專利名稱：海龍固體分散體及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥材海龍，具體的說，涉及一種海龍固體分散體及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
良性前列腺增生癥(Benign Prostatic Hyperplasia，BPH)是前列腺尿道周圍細(xì)胞增生，腺體進行性腫大，使前列腺尿道狹窄，引起膀胱尿液流出梗塞。臨床表現(xiàn)為尿頻、排尿困難、尿潴留和血尿等癥狀。這是一種常見的男性老年病。50歲以上的男性大約30％～50％的人會有不同程度的前列腺增生，且發(fā)病率隨著年齡增大而增加。據(jù)報道，70歲～79歲的男性發(fā)病率為70％，80歲以上的男性則高達(dá)90％。BPH是老年男性排尿困難的最常見原因，且常并發(fā)泌尿系感染甚至腎盂積水和尿毒癥，影響了患者的生活質(zhì)量，故引起臨床的高度關(guān)注。但是，現(xiàn)有的治療該疾病的藥物普通存在著療效不盡理想、毒副作用大的問題。因此，研究開發(fā)一種治療治療前列腺增生疾病效果好、毒副作用小的藥物，這對保證老年人健康將具有十分重要的意義。
近年來藥物治療日益成為重要的治療方法。治療前列腺增生的藥物主要有α-腎上腺素受體阻斷劑、5α-還原酶抑制劑、植物制劑和中成藥等。
α-腎上腺素受體阻斷劑有酚芐胺、哌唑嗪、特拉唑嗪(高特靈)、阿呋唑嗪(桑塔)和坦索羅辛(哈樂)，這些藥物共同的副作用是體位性低血壓。5α-還原酶抑制劑有非那雄胺(保列治)和愛普列特，可顯著使增生的前列腺縮小，降低血清DHT。但須長期用藥，且有一定副作用，如陽痿、性欲下降和射精量減少，中成藥有前列通、前列舒等，植物制劑如伯泌松也應(yīng)用于臨床，但有些藥物的臨床實驗證明療效與安慰劑相似?？梢娺@些藥物都各有缺點。開發(fā)新的高效，低毒藥物是必要的。
乳腺增生是婦女常見、多發(fā)病之一，多見于25～45歲女性，是一種生理增生與復(fù)舊不全造成的乳腺正常結(jié)構(gòu)的紊亂。在我國，囊性改變少見，多以腺體增生為主，故多稱“乳腺增生癥”。世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)稱“良性乳腺結(jié)構(gòu)不良”。發(fā)病原因尚不十分清楚，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，可能與卵巢的內(nèi)分泌功能失調(diào)有關(guān)?；疾÷蕿?6％，突出的表現(xiàn)有乳房脹痛和乳內(nèi)腫塊。(1)乳房脹痛常見為單側(cè)或雙側(cè)乳房脹痛或觸痛。病程為2個月至數(shù)年不等，大多數(shù)患者具有周期性疼痛的特點，月經(jīng)前期發(fā)生或加重，月經(jīng)后減輕或消失。(2)乳房腫塊常為多發(fā)性，單側(cè)或雙側(cè)性；且大小、質(zhì)地亦常隨月經(jīng)呈周期性變化，月經(jīng)前期腫塊增大，質(zhì)地較硬，月經(jīng)后腫塊縮小，質(zhì)韌而不硬。捫查時可觸及腫塊呈節(jié)結(jié)構(gòu)，大小不一，與周圍組織界限不清，多有觸痛，與皮膚和深部組織無粘連，可被推動，腋窩淋巴結(jié)不腫大。(3)月經(jīng)失調(diào)本病患者可兼見月經(jīng)前后不定期，量少或色淡，可伴痛經(jīng)。(4)情志改變患者常感情志不暢或心煩易怒，每遇生氣、精神緊張或勞累后加重。治療西藥有甲基睪丸素，疼痛嚴(yán)重者可試用。因甲基睪丸素可引起女性病人男性化、周身浮腫和肝功能損害。長期應(yīng)用還可誘發(fā)惡性腫瘤，患者不易接受。中醫(yī)治療有逍遙丸、小金片、乳癖丸、犀黃丸等，但存在療效緩慢、不明顯等缺點。
