專利名稱：：依普利酮液體膠囊制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及依普利酮制劑，具體地說是依普利酮液體膠囊制劑及制備方法。技術(shù)背景本發(fā)明中所述依普利酮的藥品名稱為通用名依普利酮英文名Epler6non6漢語拼音Yipulitong化學(xué)名稱9cc，U-環(huán)氧-7a-(甲氧酰基)-3-氧-17a-孕甾-4-烯-21，17-羰內(nèi)酯結(jié)構(gòu)式分子式C24H3。06分子量414.49近年來高血壓病的發(fā)病率逐年上升，歐美一些國家約為20%。高血壓是冠心病、腦猝、心力衰竭、腎衰竭最主要的發(fā)病因素，并且其與糖、脂代謝紊亂密切相關(guān)。依普利酮可降低高血壓人群的血壓水平，可有效地控制心、腦血管病的發(fā)生率。高血壓病的治療藥物隨著對(duì)高血壓病認(rèn)識(shí)的深入而不斷發(fā)展，現(xiàn)在已形成6大類利尿藥、e-受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、oc-受體阻滯劑和血管緊張素受體抑制劑。如何選擇和合理應(yīng)用降壓藥物，近幾年有較大進(jìn)展。依普利酮是一種難溶于水的具有多種晶型及無定型的固體物質(zhì)，對(duì)于含有無定型成分的依普利酮制備成硬膠囊和片劑時(shí)，常常在自然條件下隨著時(shí)間延長(zhǎng)而降解，影響藥物質(zhì)量。目前，依普利酮主要有片劑及膠囊劑上市，但這種膠囊是細(xì)顆粒膠囊，而不是液體膠囊。片劑及膠囊劑主要的缺點(diǎn)是生物利用度不高，片劑為普通片，每片25mg，一日50mg。膠囊內(nèi)含有加有助溶劑，每粒含25rag，一日50mg。
發(fā)明內(nèi)容為了提高依普利酮的穩(wěn)定性，同時(shí)為了提高制劑的生物利用度，本發(fā)明提供一種依普利酮液狀的穩(wěn)定制劑——依普利酮液體膠囊劑。本發(fā)明的另一目的是提供一種依普利酮液體膠囊劑的制備方法。具體的技術(shù)方案如下依普利酮液體膠囊制劑，包括藥液和硬殼膠囊，藥液裝入硬殼膠囊內(nèi)，每一粒硬膠囊內(nèi)容物藥液由下列重量份的原料組成依普利酮25mg100mg，有機(jī)機(jī)溶劑250mg1500mg，防腐劑Omg0.005mg;所述有機(jī)溶劑為液態(tài)聚乙二醇400、或?yàn)橥聹?0、或?yàn)楦视汀⒒驗(yàn)楫惐?、或?yàn)楸?、或?yàn)槿渲参镉汀⒒驗(yàn)橹参镉?、或?yàn)榉枷阌?，或?yàn)樯鲜鲇袡C(jī)溶劑中的兩種以上；所述防腐劑為對(duì)羥基苯甲酸甲酯、或?yàn)閷?duì)羥基苯甲酸乙酯、或?yàn)閷?duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸芐酯、對(duì)羥基苯甲酸苯酯，或?yàn)樯鲜龇栏瘎┲械膬煞N以上。依普利酮液體膠囊制劑的制備方法包括以下步驟(1)按權(quán)利要求1的重量份，取有機(jī)溶劑、依普利酮、防腐劑，加熱至依普利酮融解，混勻，得藥液；(2)將上述藥液加入液體膠囊機(jī)的儲(chǔ)料罐內(nèi)，在5(TC6(TC保溫，并調(diào)整裝量，硬膠囊帽體分開，進(jìn)行定量灌裝，套合封口，密封，制成液體膠囊。本發(fā)明的依普利酮液體膠囊制劑，它省略了硬膠囊劑型的制備顆粒的步驟，同時(shí)省去了生產(chǎn)軟膠囊時(shí)所必須的化膠、壓制、干燥等設(shè)備和工藝，另一方面，液體膠囊服用后依普利酮直接與人體體內(nèi)環(huán)境接觸，溶出度和生物利用度均較高。