烈攪拌的水相中，繼續(xù)強(qiáng)烈攪拌10分鐘，此為初乳。
取氫氧化鈉溶液，滴入初乳中，調(diào)節(jié)pH至8～9。
將初乳經(jīng)高壓勻化機(jī)勻化，勻化壓力400-800kg/cm2，反復(fù)勻化6次，得到均勻乳劑。
b、復(fù)方氨基酸注射液的配制取下述各原料L-丙氨酸16.3g；L-精氨酸12.7g；甘氨酸11.9g；L-組氨酸3.2g；L-異亮氨酸5.2g；L-亮氨酸7.88g；L-醋酸賴氨酸10.88g；L-蛋氨酸4.53g；L-苯丙氨酸5.98g；L-脯氨酸13.22g；L-絲氨酸7.1g；?；撬?；1.05g；L-蘇氨酸5.12g；L-色氨酸2.05g；L-酪氨酸0.42g；L-纈氨酸6.78g；二水氯化鈣0.874g；甘油磷酸鈉(無水)4.523g；七水硫酸鎂2.875g；氯化鉀5.144g；三水醋酸鈉6.587g；七水硫酸鋅0.0193g。
將上述原料逐一加入預(yù)先除氧氣的60-90℃的注射用水中，配成1000ml注射液，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌至溶解，以適量冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至6。藥液中溶解氧濃度不得高于100ppm。
c、葡萄糖注射液的配制取一水葡萄糖153克，溶解于注射用水中，配成1000ml一水葡萄糖注射液。
步驟三和步驟四同實(shí)施例一。
實(shí)施例4步驟一，制袋。
取內(nèi)袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形并接上灌裝口。取外袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形，留出一邊敞開。
步驟二，配液。分別在不同的配制設(shè)備上配制結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液。
a、結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液的配制取結(jié)構(gòu)甘油三酸酯200克，精制蛋黃卵磷脂12克，無水甘油22克，氫氧化鈉適量，注射用水750克。
將結(jié)構(gòu)甘油三酸酯加熱至約80℃，在持續(xù)攪拌下加入精制蛋黃卵磷脂，此為油相。
在750克注射用水中加入無水甘油，攪拌溶解，此為水相。
將油相緩慢加入強(qiáng)烈攪拌的水相中，繼續(xù)強(qiáng)烈攪拌10分鐘，配成1000ml的初乳。
取氫氧化鈉溶液，滴入初乳中，調(diào)節(jié)pH至8-9。
將初乳經(jīng)高壓勻化機(jī)勻化，勻化壓力400-800kg/cm2，反復(fù)勻化6次，得到均勻乳劑。
b、復(fù)方氨基酸注射液的配制取下述各原料L-丙氨酸16.8克；L-精氨酸；14.4克；甘氨酸13.2克；L-組氨酸3.6克；L-異亮氨酸6.0克；L-亮氨酸8.88克；L-醋酸賴氨酸11.16克；L-蛋氨酸5.16克；L-苯丙氨酸6.12克；L-脯氨酸13.44克；L-絲氨酸7.8克；?；撬?.2克；L-蘇氨酸5.28克；L-色氨酸2.4克；L-酪氨酸0.48克；L-纈氨酸7.44克；二水氯化鈣0.888克；甘油磷酸鈉(無水)5.016克；七水硫酸鎂2.964克；氯化鉀5.376克；三水醋酸鈉6.744克；七水硫酸鋅0.0276克。
將上述原料逐一加入預(yù)先除氧氣的60-90℃的注射用水中，配成1000ml注射液，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌至溶解，以適量冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至6。藥液中溶解氧濃度不得高于100ppm。
c、葡萄糖注射液的配制取一水葡萄糖143克，溶解于注射用水中，配成1000ml一水葡萄糖注射液。
步驟三和步驟四同實(shí)施例一。
實(shí)施例5步驟一，制袋。
取內(nèi)袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形并接上灌裝口。取外袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形，留出一邊敞開。
步驟二，配液。分別在不同的配制設(shè)備上配制結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液。
a、結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液的配制取結(jié)構(gòu)甘油三酸酯220克，精制蛋黃卵磷脂12.5克，無水甘油23克，氫氧化鈉適量，注射用水750克。