海龍是我國名貴中藥材。中醫(yī)理論認(rèn)為海龍具有溫腎壯陽、消腫散結(jié)和鎮(zhèn)靜安神等功效。有報道應(yīng)用海龍等30-40種中藥治療前列腺增生、乳腺增生的專利報道(ZL98103137.4，ZL 00113882.0)，主要多種生藥的作用，而單一中藥由于未經(jīng)提取制備，療效不顯著。本專利采用單味海龍通過擁有的國家發(fā)明專利技術(shù)，提取海龍的有效成分配合藥用敷料聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)制備固體分散體提高海龍在治療前列腺增生、乳腺增生的療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種海龍固體分散體。
本發(fā)明的另一個目的是提供上述海龍固體分散體的制備方法。
本發(fā)明的進一步目的是提供上述海龍固體分散體在制備用于治療良性前列腺增生或乳腺增生疾病的藥物或保健食品中的應(yīng)用。
一種海龍固體分散體的制備方法，包括如下步驟將海龍先經(jīng)復(fù)合酶解，然后進行抗氧化脫腥處理，再將經(jīng)脫腥的海龍復(fù)合酶解產(chǎn)物加入聚乙烯吡咯烷酮，海龍復(fù)合酶解產(chǎn)物和聚乙烯吡咯烷酮的質(zhì)量比為1∶1～1∶14，噴霧干燥即可獲得海龍固體分散體。
在上述制備方法中，所述抗氧化脫腥的方法優(yōu)選專利號為95107286.2，名稱為“海產(chǎn)品提取液的抗氧化脫腥方法”的發(fā)明專利所保護的方法。
在上述制備方法中，所述海龍復(fù)合酶解產(chǎn)物和聚乙烯吡咯烷酮的質(zhì)量比優(yōu)選1∶2～1∶9。
在上述制備方法中，所述復(fù)合酶解是采用諾維信公司提供復(fù)合酶產(chǎn)品(Protamex)進行酶解。
上述制備方法所得到的海龍固體分散體能用于制備治療良性前列腺增生、乳腺增生的藥物或保健品。可根據(jù)需要制成適當(dāng)?shù)膭┬?，片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑或栓劑等，也可制備口服液、保健酒(藥酒)，通常以口服方式使用，當(dāng)然也可以采用其它給藥方式；其每天使用海龍固體分散體劑量一般為約10～100000毫克，成年人常用量為每天20～80000毫克，最常用劑量為30～40000毫克；每天一次或分?jǐn)?shù)次使用。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果本發(fā)明經(jīng)大量實驗研究，制得一種海龍固體分散體，該海龍固體分散體對前列腺增生和乳腺增生疾病具有良好的療效，可達(dá)到陽性對照藥的治療效果，同時比未經(jīng)工藝處理的同樣生藥量海龍的療效顯著，具有毒性低的優(yōu)點。因此，可用于制備治療良性前列腺增生、乳腺增生疾病的藥物及保健食品。
具體實施例方式
實施例1海龍固體分散體制備及急性毒性實驗一、材料實驗樣品冰凍海龍(尖海龍、習(xí)海龍，擬海龍重量各占30％)，由中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院提供。
實驗動物NIH系小鼠，由廣東省醫(yī)學(xué)實驗中心提供二、方法與結(jié)果海龍膠囊制備冰凍海龍(尖海龍、刁海龍，擬海龍，重量各10公斤)，加入40公斤去離子水均質(zhì)機均質(zhì)，經(jīng)過50℃溫度保溫復(fù)合酶(Protamex)解成水解液，脫腥，升溫滅酶活性，加入3倍量PVPK30，瞬時噴霧干燥，制粒，裝入膠囊，制成海龍膠囊。