通過實(shí)驗(yàn)意外的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的制劑具有非常良好的穩(wěn)定性，不僅提高了依普利酮的生物利用度，同時(shí)提高了療效。本發(fā)明的依普利酮液體膠囊與普通依普利酮片、硬膠囊、軟膠囊相比較，具有以下優(yōu)點(diǎn)1、依普利酮液體膠囊生物利用度高、密封性好、含量準(zhǔn)確、外觀美觀。2、依普利酮液體膠囊省去了裝普通膠囊前的許多制備步驟，同時(shí)省去了生產(chǎn)軟膠囊時(shí)所必須的化膠、壓制、干燥等設(shè)備和工藝，降低生產(chǎn)成本。3、依普利酮液體膠囊其外觀晶瑩剔透，消費(fèi)者可看清楚膠囊內(nèi)液體的數(shù)量與色澤，且這種全透明液體膠囊劑具有良好的耐熱、耐濕性以及堅(jiān)韌度，有良好的穩(wěn)定性。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步地說明。實(shí)施例1:精密稱取依普利酮87.5g，加入到875g的聚乙二醇400中，加熱至依普利酮融解，混勾，得藥液，將上述藥液加入液體膠囊機(jī)的儲(chǔ)料罐內(nèi)，在5(TC6(TC保溫，并調(diào)整裝量，硬膠囊帽體分開，進(jìn)行定量灌裝，套合封口，密封，制備成3500粒液體膠囊。實(shí)施例2:精密稱取依普利酮175g，加入到1000g植物油和750g吐溫80的混合液中，加熱至依普利酮融解，混勻，得藥液，將上述藥液加入液體膠囊機(jī)的儲(chǔ)料罐內(nèi)，在5CTC60'C保溫，并調(diào)整裝量，硬膠囊帽體分開，進(jìn)行定量灌裝，套合封口，密封，制備成3500粒液體膠囊。實(shí)施例3:精密稱取依普利酮350g，加入到3000g吐溫80和500g異丙醇的混合液中，加熱至依普利酮融解，混'勻，得藥液，將上述藥液加入液體膠囊機(jī)的儲(chǔ)料罐內(nèi)，在50'C60'C保溫，并調(diào)整裝量，硬膠囊帽體分開，進(jìn)行定量灌裝，套合封口，密封，制備成3500粒液體膠囊。實(shí)施例4:'精密稱取依普利酮87.5g、對(duì)羥基苯甲酸乙酯0.00875g，加入到875g的聚乙二醇400中，加熱至依普利酮融解，混勻，得藥液，將上述藥液加入液體膠囊機(jī)的儲(chǔ)料罐內(nèi)，在5(TC6(TC保溫，并調(diào)整裝量，硬膠囊帽體分開，進(jìn)行定量灌裝，套合封口，密封，制備成3500粒液體膠囊。實(shí)施例5:精密稱取依普利酮175g、對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.0175g，加入到1000g植物油和750g吐溫80的混合液中，加熱至依普利酮融解，混勻，得藥液，將上述藥液加入液體膠囊機(jī)的儲(chǔ)料罐內(nèi)，在50'C6(TC保溫，并調(diào)整裝量，硬膠囊帽體分開，進(jìn)行定量灌裝，套合封口，密封，制備成3500粒液體膠囊。實(shí)施例6:精密稱取依普利酮350g、對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.0175g，加入到3000g吐溫80和500g異丙醇的混合液中，加熱至依普利酮融解，混勻，得藥液，將上述藥液加入液體膠囊機(jī)的儲(chǔ)料罐內(nèi)，在50t:6(TC保溫，并調(diào)整裝量，硬膠囊帽體分開，進(jìn)行定量灌裝，套合封口，密封，制備成3500粒液體膠囊。本發(fā)明的液體膠囊藥物制劑與依普利酮片劑或硬膠囊制劑進(jìn)行了體外生物利用度比較實(shí)驗(yàn)、液體膠囊穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下1.