專利名稱：恩替卡韋控釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種藥品及其制備方法，特別涉及恩替卡韋片劑治療慢性乙肝的控釋藥片及其制備方法。
背景技術(shù)：
目前的藥品有各種片劑產(chǎn)品，恩替卡韋片劑是治療慢性乙肝的有效藥物。慢性乙肝是一種由乙肝病毒HBV引起的嚴(yán)重疾病，也是世界上高發(fā)病率和高死亡率的疾病之一。該病毒能導(dǎo)致終身感染、肝纖維化或硬化、肝癌、肝功能衰竭和死亡。據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心估計，美國約有125萬人被感染HBV病毒，每年有5000人以上死于乙肝和與HBV感染相關(guān)的疾病，另外每年還新增10萬病例；歐洲每年約有100萬-200萬人感染HBV，其中約有9萬人是被持續(xù)性感染，約有2.2萬人最終死于肝硬化或原發(fā)性肝癌；全世界約有3.5億乙肝病毒攜帶者，主要分布于亞洲、非洲和拉丁美洲地區(qū)，每年約有100萬-200萬人死于乙肝或由慢性乙肝引起的原發(fā)性肝癌，居疾病死亡原因的第9位10％-30％的慢性乙肝患者經(jīng)10-30年可發(fā)展為肝硬化，約1％-5％的患者經(jīng)20-40年會發(fā)展為肝癌；HBsAg陽性的母親可以通過垂直傳播，使嬰兒感染HBV，其中90％以上成為慢性HBsAg陽性攜帶者，從而嚴(yán)重影響下一代的健康。因此，有效治療慢性乙肝、降低HBV感染率是全球醫(yī)藥界的當(dāng)務(wù)之急。
恩替卡韋(entecavi)為環(huán)氧輕碳脫氧鳥營，是一種能有效抑制乙肝病毒復(fù)制的脫氧鳥核營類似物，具有較強(qiáng)的抗HBV作用。恩替卡韋的化學(xué)名稱為2-氨基-1，9-二氫-9(15，3R，4S卜4-輕基-3-(經(jīng)甲基升2-亞甲基環(huán)戊烷卜6H-嘿吟-6-酮，-水合物.分子式為C12H15NSO3.HZO，分子量295.3.結(jié)構(gòu)式如下 恩替卡韋作為抑制HBV復(fù)制的核苷類似物，其適應(yīng)癥為HBVDNA陽性及HBeAg陽性或陰性的成年慢性乙肝活動期患者和對拉米夫定治療無效的患者。推薦劑量為首次治療的乙肝患者(未接受過核普類似物治療的患者)每日1片，每片0.5mg；拉米夫定治療耐藥的患者(拉米夫定治療失效患者)為每日1片，每片1.0mg。患者對恩替卡韋兩種治療劑量的耐受性均良好。應(yīng)用恩替卡韋治療引起的病毒突變只發(fā)生在感染拉米夫定耐藥突變病毒株的患者，且變異率低(5.8％)。
藥動學(xué)評價實(shí)驗(yàn)表明，該藥口服吸收良好，血漿濃度峰值和AUC值均呈劑量依賴性增加。血藥濃度呈雙指數(shù)下降，平均t1/2為55h，所服藥物50％以上以原型藥物形式從尿液消除。腎小管分泌是消除的主要途徑，腎清除率在300-600ml/min的范圍內(nèi)。恩替卡韋在健康成人與中、重度肝損害患者之間的藥動學(xué)指標(biāo)相似。中、重度肝臟損害患者應(yīng)用恩替卡韋時無需調(diào)整劑量。
抗HBV是治療慢性乙肝的主要手段，即阻斷或持久抑制乙肝病毒HBV在體內(nèi)的復(fù)制，從而減輕或終止肝臟炎癥、壞死和纖維化病變，阻止病變向肝功能失代償、肝硬化、肝功能衰竭和肝癌發(fā)展。常用的治療慢性乙肝的有效藥物有Q-干擾素注射液、口服抗病毒藥物拉米夫定和阿地福韋以及其它抗病毒藥物如苦參素等。在眾多的治療慢性乙肝的片劑藥品中，其存在著藥物被吸收過快，血液藥物濃度峰谷現(xiàn)象嚴(yán)重，半衰期短，需頻繁給藥的不足。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種恩替卡韋控釋片及其制備方法。
本發(fā)明為使在人體中維持一個效持久的、平穩(wěn)的治療血藥濃度，以達(dá)到理想治療效果的片劑藥品，使療效劑量最佳化。本發(fā)明優(yōu)化選擇控釋制劑技術(shù)產(chǎn)品恩替卡韋控釋片，其特征在于，其配方以重量百分比表示如下1)片芯成份恩替卡韋0.01-5％填充劑 50-90％粘合劑 0.5-15％潤滑劑 0.1-5％助流劑 0.1-5％2)膜控釋包衣成份膜衣材料1-15％致孔劑 0.1-5％增塑劑 0.1-5％上述填充劑可以為淀粉、聚乙烯醉、乳糖、微晶纖維素、甘露醉或硫酸鈣的一種或混合物粘合劑可以為淀粉漿、輕丙甲纖維素或聚乙烯毗咯烷酮；潤滑劑可以為滑石粉、硬脂酸鎂或聚乙二醇的一種或混合物；助流劑可以為微粉硅膠或滑石粉；膜衣材料可以為醋酸纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹酷、聚酞胺或乙烯一醋酸乙烯共聚物、聚氯乙稀、聚酞胺或聚碳酸醋的一種或混合物致孔劑可以為甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯毗咯烷酮、蔗糖、輕丙甲纖維素、聚甲基丙烯酸酷類或苯二甲酸纖維素類的一種或混合物；增塑劑可以為苯二甲酸二辛酷、鄰苯二甲酸二乙醋、甘露醇、蓖麻油或甘油的一種或混合物。本發(fā)明恩替卡韋控釋片的制備方法為將上述配方的恩替卡韋和填充劑過篩混勻，與粘合劑制軟材，制粒，烘干后整粒，加入潤滑劑和助流劑并混合均勻，壓制成片芯。再將膜衣材料、潤滑劑、增塑劑及致孔劑配成包衣液，最后將制好的片芯置包衣鍋內(nèi)，用包衣液包衣即得。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)和效果①對半衰期短或需頻給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，提高病人順應(yīng)性，使用方便。②使血液濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用。③可減少用藥的總劑量，因此可用最小劑量達(dá)到最大藥效。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)一步詳細(xì)描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
