專利名稱：：一種水飛薊素咀嚼片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種將水飛薊素通過一步造粒法制成咀嚼片的方法，所用方法較好的提高了藥物的溶出度。技術(shù)背景水飛薊素(silymarin)是從植物藥水飛薊果實中提取的有效成分，其主要成分為水飛薊賓，另外有異水飛薊賓、水飛薊寧、水飛薊亭，均為黃酮類化合物。水飛薊素是一種肝細胞膜穩(wěn)定劑，有保護及增強肝細胞粘膜之功用，可免除因受有害性物質(zhì)而使肝機能退化。水飛薊在歐洲做為保肝藥物已有一百多年的歷史，該藥療效確切，副作用非常小。水飛薊素在中國臨床應(yīng)用已二十多年，有廣泛的臨床基礎(chǔ)。最新研究表明，水飛薊素除具有保肝利膽作用外，還有明顯的抗脂質(zhì)過氧化，清除自由基，抗纖維化和降血脂等作用，其毒性小，無畸變和誘變作用，在降血脂、防治動脈粥樣硬化，預(yù)防腦缺血，抗小血板聚集等方面有不錯的效果，因此倍受人們關(guān)注。水飛薊素的治療效果在肝細胞內(nèi)依靠多個作用環(huán)節(jié)和機理，主要是在以下幾個方面1.對肝細胞膜的保護作用水飛薊素可通過抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)維持細胞膜的流動性，保護肝細胞膜，還能阻斷真菌毒素鬼筆毒環(huán)肽(phalloidine)和a-鵝膏蕈堿(a-araanitine)等與肝細胞膜上特異受體的結(jié)合，抑制其對肝細胞膜的攻擊及跨膜轉(zhuǎn)運，中斷其肝腸循環(huán)，增強肝細胞膜對多種損害因素的抵抗力。2.促進肝細胞的修復(fù)和再生水飛薊素進人肝細胞后可與雌二醇受體結(jié)合并激活，活化的受體可增強肝細胞核內(nèi)RNA聚合酶I的活性，使核糖體RNA轉(zhuǎn)錄增強，胞槳內(nèi)核糖體數(shù)目增多，促進酶及結(jié)構(gòu)蛋白等的合成。并間接促進細胞DNA的合成，有利于肝細胞的修復(fù)和再生。這種作用可見于受損傷的肝細胞及肝部分切除術(shù)后剩余的肝細胞。3.免疫調(diào)節(jié)作用對酒精性肝病的研究表明，乙醇代謝過程中產(chǎn)生的乙醛加合物可作為外來抗原刺激機體的免疫系統(tǒng)，使體內(nèi)細胞毒性T淋巴細胞(CTL)和自然殺傷細胞(NK細胞)等數(shù)目增多，活性增高，使肝細胞的免疫性損害加重。應(yīng)用水飛薊素治療后，血中CTL和NK細胞數(shù)目及活性下降，因此推測本品還具有相應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)功能。4.抗肝纖維化作用研究證實，水飛薊素治療后確實能降低血清m型前膠原肽(PIIIP)水平，而后者是目前反映肝纖維化程度的一個較好的指標。本品抗肝纖維他的主要機理可能是通過抑制ROS的活性，從而減輕其介導(dǎo)的肝細胞損傷和肝組織炎癥，阻抑其對肝纖維化過程的觸發(fā)。另一方面，肝纖維化過程一旦被觸發(fā)便可形成自身惡性循環(huán)，不再依賴于細胞壞死和炎癥的持續(xù)存在，脂肪肝等并無明顯炎癥過程卻也可發(fā)生肝纖維化，膽管完全閉塞所誘發(fā)的繼發(fā)性膽汁性肝纖維化也并無明顯炎癥過程.因此推測本品也可能具有直接的抗肝纖維化作用。毒理研究水飛薊素的特點為低毒性，并可以按治療劑量長期服用。急性毒性小鼠單劑量口服試驗證明水飛薊素?zé)o毒，LD50大于2000mg/Kg。