專利名稱：：依普利酮軟膠囊制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及依普利酮制劑，具體地說是依普利酮軟膠囊，以及依普利酮軟膠囊的制備方法。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明中所述依普利酮的藥品名稱為通用名依普利酮英文名Eplerenone漢語拼音Yipulitong化學(xué)名稱9ct，11-環(huán)氧-7a-(甲氧?；?-3-氧-17oc-孕甾-4-烯-21，17-羰內(nèi)酯結(jié)構(gòu)式分子式C24H3。06分子量414.49近年來高血壓病的發(fā)病率逐年上升，歐美一些國家約為20%。高血壓是冠心病、腦猝、心力衰竭、腎衰竭最主要的發(fā)病因素，并且其與糖、脂代謝紊亂密切相關(guān)。依普利酮可降低高血壓人群的血壓水平，可有效地控制心、腦血管病的發(fā)生率。依普利酮對(duì)輕到中度高血壓具有良好的療效，病人的耐受性好。在2003年，美國FDA又批準(zhǔn)了依普利酮治療急性心肌梗死后充血性心力衰竭的新適應(yīng)癥，臨床研究證實(shí)依普利酮對(duì)于改善急性心肌梗死后左心室收縮功能異常(心臟射血分?jǐn)?shù)《40%)和有充血性心力衰竭臨床依據(jù)的穩(wěn)定病人的生存率有著很好作用。依普利酮是一種難溶于水的具有多種晶型及無定型的固體物質(zhì)，對(duì)于含有無定型成分的依普利酮制備成硬膠囊和片劑時(shí)，常常在自然條件下隨著時(shí)間延長而降解，影響藥物質(zhì)量。目前，依普利酮主要有片劑及膠囊劑上市，但這種膠囊是細(xì)顆粒膠囊，而不是軟膠囊。片劑及膠囊劑主要的缺點(diǎn)是生物利用度不高，片劑為普通片，每片25mg，一曰50mg。膠囊內(nèi)含有加有助溶劑，每粒含25mg，一日50mg。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的是，為了提高依普利酮的穩(wěn)定性，同時(shí)為了提高制劑的生物利用度，本發(fā)明提供一種依普利酮液狀的穩(wěn)定制劑——軟膠囊制劑。本發(fā)明的制劑，由依普利酮和可溶解依普利酮的可藥用的有機(jī)溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。其中的有機(jī)溶劑選自，聚乙二醉400、吐溫80、甘油、異丙醇、丙二醇、去氫植物油、植物油、芳香油，其中制造軟膠囊殼的材料的組成及其重量比例為明膠(或阿拉伯膠)甘油水防腐劑增塑劑=1.0:0.3~0.5:0.41.2:0.0010.003:0.0011.2。本發(fā)明的制劑，其中液體依普利酮25mg100mg,有機(jī)機(jī)溶劑250mg1000mg，穩(wěn)定劑0mg200mg。本發(fā)明的制劑的制備方法，經(jīng)過以下步驟，(1)取有機(jī)溶劑、依普利酮、穩(wěn)定劑，加熱至依普利酮融解，混勻，得藥液；(2)取明膠、甘油、增塑劑、水，置容器中加熱溶解，濾過，濾液加入防腐劑，混勻，得膠皮溶液；(3)取上述藥液和膠皮溶液，用軟膠囊生產(chǎn)設(shè)備壓制成型，清洗、干燥后即得。本發(fā)明藥物制劑的制備可以采用如下方法方法1:按明膠或阿拉伯膠甘油水防腐劑增塑劑=1.0:0.30.5:0.41.2:0.0010.003:0.41.2，制備膠殼，每粒膠囊內(nèi)裝溶有依普利酮25100mg的聚乙二醇4002501500mg的液體，經(jīng)軟膠囊機(jī)制備成軟膠囊，清洗、干燥、即得。方法2:按明膠或阿拉伯膠甘油水防腐劑增塑劑==1.0:0.30.5:0.41.2:0.0010.003:0.41.2，制備膠殼，每粒膠囊內(nèi)裝溶有25100mg依普利酮的植物油和吐溫80混合物2501500mg，經(jīng)軟膠囊機(jī)制備成軟膠囊，清洗、干燥、即得。方法3:按明膠或阿拉伯膠甘油水防腐劑增塑劑-1.0:0.30.5:0.41.2:0.0010.003:0.41.2，制備膠殼，每粒膠囊內(nèi)裝溶有25100mg依普利酮的吐溫80或甘油或丙二醇或異丙醇2501500mg，經(jīng)軟膠囊機(jī)制備成軟膠囊，清洗、干燥、即得。本發(fā)明提供了一種依普利酮液態(tài)形式的穩(wěn)定制劑，特別是軟膠囊制劑，它省略了硬膠囊劑型的制備顆粒的步驟，而且服用后依普利酮直接與人體體內(nèi)環(huán)境接觸，溶出度和生物利用度均較高。本發(fā)明意外的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的制劑具有非常良好的穩(wěn)定性，并且提高了依普利酮的生物利用度，提高了療效。具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。實(shí)施例1:稱取明膠lkg、甘油0.4kg、純水lkg加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮，精密稱取依普利酮87.5g，置于875g聚乙二醇400中，加熱使融解，混勻。