實(shí)施例1恩替卡韋控釋片1.片芯成分原輔料名稱恩替卡韋1％乳糖46％淀粉35％羥丙甲纖維素4％硬脂酸鎂1％滑石粉 4％2.膜控釋包衣成分乙基纖維素 5％甲基纖維素 3％甘油1％制備方法1.按上述配方量將恩替卡韋與填充劑粉碎過篩混勻，與粘合劑制軟材，制粒，烘干后整粒，加入潤滑劑和助流劑并混合均勻，壓制成片芯。
2.按上述膜控釋包衣成分處方配制控釋包衣液，將制好的片芯置包衣鍋內(nèi)，用包衣液包衣。
3.干燥，產(chǎn)品包裝。
實(shí)施例2恩替卡韋控釋片1、片芯成分原輔料名稱恩替卡韋 1％微晶纖維素 46％淀粉 28％聚乙烯毗咯烷酮 5％聚乙二醇 4％滑石粉 6％2、膜控釋包衣成分醋酸纖維素 5％輕丙甲纖維素 4％鄰苯二甲酸二乙酯 1％制備方法1.按上述配方量將恩替卡韋與填充劑粉碎過篩混勻，與粘合劑制軟材，制粒，烘干后整粒，加入潤滑劑和助流劑并混合均勻，壓制成片芯。
2.按上述膜控釋包衣成分處方配制控釋包衣液，將制好的片芯置包衣鍋內(nèi)，用包衣液包衣。
3.干燥，產(chǎn)品包裝。
上述兩實(shí)施例制得的恩替卡韋控釋片的穩(wěn)定性試驗(yàn)，(室溫貯存穩(wěn)定數(shù)據(jù)，樣品包裝片劑裝入高密度乙烯瓶中密閉)其釋放度測定方法是采用溶出度測定第二法(中國藥典2000年版二部附錄)的裝置，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，釋放介質(zhì)為pH6.8的磷酸鹽緩沖液1000ml，依法操作，分別于4小時、8小時、12小時、16小時、24小時取樣測定，計算釋放量。有關(guān)指標(biāo)均在以下范圍


權(quán)利要求
1.一種恩替卡韋控釋片，其特征在于，其配方以重量百分比表示如下1)片芯成分恩替卡韋0.01-5％填充劑 50-90％粘合劑 0.5-15％潤滑劑 0.1-5％助流劑 0.1-5％2)膜控釋包衣成分膜衣材料1-15％致孔劑 0.1-5％增塑劑 0.1-5％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替卡韋控釋片，其特征在于，所述的填充劑為淀粉、聚乙烯醇、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、硫酸鈣中的一種或混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替卡韋控釋片，其特征在于，所述的粘合劑為淀粉漿、羥丙甲纖維素、聚乙烯毗咯烷酮中的一種或混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替卡韋控釋片，其特征在于，所述的潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂或聚乙二醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替卡韋控釋片，其特征在于，所述的助流劑為微粉硅膠或滑石粉的一種或混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替卡韋控釋片，其特征在于，所述的膜衣材料為醋酸纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹醋、聚酞胺或乙烯一醋酸乙烯共聚物、聚氯乙稀、聚酞胺、聚碳酸醋中的一種或混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替卡韋控釋片，其特征在于，所述的致孔劑為甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯毗咯烷酮、蔗搪、經(jīng)丙甲纖維素、聚甲基丙烯酸醋類、苯二甲酸纖維素類中的一種或混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替卡韋控釋片，其特征在于，所述的增塑劑為苯二甲酸二辛醋、鄰苯二甲酸二乙酷、甘露醇、蓖麻油、甘油中的一種或混合物。
9.一種恩替卡韋控釋片制備方法，步驟如下將配方量的恩替卡韋和填充劑過篩混勻，與粘合劑制軟材，制粒，烘干后整粒，加入潤滑劑和助流劑并混合均勻，壓制成片芯，再將膜衣材料、潤滑劑、增塑劑及致孔劑配成包衣液，最后將制好的片芯置包衣鍋內(nèi)，用包衣液包衣即得。
全文摘要
本發(fā)明的恩替卡韋控釋片及其制備方法，目的在于向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種吸收平緩、血藥濃度平穩(wěn)，副作用少的新制劑—恩替卡韋控釋片，以恩替卡韋為原料，加入一些特定的種類和比例的輔料制成的恩替卡韋控釋片，其產(chǎn)品具有藥物釋放均衡，血藥濃度平穩(wěn)，降低不良反應(yīng)，提高患者服藥依從性等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號A61P1/16GK101028270SQ20071002667
公開日2007年9月5日 申請日期2007年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月2日
發(fā)明者文力奇 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司