將結(jié)構(gòu)甘油三酸酯加熱至約80℃，在持續(xù)攪拌下加入精制蛋黃卵磷脂，此為油相。
在750克注射用水中加入無水甘油，攪拌溶解，此為水相。
將油相緩慢加入強(qiáng)烈攪拌的水相中，繼續(xù)強(qiáng)烈攪拌10分鐘，配成1000ml的初乳。
取氫氧化鈉溶液，滴入初乳中，調(diào)節(jié)pH至8-9。
將初乳經(jīng)高壓勻化機(jī)勻化，勻化壓力400-800kg/cm2，反復(fù)勻化6次，得到均勻乳劑。
b、復(fù)方氨基酸注射液的配制取下述各原料L-丙氨酸11.2克；L-精氨酸；9.6克；甘氨酸8.8克；L-組氨酸2.4克；L-異亮氨酸4.0克；L-亮氨酸5.92克；L-醋酸賴氨酸7.44克；L-蛋氨酸3.44克；L-苯丙氨酸4.08克；L-脯氨酸8.96克；L-絲氨酸5.2克；?；撬?.8克；L-蘇氨酸3.52克；L-色氨酸1.6克；L-酪氨酸0.32克；L-纈氨酸4.96克；二水氯化鈣0.592克；甘油磷酸鈉(無水)3.344克；七水硫酸鎂1.976克；氯化鉀3.584克；三水醋酸鈉4.496克；七水硫酸鋅0.0184克。
將上述原料逐一加入預(yù)先除氧氣的60-90℃的注射用水中，配成1000ml注射液，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌至溶解，以適量冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至6。藥液中溶解氧濃度不得高于100ppm。
c、葡萄糖注射液的配制取一水葡萄糖135克，溶解于930克注射用水中，配成1000ml一水葡萄糖注射液。
步驟三和步驟四同實(shí)施例一。
實(shí)施例6步驟一，制袋。
取內(nèi)袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形并接上灌裝口。取外袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形，留出一邊敞開。
步驟二，配液。分別在不同的配制設(shè)備上配制結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液。
a、結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液的配制取結(jié)構(gòu)甘油三酸酯200克，將結(jié)構(gòu)甘油三酸酯加熱至約80℃并攪拌，此為油相。
將油相緩慢加入強(qiáng)烈攪拌的注射用水中，繼續(xù)強(qiáng)烈攪拌10分鐘，配成1000ml的初乳。
將初乳經(jīng)高壓勻化機(jī)勻化，勻化壓力400-800kg/cm2，反復(fù)勻化6次，得到均勻乳劑。
b、復(fù)方氨基酸注射液的配制取下述各原料L-丙氨酸14.0g；L-精氨酸12.0g；甘氨酸11.0g；L-組氨酸3.0g；L-異亮氨酸5.0g；L-亮氨酸7.4g；L-醋酸賴氨酸9.3g；L-蛋氨酸4.3g；L-苯丙氨酸5.1g；L-脯氨酸11.2g；L-絲氨酸6.5g；?；撬?；1.0g；L-蘇氨酸4.4g；L-色氨酸2.0g；L-酪氨酸0.40g；L-纈氨酸6.2g；二水氯化鈣0.74g；甘油磷酸鈉(無水)4.18g；七水硫酸鎂2.47g；氯化鉀4.48g；三水醋酸鈉5.62g；七水硫酸鋅0.023g。
將上述原料逐一加入預(yù)先除氧氣的60-90℃的注射用水中，配成1000ml注射液，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌至溶解，并控制藥液中溶解氧濃度不得高于100ppm。
c、葡萄糖注射液的配制取一水葡萄糖157克，溶解于注射用水中，配成1000ml一水葡萄糖注射液。
步驟三和步驟四同實(shí)施例一。
實(shí)施例7步驟一，制袋。
取內(nèi)袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形并接上灌裝口。取外袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形，留出一邊敞開。
步驟二，配液。分別在不同的配制設(shè)備上配制結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液。
a、結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液的配制取結(jié)構(gòu)甘油三酸酯220克，精制蛋黃卵磷脂11.8克，無水甘油21.6克，氫氧化鈉適量，注射用水750克。