經(jīng)軟膠囊機(jī)制備成軟膠囊3500粒，清洗、干燥、即得。實(shí)施例2:稱取明膠lkg、甘油0.4kg、純水lkg加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮，精密稱取依普利酮175g，置于1000g大豆油和750g吐溫80中，加熱使融解，混勻。經(jīng)軟膠囊機(jī)制備成軟膠囊3500粒，清洗、干燥、即得。實(shí)施例3:稱取明膠lkg、甘油0.4kg、純水lkg加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮，精密稱取依普利酮350g，置于3000g吐溫80和500g異丙醇，加熱使融解，混勻。經(jīng)軟膠囊機(jī)制備成軟膠囊3500粒，清洗、干燥、即得。實(shí)施例4:稱取明膠lkg、甘油0.4kg、純水lkg加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮，精密稱取依普利酮87.5g、蜂蠟35g，置于875g聚乙二醇400中，加熱使融解，混勻。經(jīng)軟膠囊機(jī)制備成軟膠囊3500粒，清洗、干燥、即得。實(shí)施例5:稱取明膠lkg、甘油0.4kg、純水lkg加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮，精密稱取依普利酮175g、蜂蠟350g，置于1000g大豆油和750g吐溫80中，加熱使融解，混勻。經(jīng)軟膠囊機(jī)制備成軟膠囊3500粒，清洗、干燥、即得。實(shí)施例6:稱取明膠lkg、甘油0.4kg、純水lkg加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮，精密稱取依普利酮350g、蜂蠟700g，置于3000g吐溫80和500g異丙醇，加熱使融解，混勻。經(jīng)軟膠囊機(jī)制備成軟膠囊3500粒，清洗、干燥、即得。本發(fā)明的藥物制劑與依普利酮片劑或硬膠囊制劑進(jìn)行了體外生物利用度比較實(shí)驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下1.消化管吸收試驗(yàn)法取一段小腸，將粘膜側(cè)翻向外側(cè)，將小腸的一端結(jié)扎，另一端固定在一套管上。試驗(yàn)時(shí)將套管上固定的腸囊浸在有充分氧氣供應(yīng)的1000ml、37度溶液中，通過套管可隨時(shí)吸取漿膜側(cè)的溶液進(jìn)行分析。分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果，意外地發(fā)現(xiàn)依普利酮軟膠囊的透過速度高于普通依普利酮片及硬膠囊。表1不同劑型的依普利酮消化管吸收試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>軟膠囊0122429303133進(jìn)行了穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果如下-將本發(fā)明制劑依普利酮軟膠囊置于溫度4(TC、相對(duì)濕度75%，6個(gè)月，隨后用高效液相色譜(HPLC)在244mn處進(jìn)行分析雜質(zhì)含量。表2穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>研究結(jié)果顯示本發(fā)明制劑穩(wěn)定性好。權(quán)利要求1、依普利酮軟膠囊制劑，包括藥液和囊殼，所述囊殼材料由明膠或阿拉伯膠、甘油、水、防腐劑和增塑劑按重量份組成，其特征在于所述每一粒囊殼中的藥液由下列重量份的原料組成，液體依普利酮25mg～100mg，有機(jī)溶劑250mg～1000mg，穩(wěn)定劑0mg～200mg。全文摘要本發(fā)明涉及依普利酮軟膠囊制劑及其制備方法。產(chǎn)品由藥液和囊殼兩大部分構(gòu)成，藥液材料的組成及其重量為依普利酮25mg～100mg，有機(jī)溶劑250mg～1000mg，穩(wěn)定劑0mg～200mg；囊殼材料的組成及其重量比例為明膠(或阿拉伯膠)∶甘油∶水∶防腐劑∶增塑劑＝1.0∶0.3～0.5∶0.4～1.2∶0.001～0.003∶0.4～1.2。積極效果是提供了一種以依普利酮為主要成分的軟膠囊及其制備工藝，產(chǎn)品系口服給藥劑型，能夠克服已有劑型的缺點(diǎn)，生物利用度高，滿足該類劑型在外觀、硬度、崩解度等和理化穩(wěn)定性方面的標(biāo)準(zhǔn)。文檔編號(hào)A61K31/585GK101116659SQ20071002555公開日2008年2月6日申請(qǐng)日期2007年8月2日優(yōu)先權(quán)日2007年8月2日發(fā)明者韓錦霞申請(qǐng)人:韓錦霞