慢性毒性分別讓大鼠和狗按2500mg/kg及1200mg/Kg的劑量連續(xù)口服12個月，生化指標及尸檢均未顯示有任何毒性影響。生殖毒性用大鼠和兔進行的生殖力研究，產(chǎn)前、圍產(chǎn)期及產(chǎn)后的毒性研究，均未發(fā)現(xiàn)在生殖的各個階段有任何副作用(試驗的最大劑量2500mg/kg)。特別是，水飛薊素未顯示有造成畸胎的潛在因素。致突變性體外及體內(nèi)試驗，水飛薊素均呈負反應(yīng)。致癌性尚未對嚙齒動物進行過體內(nèi)實驗。水飛薊素的主要成分為水飛薊賓，臨床研究顯示水飛薊素經(jīng)消化道吸收后，主要隨膽汁排泄(大于吸收量的80%)。己經(jīng)證實膽汁中有作為代謝物的葡萄糖苷酸和硫酸鹽。水飛薊賓在脫離連接后被重吸收，并進入腸肝循環(huán)，此過程已經(jīng)在動物實驗中證實。由于水飛薊賓可能主要經(jīng)膽汁清除(作用地點肝臟)，因此血液含量低且腎臟清除少。本品吸收半衰期為2.2小時，清除半衰期為6.3小時。當(dāng)本品以治療劑量服用時，單次服用與多次服用后人膽汁中的水飛薊賓含量相同。結(jié)果表明水飛薊賓不會在人體中蓄積。140毫克規(guī)格的水飛薊素一日3次多次服用后，膽汁清除達到穩(wěn)定狀態(tài)。不過，水飛薊素在藥物產(chǎn)品制備過程中的用途一般因這類化合物在親水性和親脂性環(huán)境中的低溶解度，這大大減少它們在哺乳動物中的生物利用率和再吸收性，從而表現(xiàn)出療效不佳。目前我國國內(nèi)水飛薊素制劑的劑型主要有普通片、硬(軟)膠囊、分散片、滴丸等劑型。尚未發(fā)現(xiàn)有水飛薊素咀嚼片制劑或相關(guān)文獻。將水飛薊素通過一步造粒技術(shù)制成咀嚼片，有利于提高藥物溶出度，從而提高人體生物利用度，進而提高藥物療效。由此可見，本發(fā)明化學(xué)成分清楚、吸收快、生物利用度高，可避免肝臟首過效應(yīng)，可保護肝細胞不受損害，剌激肝細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的生物合成，促進受損肝細胞復(fù)元，直接及間接的抗纖維化作用，捕捉氧自由基，阻止和清除脂肪在肝臟沉積和浸潤作用。.
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于改進現(xiàn)有的水飛薊素在口服劑型方面的低溶出的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種服用方便、吸收起效快、生物利用度高的水飛薊素咀嚼片制劑。本發(fā)明涉及采用一步造粒技術(shù)，將難溶性苦味藥物水飛薊素制成溶出度較高且味微甜、氣芳香的咀嚼片制劑，同時便于患者服用，并能減少患者用藥次數(shù)。本發(fā)明所述及的水飛薊素咀嚼片，其處方重量配比為水飛薊素(10—40)%，填充劑(20-60)%，酸堿調(diào)節(jié)劑0.01-10,粘合劑I一IO，矯味劑I一IO，潤滑劑0.01—5。其中填充劑包括甘露醇、蔗糖、乳糖，可單獨使用，也可組合使用，用量通常為20-60。粘合劑包括聚維酮K30、淀粉、預(yù)膠化淀粉、明膠、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉，可單獨使用，也可組合使用，用量通常為i-io。酸堿調(diào)節(jié)劑包括碳酸氫鈉、碳酸氫鈣，可單獨使用，也可組合使用，用量通常為0.01-10。矯味劑包括甘露醇、木糖醇、甜菊苷、菠蘿香精、香蕉香精、桔子香精、阿斯巴甜、香蘭素，可單獨使用，也可組合使用，用量通常為i-io。潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬酯酸鋅、滑石粉等，可單獨使用，也可組合使用，用量通常為0.01—5。本發(fā)明制備方法是1)取水飛薊素用適量有機溶媒加熱溶解，另取粘合劑、矯味劑、酸堿調(diào)節(jié)劑用適量40'C6(TC熱水溶解，將上述兩溶液混合均勻，待用。2)另取填充劑、矯味劑置一步造粒機內(nèi)，沸騰均勻，再將上述粘合液恒速噴入，進行一步造粒，控制顆粒水分3.0%以內(nèi)，取出整粒，并適量潤滑劑，混勻，取樣檢測中間體含量，計算片重，壓片，即得水飛薊素咀嚼片。水飛薊素味苦，且溶解性較差，本發(fā)明通過加矯味劑和一步造粒法，將水飛薊素的苦味掩蓋，同時能較好的提高藥物溶出量。我們采用本發(fā)明技術(shù)生產(chǎn)的水飛薊素咀嚼片(4#)與普通濕法制粒生產(chǎn)的水飛薊素片(1#)、水飛薊素超微粉后粉末直接壓制的片(2#)和進口水飛薊素膠囊(利加隆)(3#)溶出數(shù)據(jù)和溶出曲線圖分別見表1和表2:表l不同方法制得的水飛薊素制劑溶出度試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由圖1可知用本發(fā)明技術(shù)生產(chǎn)的水飛薊素咀嚼片可大大提高本品的溶出度，同時又能掩蓋主藥的苦味，方便了患者服用。另本技術(shù)操作簡單，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。圖1為不同方法制得的水飛薊素制劑的溶出曲線圖。具體實施方式實施例一、取200g水飛薊素溶于1500ml7(TC的無水乙醇中；另取50g甘露醇與40g聚維酮K30，用500ml55。C水?dāng)嚢枞芙猓芙夂蠹又辽鲜龃既芤褐?，攪拌均勻，作為水飛薊素粘合劑溶液(6CTC保溫)。同時取150g甘露醇、80g淀粉、10g甜菊苷與10g菠蘿香精分別過80目篩后置一步造粒機內(nèi)，沸騰均勻，再將上述粘合液恒速噴入，進行一步造粒，當(dāng)顆粒水分干燥至3.0%以內(nèi)，取出干顆粒用24目篩整粒，并加入2g硬脂酸鎂，混勻，取樣檢測中間體含量，計算片重(規(guī)格140mg/片)，壓片，即得。實施例二、取200g水飛薊素溶于1500ml7(TC的無水乙醇中；另取60g山梨醇、30g聚維酮K30與10g碳酸氫鈉，用600ml55-C水?dāng)嚢枞芙猓芙夂蠹又辽鲜龃既芤褐?，攪拌均勻，作為水飛薊素粘合劑溶液(6CTC保溫)。同時取140g山梨醇、80g淀粉、15g甜菊苷與10g菠蘿香精分別過80目篩后置一步造粒機內(nèi)，沸騰均勻，再將上述粘合液恒速噴入，進行一步造粒，當(dāng)顆粒水分千燥至3.0%以內(nèi)，取出干顆粒用24目篩整粒，并加入2g硬脂酸鎂，混勻，取樣檢測中間體含量，計算片重(規(guī)格140mg/片)，壓片，即得。實施例三、取200g水飛薊素溶于1800ml70。C以上的乙醇中；另取50g甘露醇、30g聚維酮K30與10g碳酸氫鈉，用500ml55。C水?dāng)嚢枞芙?，溶解后加至上述醇溶液中，攪拌均勻，作為水飛薊素粘合劑溶液(6(TC保溫)。同時取150g甘露醇、80g淀粉、10g阿斯巴甜與10g桔子香精分別過80目篩后置一步造粒機內(nèi)，沸騰均勻，再將上述粘合液恒速噴入，進行一步造粒，當(dāng)顆粒水分干燥至3.0%以內(nèi)，取出干顆粒用24目篩整粒，并加入lg硬脂酸鎂和lg滑石粉，混勻，取樣檢測中間體含量，計算片重(規(guī)格140mg/片)，壓片，即得。