灌胃給予受試動物急性毒性實驗選擇健康NIH系小鼠，體重20±2g，20只，雌雄各半，將海龍膠囊粉劑以0.5％生理鹽水配成80mg/ml懸浮液，對小鼠一次灌胃受試物懸浮液0.8ml/20g體重，連續(xù)觀察七天，小鼠活動敏捷，毛皮光滑，未引起死亡或異常反應(yīng)，限于給藥濃度和體積不能再增大，不能測出其LD50。故進行最大耐受量試驗。選擇健康小鼠20只，雌雄各半，于24小時內(nèi)分8次灌服海龍膠囊粉劑懸浮液(80mg/ml)，每次0.5ml/20g體重，觀察7天，此期間讓小鼠自由進食和飲水，小鼠活動敏捷，毛皮光滑，未引起死亡或異常反應(yīng)。
三、結(jié)論小鼠每天灌胃給予海龍膠囊粉劑最大耐受量應(yīng)不小于0.5×8×80×50＝16g/kg，屬于實際無毒級。
實施例2 治療前列腺增生作用一、材料1.1實驗動物健康SD大鼠，4周齡，雄性，70只，體重約200克，8周齡雌性未孕Wistar大鼠70只，體質(zhì)量200±20g，均由廣東省醫(yī)學(xué)實驗動物中心提供。
1.2實驗藥品及試劑丙酸睪丸酮注射液，廣州明興制藥廠；陽性對照藥保列治，默沙東(英國)公司，美國默克公司分部，分裝廠家，杭州默沙東制藥有限公司；海龍膠囊(制備方法如實驗例1)，由中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院提供；大豆油(注射級)，由廣州環(huán)葉制藥有限公司生產(chǎn)；苯甲酸雌二醇注射液，上海通用藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)；黃體酮注射液，上海通用藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。
二、方法與結(jié)果實驗選用健康4周齡雄性SD大鼠，70只。隨機取60只，乙醚吸入麻醉后在無菌條件下手術(shù)切除雙側(cè)睪丸，剩余10只大鼠作為假手術(shù)組，動物切開陰囊但不切睪丸，靜養(yǎng)1周，期間注射青霉素5萬單位/只。切除雙側(cè)睪丸的動物隨機分6組，每組10只，即模型組、陽性組(保列治)、海龍膠囊低、中、高劑量組、海馬生藥組。除假手術(shù)組動物外，其余各組動物每天肌肉注射給予溶于大豆油的丙酸睪丸酮(0.5mg/0.1ml/只)，假手術(shù)組動物給予不含藥物大豆油；假手術(shù)組和模型組大鼠灌胃給予生理鹽水，陽性組大鼠灌胃給予保列治0.0446mg/100g體重，海龍膠囊低、中、高各組分別給予海龍膠囊40mg/100g、80mg/100g、160mg/100g體重、海馬生藥組給予相當(dāng)于海馬膠囊中劑量的生藥含量。連續(xù)給藥40天，第41天稱量體重，取前列腺、精囊腺，計算各臟器的內(nèi)臟指數(shù)(內(nèi)臟重量/體重)。T檢驗統(tǒng)計分析，結(jié)果如表1所示。由實驗結(jié)果可知，丙酸睪丸酮誘導(dǎo)大鼠BPH模型中，模型對照組的前列腺指數(shù)(濕重)均比正常對照組有明顯增加，提示BPH模型制備成功。海龍膠囊對前列腺指數(shù)有一定的降低作用中、高劑量組大鼠的精囊腺指數(shù)，與模型對照組相比，具有顯著性差異(p＜0.05)，與陽性對照組相比，無顯著性差異(p＞0.05)，說明海龍膠囊可達(dá)到陽性藥保列治的治療效果，由此說明海龍膠囊具有治療BPH的藥理作用，同時具有毒性低的優(yōu)點。
表1海龍膠囊對丙酸睪丸酮誘導(dǎo)大鼠前列腺增生模型器官濕重指數(shù)的影響(

n＝10)

注與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，與陽性對照組相比，P＞0.05.