將結(jié)構(gòu)甘油三酸酯加熱至約80℃，在持續(xù)攪拌下加入精制蛋黃卵磷脂，此為油相。
在750克注射用水中加入無水甘油，攪拌溶解，此為水相。
將油相緩慢加入強(qiáng)烈攪拌的水相中，繼續(xù)強(qiáng)烈攪拌10分鐘，此為初乳。
取氫氧化鈉溶液，滴入初乳中，調(diào)節(jié)pH至8-9。
將初乳經(jīng)高壓勻化機(jī)勻化，勻化壓力400-800kg/cm2，反復(fù)勻化6次，得到均勻乳劑。
b、復(fù)方氨基酸注射液的配制取下述各原料L-丙氨酸15.8g；L-精氨酸12.3g；甘氨酸11.5g；L-組氨酸3.25g；L-異亮氨酸5.56g；L-亮氨酸8.73g；L-醋酸賴氨酸9.88g；L-蛋氨酸4.78g；L-苯丙氨酸5.64g；L-脯氨酸12.58g；L-絲氨酸7.1g；?；撬?；1.05g；L-蘇氨酸5.03g；L-色氨酸1.98g；L-酪氨酸0.35g；L-纈氨酸6.23g；二水氯化鈣0.658g；甘油磷酸鈉(無水)4.589g；七水硫酸鎂2.564g；氯化鉀5.147g；三水醋酸鈉6.385g；七水硫酸鋅0.0257g。
將上述原料逐一加入預(yù)先除氧氣的60-90℃的注射用水中，配成1000ml注射液，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌至溶解，以適量冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至6。藥液中溶解氧濃度不得高于100ppm。
c、葡萄糖注射液的配制取一水葡萄糖139克，溶解于注射用水中，配成1000ml一水葡萄糖注射液。
步驟三和步驟四同實(shí)施例一。
權(quán)利要求
1.一種三腔袋包裝的結(jié)構(gòu)脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液組合物，其特征是它采用隔膜分開的三個腔室中分別獨(dú)立地裝入脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液，其中脂肪乳注射液的主要成分為每1000ml含150-250克結(jié)構(gòu)甘油三酸酯；葡萄糖注射液的主要成分為每1000ml含129-157克一水葡萄糖；復(fù)方氨基酸注射液的主要成分為每1000ml含有下述物質(zhì)成分 含量L-丙氨酸 11.2-16.8克L-精氨酸 9.6-14.4克甘氨酸 8.8-13.2克L-組氨酸 2.4-3.6克L-異亮氨酸 4.0-6.0克L-亮氨酸 5.92-8.88克L-醋酸賴氨酸 7.44-11.16克L-蛋氨酸 3.44-5.16克L-苯丙氨酸 4.08-6.12克L-脯氨酸 8.96-13.44克L-絲氨酸 5.2-7.8克?；撬? 0.8-1.2克L-蘇氨酸 3.52-5.28克L-色氨酸 1.6-2.4克L-酪氨酸 0.32-0.48克L-纈氨酸 4.96-7.44克二水氯化鈣 0.592-0.888克甘油磷酸鈉折干水分 3.344-5.016克七水硫酸鎂 1.976-2.964克氯化鉀 3.584-5.376克三水醋酸鈉 4.496-6.744克七水硫酸鋅 0.0184-0.0276克余量為注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三腔袋包裝的結(jié)構(gòu)脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液，其特征是所述結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液每1000ml中含有11-13克的精制蛋黃卵磷脂，20-24克的無水甘油，以及能將該脂肪乳注射液pH調(diào)節(jié)至8-9的氫氧化鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三腔袋包裝的結(jié)構(gòu)脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液，其特征是所述的復(fù)方氨基酸注射液含有能將該注射液pH值至6的冰醋酸。