瘠出度試驗如上具體實施例所述，通過水飛薊素咀嚼片溶出度試驗，實施例1至3和已上市的水飛薊素片(益肝靈片)溶出數(shù)據(jù)見表二表二不同樣品溶出數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>其它各項檢測指標均符合水飛薊素咀嚼片質(zhì)量標準。權(quán)利要求1.一種水飛薊素咀嚼片，其特征在于重量配比為水飛薊素10-40，填充劑20-60，酸堿調(diào)節(jié)劑0.01-10，粘合劑1-10，矯味劑1-10，潤滑劑0.01-5。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的水飛薊素咀嚼片，其特征在于各自的選擇種類如下填充劑包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、甘露醇、蔗糖、乳糖、微晶纖維素，可單獨使用，也可組合使用；粘合劑包括聚維酮K30、淀粉、預(yù)膠化淀粉、明膠、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉，可單獨使用，也可組合使用；酸堿調(diào)節(jié)劑包括碳酸氫鈉、碳酸氫鈣，可單獨使用，也可組合使用；矯味劑包括甘露醇、木糖醇、甜菊苷、菠蘿香精、香蕉香精、桔子香精、阿斯巴甜、香蘭素，可單獨使用，也可組合使用；潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬酯酸鋅、滑石粉等，可單獨使用，也可組合使用。3.一種水飛薊素咀嚼片的制備方法為a.取水飛薊素用適量有機溶媒加熱溶解，制成水飛薊素溶液；b.另取粘合劑、矯味劑、酸堿調(diào)節(jié)劑用適量40。C60。C熱水溶解，將上述兩溶液混合均勻，制成水飛薊素粘合劑溶液；c.另將適量填充劑與矯味劑置沸騰床內(nèi)，沸騰使輔料混勻后，將水飛薊素粘合劑溶液恒速噴入上述輔料中進行一步造粒，顆粒干燥后再與適宜潤滑劑混勻后壓片，即得。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于有機溶劑為無水乙醇、丙酮或乙酸乙酯。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于粘合劑與矯味劑的水溶液為聚維酮K30、甘露醇與碳酸氫鈉的混合水溶液。全文摘要本發(fā)明公開了一種水飛薊素咀嚼片及其制備方法。其重量配比為水飛薊素10-40，填充劑20-60，酸堿調(diào)節(jié)劑0.01-10，粘合劑1-10，矯味劑1-10，潤滑劑0.01-5。制備方法是以有機溶劑為溶媒制成水飛薊素溶液，再與粘合劑與酸堿調(diào)節(jié)劑的水溶液混合均勻；另將適量填充劑與矯味劑置沸騰床內(nèi)，沸騰使輔料混勻后，將上述粘合液恒速噴入上述輔料中進行一步造粒，顆粒干燥后再與適宜潤滑劑混勻后壓片即得。本發(fā)明口感好，主藥水飛薊素的溶解性高，可保護肝細胞不受損害，刺激肝細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的生物合成，特別適用于吞咽困難的患者或無水條件下服用。文檔編號A61K31/357GK101129188SQ20071002284公開日2008年2月27日申請日期2007年5月24日優(yōu)先權(quán)日2007年5月24日發(fā)明者孫海勝,尹必喜,張麗君,張正艮,顧孝紅申請人:揚子江藥業(yè)集團有限公司