實施例3 治療乳腺增生作用一、材料1.1實驗動物8周齡雌性未孕W istar大鼠，體質(zhì)量200±20g，均由廣東省醫(yī)學(xué)實驗動物中心提供。
1.2實驗藥品及試劑甲基睪丸素，制藥有限公司；海龍膠囊(制備方法如實驗例1)，由中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院提供；苯甲酸雌二醇注射液，上海通用藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)；黃體酮注射液，上海通用藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。
取8周齡雌性未孕W istar大鼠70只，體質(zhì)量200±20g，將26只大鼠隨機分成7組，即正常對照組、模型對照組、陽性對照組、海龍膠囊低、中、高劑量組、海龍生藥組，每組各10只，除正常對照組外，其余各組大鼠肌肉注射苯甲酸雌二醇0.5mg/kg，1次/d，連續(xù)25d，隨后改用肌肉注射黃體酮4mg/kg，1次/d，連續(xù)5d，正常對照組不注射激素僅給予大鼠肌肉注射生理鹽水0.2ml/只，連續(xù)30d。期間30天陽性組大鼠灌胃給予甲基睪丸素0.0446mg/100g體重，海龍膠囊低、中、高各組分別給予海龍膠囊40mg/100g、80mg/100g、160mg/100g體重、海馬生藥組給予相當(dāng)于海馬膠囊中劑量的生藥含量，模型對照組及正常對照組給予等體積生理研水。連續(xù)給藥30天，第31天用游標(biāo)卡尺測量第2對及第3對乳頭的直徑及高度，并觀察其外觀。由實驗結(jié)果可知，苯甲酸雌二醇、黃體酮誘導(dǎo)大鼠乳腺增生模型中，模型對照組的乳頭高度、直徑均比正常對照組有明顯增加，提示乳腺增生模型制備成功。海龍膠囊對乳頭高度、直徑有一定的降低作用中、高劑量組大鼠的乳頭高度、直徑，與模型對照組相比，具有顯著性差異(p＜0.05)，與陽性對照組相比，無顯著性差異(p＞0.05)，說明海龍膠囊可達(dá)到陽性藥的治療效果，由此說明海龍膠囊具有治療乳腺增生的藥理作用，同時具有毒性低的優(yōu)點。
表2.海龍膠囊對丙酸睪丸酮誘導(dǎo)大鼠乳腺增生模型的影響(

n＝10)

注與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，與陽性對照組相比，P＞0.05．
權(quán)利要求
1.一種海龍固體分散體的制備方法，其特征在于包括如下步驟將海龍先經(jīng)復(fù)合酶解，然后進行抗氧化脫腥處理，再將經(jīng)脫腥的海龍復(fù)合酶解產(chǎn)物加入聚乙烯吡咯烷酮，海龍復(fù)合酶解產(chǎn)物和聚乙烯吡咯烷酮的質(zhì)量比為1∶1～1∶14，噴霧干燥即可獲得海龍固體分散體。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述抗氧化脫腥的方法是利用專利號為95107286.2，名稱為“海產(chǎn)品提取液的抗氧化脫腥方法”的發(fā)明專利所保護的方法。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述海龍復(fù)合酶解產(chǎn)物和聚乙烯吡咯烷酮的質(zhì)量比為1∶2～1∶9。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述復(fù)合酶解是采用諾維信公司提供復(fù)合酶產(chǎn)品Protamex進行酶解。
5.一種海龍固體分散體，其特征在于由權(quán)利要求1或2或3或4所述的制備方法制備而成。
6.權(quán)利要求5所述海龍固體分散體在制備用于治療良性前列腺增生或乳腺增生的藥物或保健食品中的應(yīng)用。
7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征是所述海龍固體分散體為膠囊劑型。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種海龍固體分散體及其制備方法和應(yīng)用，海龍固體分散體的制備方法，包括如下步驟將海龍先經(jīng)復(fù)合酶解，然后進行抗氧化脫腥處理，再將經(jīng)脫腥的海龍復(fù)合酶解產(chǎn)物加入聚乙烯吡咯烷酮，海龍復(fù)合酶解產(chǎn)物和聚乙烯吡咯烷酮的質(zhì)量比為1∶1～1∶14，噴霧干燥即可獲得海龍固體分散體。本發(fā)明經(jīng)大量實驗研究，制得一種海龍固體分散體，該海龍固體分散體對前列腺增生和乳腺增生疾病具有良好的療效，可達(dá)到陽性對照藥的治療效果，同時比未經(jīng)工藝處理的同樣生藥量海龍的療效顯著，具有毒性低的優(yōu)點。因此，可用于制備治療良性前列腺增生、乳腺增生疾病的藥物及保健食品。
文檔編號A61K9/48GK101019892SQ20071002706
公開日2007年8月22日 申請日期2007年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月6日
發(fā)明者許東暉, 梅雪婷, 許實波 申請人:中山大學(xué)