4.權(quán)利要求1所述的三腔袋包裝的結(jié)構(gòu)脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液的制備方法如下步驟一制袋；取內(nèi)袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形并接上灌裝口；取外袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形，留出一邊敞開；步驟二配液；a、脂肪乳注射液配制；取結(jié)構(gòu)甘油三酸酯、精制蛋黃卵磷脂、無水甘油、氫氧化鈉和注射用水；將結(jié)構(gòu)甘油三酸酯加熱至70-85℃，在持續(xù)攪拌下加入精制蛋黃卵磷脂，此為油相；在注射用水中加入無水甘油，攪拌溶解，此為水相；將油相緩慢加入強(qiáng)烈攪拌的水相中，繼續(xù)強(qiáng)烈攪拌，此為初乳；取氫氧化鈉溶液，滴入初乳中，調(diào)節(jié)pH至8-9；將初乳經(jīng)高壓勻化機(jī)勻化，勻化壓力400-800kg/cm2，反復(fù)數(shù)次，得到均勻乳劑，制得每1000ml溶液含150-250克結(jié)構(gòu)甘油三酸酯、11-13克的精制蛋黃卵磷脂和20-24克的無水甘油脂肪乳注射液；b、復(fù)方氨基酸注射液配制；準(zhǔn)備下述各原料成分 每1000ml中的含量L-丙氨酸 11.2-16.8克L-精氨酸 9.6-14.4克甘氨酸 8.8-13.2克L-組氨酸 2.4-3.6克L-異亮氨酸 4.0-6.0克L-亮氨酸 5.92-8.88克L-醋酸賴氨酸 7.44-11.16克L-蛋氨酸 3.44-5.16克L-苯丙氨酸 4.08-6.12克L-脯氨酸 8.96-13.44克L-絲氨酸 5.2-7.8克牛磺酸 0.8-1.2克L-蘇氨酸 3.52-5.28克L-色氨酸 1.6-2.4克L-酪氨酸 0.32-0.48克L-纈氨酸 4.96-7.44克二水氯化鈣 0.592-0.888克甘油磷酸鈉折干水分 3.344-5.016克七水硫酸鎂 1.976-2.964克氯化鉀 3.584-5.376克三水醋酸鈉 4.496-6.744克七水硫酸鋅 0.0184-0.0276克將上述成分按要求的含量逐一加入預(yù)先除氧氣的60-90℃的注射用水中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌至溶解，加入冰醋酸將溶液pH值調(diào)節(jié)至5-7，控制藥液中溶解氧濃度不得高于100ppm；c、葡萄糖注射液配制；取一水葡萄糖溶解于注射用水中，制得每1000ml溶液含129-157克一水葡萄糖的葡萄糖注射液；步驟三灌裝、密封和裝外袋將已配制好的脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液分別通過藥液過濾器連接在一臺有三條管路和灌裝單元的灌裝機(jī)上，該灌裝機(jī)安裝有抽真空-充氮?dú)庀到y(tǒng)、藥液計(jì)量系統(tǒng)、加熱密封系統(tǒng)，分別完成對內(nèi)袋的抽真空-充氮?dú)狻⑺幰嘿|(zhì)量計(jì)量與裝量控制、內(nèi)袋密封等功能，根據(jù)需要調(diào)節(jié)好各藥液的灌裝體積，將預(yù)先制好的內(nèi)袋裝上灌裝機(jī)，灌裝并密封，灌裝過程在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行；將灌封好的內(nèi)袋裝入外袋，內(nèi)、外袋間加入吸氧劑，通過具有給外袋抽真空-充氮?dú)夤δ艿臒岱鈾C(jī)將內(nèi)、外袋間的氧氣除去并熱封；步驟四滅菌滅菌設(shè)備為過熱水循環(huán)噴淋式滅菌器，封裝好的產(chǎn)品平鋪在滅菌器的貨架上，將滅菌用循環(huán)水加壓加熱到高溫并噴淋到產(chǎn)品上，最終使產(chǎn)品在高溫下保持12-18分鐘，以徹底殺滅產(chǎn)品中的微生物，達(dá)到滅菌的效果。
全文摘要
本發(fā)明為一種三腔袋包裝的注射液組合物，采用隔膜分開的三個腔室中分別裝入結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液。使用時，只需依次用力擠壓各腔室，或撕開各腔室間的隔離條，即可將三種注射液混勻供靜脈輸注，能徹底避免傳統(tǒng)混合操作易導(dǎo)致產(chǎn)品微生物和微粒污染的風(fēng)險，并且對混合操作的環(huán)境無要求。本品的結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液尤其適用于分解代謝障礙的患者，并且能有效避免代謝性酸中毒等副反應(yīng)。該脂肪乳與另兩個腔室的氨基酸以及葡萄糖輸液混合使用，能滿足患者同時對蛋白質(zhì)和糖的需求，其處方穩(wěn)定，使用方便。
文檔編號A61P3/02GK101019823SQ200710020740
公開日2007年8月22日 申請日期2007年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月23日
發(fā)明者馬濤 申請人:華瑞制藥有限公司