專利名稱：：一種甲磺酸雙氫麥角毒堿注射液的處方及生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種甲磺酸雙氫麥角毒堿注射液的處方及生產(chǎn)工藝，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。二
背景技術(shù)：
：腦血管疾病逐漸成為威脅人類生命健康的"頭號(hào)殺手"，隨著老年人口比例的增高，癡呆發(fā)病率亦逐年增高。在我國(guó)腦血管性癡呆占癡呆病之首位，臨床常見，治療方法與藥物不少，但療效并不理想。近幾年的科學(xué)研究結(jié)果表明，"氫化麥角堿"為老年性癡呆和大腦組織病變引起的認(rèn)知障礙者提供了肯定的療效。甲磺酸雙氫麥角毒堿由等量的甲磺酸雙氫麥角考寧、甲磺酸雙氫麥角汀和甲磺酸雙氫麥角隱亭[甲磺酸雙氫-a-麥角隱亭甲磺酸雙氫-0-麥角隱亭(2:1)]所組成，首先用于周圍血管病及高血壓的治療，幾年后用于腦血管障礙及腦功能減退性疾病的治療。近年，科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)它可改善腦血液循環(huán)，有很好的腦代謝促進(jìn)作用。動(dòng)物試驗(yàn)表明甲磺酸雙氫麥角毒堿能改變腦的神經(jīng)傳遞，有資料表明它對(duì)多巴胺和5-羥色胺受體有激動(dòng)效應(yīng)，對(duì)a-腎上腺素受體有阻斷效應(yīng)，從而改善受損害的腦代謝功能，并縮短腦循環(huán)時(shí)間。.目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)甲磺酸雙氫麥角毒堿注射液多為進(jìn)口產(chǎn)品，如斯托芬，臨床應(yīng)用表明該藥安全有效，具有fe高的臨床應(yīng)用價(jià)值，故國(guó)內(nèi)生產(chǎn)該藥可緩解緊張的市場(chǎng)供求。三
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于提供一種甲磺酸雙氫麥角毒堿注射液，用甲磺酸雙氫麥角毒堿作主藥，其溶解性良好，但穩(wěn)定性較差，加入適量的穩(wěn)定劑制成。'本發(fā)明針對(duì)甲磺酸雙氫麥角毒堿的理化性質(zhì)，提供了其注射液的處方及生產(chǎn)工藝，確保其質(zhì)量。本發(fā)明所涉及的注射液處方由主藥甲磺酸雙氫麥角毒堿、穩(wěn)定劑和pH值調(diào)節(jié)劑組成。經(jīng)發(fā)明人多次試驗(yàn)，本發(fā)明在熔封前充氮15分鐘，制成的注射液穩(wěn)定性較好。發(fā)明人進(jìn)行了一系列的工藝試驗(yàn)研究，證明本發(fā)明的處方和生產(chǎn)工藝可行l(wèi).穩(wěn)定劑的選擇采用不同濃度的甘油和乙醇進(jìn)行試驗(yàn)，對(duì)樣品經(jīng)過IO(TC流通蒸汽滅菌30分鐘后檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)，結(jié)果見表1。表1穩(wěn)定劑的'選擇試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>由表1看出，制取的樣品經(jīng)過滅菌后性狀沒有變化，有關(guān)物質(zhì)也符合規(guī)定，單純加入5%甘油或5%乙醇的樣品滅菌后甲磺酸雙氫麥角毒堿含量稍有下降，但仍符合要求，加入3%甘油和2%乙醇的樣品滅菌后甲磺酸雙氫麥角毒堿含量基本沒有變化。故確定本品的最佳穩(wěn)定劑為3%甘油和2%乙醇。.2.滅菌條件的考查試驗(yàn)將所制樣品分別于105'C熱壓滅菌30分鐘，IO(TC流通蒸汽滅菌30分鐘，以及IO(TC流通蒸汽滅菌15分鐘，考察各項(xiàng)指標(biāo)的變化。試驗(yàn)結(jié)果經(jīng)過滅菌后性狀變化不大，有關(guān)物質(zhì)均符合規(guī)定。經(jīng)105-C熱壓滅菌30分鐘后，甲磺酸雙氫麥角毒堿含量稍有下降；經(jīng)IO(TC流通蒸汽滅菌30分鐘，以及IO(TC流通蒸汽滅菌15分鐘后含量變化不大?？紤]滅菌有效性及實(shí)際生產(chǎn)的需要，確定本品滅菌條件為IO(TC流通蒸汽滅菌30分鐘。3.pH值范圍的選擇設(shè)計(jì)本品pH值考察點(diǎn)為3.8、4.1、4.4進(jìn)行試驗(yàn)篩選，結(jié)果見表2。表2pH值范圍的選擇試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由表2看出，在pH值3.84.4的范圍內(nèi)，經(jīng)滅菌后的樣品均為無色的澄明液體，滅菌前后PH值變化不大，甲磺酸雙氫麥角毒堿含量與有關(guān)物質(zhì)的變化也不明顯。故可確定本品的pH值范圍為3.84.4。4.藥用炭用量的選擇試驗(yàn)采用0.01%(g/ml)的藥甩炭進(jìn)行吸附處理，與不加藥用炭的進(jìn)行比較。試驗(yàn)結(jié)果0.01%(g/ml)的藥用炭對(duì)本品主藥吸附比較大，不加藥用炭制得的樣品澄明度合格，熱原也符合規(guī)定。故確定本品的制備過程中不加藥用炭。綜合上述的處方和工藝試驗(yàn)研究結(jié)果，本發(fā)明可由如下的生產(chǎn)工藝制備，但不能理解為本發(fā)明僅有如下的生產(chǎn)工藝-1.將安瓿依次以超聲波、純化水沖洗，再以水、氣混合沖洗，最后用除菌過濾的壓縮空氣吹干安瓿瓶殘留水，進(jìn)烘箱250。C烘干15分鐘，冷卻備用。