消化管吸收試驗(yàn)法取一段小腸，將粘膜側(cè)翻向外側(cè)，將小腸的一端結(jié)扎，另一端固定在一套管上。試驗(yàn)時(shí)將套管上固定的腸囊浸在有充分氧氣供應(yīng)的1000ml、37。C溶液中，通過套管可隨時(shí)吸取漿膜側(cè)的溶液進(jìn)行分析。表1不同劑型的依普利酮消化管吸收試驗(yàn)結(jié)果依普利酮(u^T^^^5101520304050片劑081318222526硬膠囊091217192328液體膠囊0132630323436實(shí)驗(yàn)結(jié)果，意外地發(fā)現(xiàn)依普利酮液體膠囊的透過速度高于普通依普利酮片及硬膠囊。2.穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)研究-將本發(fā)明制劑依普利酮液體膠囊置于溫度4(TC、相對(duì)濕度75%,6個(gè)月，隨后用高效液相色譜(HPLC)在244nm處進(jìn)行分析雜質(zhì)和含量。表2穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>研究結(jié)果顯示本發(fā)明制劑穩(wěn)定性良好。權(quán)利要求1、依普利酮液體膠囊制劑，包括藥液和硬殼膠囊，藥液裝入硬殼膠囊內(nèi)，其特征在于每一粒硬膠囊內(nèi)容物藥液由下列重量份的原料組成依普利酮25mg～100mg，有機(jī)溶劑250mg～1000mg，防腐劑0mg～0.005mg；所述有機(jī)溶劑為液態(tài)聚乙二醇400、或?yàn)橥聹?0、或?yàn)楦视汀⒒驗(yàn)楫惐?、或?yàn)楸肌⒒驗(yàn)槿渲参镉?、或?yàn)橹参镉?、或?yàn)榉枷阌?，或?yàn)樯鲜鲇袡C(jī)溶劑中的兩種以上；所述防腐劑為對(duì)羥基苯甲酸甲酯、或?yàn)閷?duì)羥基苯甲酸乙酯、或?yàn)閷?duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸芐酯、對(duì)羥基苯甲酸苯酯，或?yàn)樯鲜龇栏瘎┲械膬煞N以上。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的依普利酮液體膠囊制劑的制備方法，其特征在于包括以下歩驟(U按權(quán)利要求1的重量份，取有機(jī)溶劑、依普利酮、防腐劑，加熱至依普利酮融解，混勻，得藥液；(2)將上述藥液加入液體膠囊機(jī)的儲(chǔ)料罐內(nèi)，在50°C6(TC保溫，并調(diào)整裝量，硬膠囊帽體分開，進(jìn)行定量灌裝，套合封口，密封，制成液體膠囊。全文摘要本發(fā)明涉及依普利酮液體膠囊制劑及制備方法。解決了現(xiàn)有依普利酮制劑穩(wěn)定性差、生物利用度不高問題。本發(fā)明依普利酮液體膠囊制劑的每一粒硬膠囊內(nèi)容物藥液由下列重量份的原料組成依普利酮25mg～100mg，有機(jī)溶劑250mg～1000mg，防腐劑0mg～0.005mg。本發(fā)明依普利酮液體膠囊制劑的生物利用度高、密封性好、含量準(zhǔn)確、外觀晶瑩剔透美觀，具有良好的耐熱、耐濕性以及堅(jiān)韌度，有良好的穩(wěn)定性。其制備方法省去了裝普通膠囊前的許多制備步驟，同時(shí)省去了生產(chǎn)軟膠囊時(shí)所必須的化膠、壓制、干燥等設(shè)備和工藝，降低生產(chǎn)成本。文檔編號(hào)A61P9/00GK101116658SQ20071002555公開日2008年2月6日申請(qǐng)日期2007年8月2日優(yōu)先權(quán)日2007年8月2日發(fā)明者林李申請(qǐng)人:林李