2.量取處方量的穩(wěn)定劑，注射用水加至處方量的80%，加入處方量的甲磺酸雙氫麥角毒堿，攪拌溶解，調(diào)pH值為3.94.2，補(bǔ)加注射用水至全量后用0.8to的微孔濾膜過濾。3.測(cè)定甲磺酸雙氫麥角毒堿含量和pH值，將藥液以0.22Wri的微孔濾膜精濾至澄明度符合規(guī)定。4.分裝于安瓿瓶中，充氮熔封，10(TC流通蒸汽滅菌30分鐘。由上述生產(chǎn)工藝可看出本發(fā)明制備過程簡(jiǎn)便，下述試驗(yàn)例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明生產(chǎn)工藝可行和質(zhì)量穩(wěn)定，但不限于所列舉的試驗(yàn)例試驗(yàn)例1滅菌工藝驗(yàn)證流通蒸汽滅菌就是指在不密閉的容器內(nèi)，用流通蒸汽加熱進(jìn)行滅菌的方法。滅菌時(shí)間一般為3060分鐘，但是由于流通蒸汽最高溫度只能達(dá)到100。C，不能殺死芽孢。小容量的注射劑在嚴(yán)格控制滅菌前產(chǎn)品微生物污染的前提下，可以采用流通蒸汽滅菌，一般15ml的注射劑可以采用流通蒸汽IO(TC滅菌30分鐘，1020ml的注射劑可以采用流通蒸汽100。C滅菌45分鐘。本品裝量為lml，在經(jīng)過0.22Wn濾膜過濾處理后，采用流通蒸汽IO(TC滅菌30分鐘。為確定本品滅菌工藝的可行性及合理性，我們?cè)O(shè)計(jì)了幾次試驗(yàn)進(jìn)行考查。分別制備樣品，經(jīng)過流通蒸汽IQ(TC滅菌和115。C熱壓滅菌分別處理，均連續(xù)試驗(yàn)3次，滅菌后的樣品進(jìn)行全檢，考査滅菌條件對(duì)于本品的影響。在滅菌處理時(shí)我們發(fā)現(xiàn)，滅菌操作過程比較順利，沒有異?，F(xiàn)象。在滅菌結(jié)束進(jìn)行檢漏時(shí)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過115i:滅菌30分鐘后有較多的爆瓶現(xiàn)象(每批300400支左右)，經(jīng)過分析比較，是由于本品的處方中使用了含有乙醇的溶媒。滅菌后對(duì)樣品進(jìn)行了全檢，包括最冷點(diǎn)在內(nèi)每批各取兩點(diǎn)進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過兩種條件滅菌后，本品的各項(xiàng)指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。但是經(jīng)過115'C滅菌30分鐘后本品的有關(guān)物質(zhì)較IO(TC流通蒸汽30分鐘滅菌處理有明顯的升高，說明本品對(duì)于高溫條件的穩(wěn)定性較差，并不適合采用熱壓滅菌。最后確定本品的滅菌方法為流通蒸汽滅菌。試驗(yàn)例2加速、長(zhǎng)期試驗(yàn)試驗(yàn)條件①加速試驗(yàn)置溫度40。C土2X:、相對(duì)濕度75%±5%調(diào)溫調(diào)濕箱中，定期取樣測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果見表3;②長(zhǎng)期試驗(yàn)置溫度25T:土2。C、相對(duì)濕度60%±10%調(diào)溫調(diào)濕箱中，定期取樣測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果見表4。表3甲磺酸雙氫麥角毒堿注射液加速試驗(yàn)結(jié)果批號(hào)時(shí)間(月)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表4甲磺酸雙氫麥角毒堿注射液長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由表3和表4看出，本品在4(TC士2。C、昍75%±5%條件下試驗(yàn)6個(gè)月，以及在25。C士2。C、朋60%±10%條件下試驗(yàn)18個(gè)月，有關(guān)的各項(xiàng)指標(biāo)均未見明顯變化。試驗(yàn)例3配伍試驗(yàn)取本品樣品2份(每份5支)，分別加至5%葡萄糖注射液100ml和0.9%氯化鈉注射液100ml中，振搖均勻后放置，于第Oh、lh、2h、4h、6h、8h取樣檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)，考察本品與5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液配伍的穩(wěn)定性，結(jié)果見表5和表6。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由表5和表6看出，本品分別與5%葡萄糖注射液及0.9%氯化鈉注射液配伍，在8小時(shí)內(nèi)各項(xiàng)考察指標(biāo)均未見明顯變化，故確定本品與5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液配伍在8小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1處方甲磺酸雙氫麥角毒堿.0.3g甘坤50ml醋酸鹽緩沖液(pH3.6)適量注射用水加至1000ml共制得'1000支生產(chǎn)工藝將安瓿依次以超聲波、純化水沖洗，再以水、氣混合沖洗，最后用除菌過濾的壓縮空氣吹干安瓿瓶殘留水，進(jìn)烘箱25(TC烘干15分鐘，冷卻備用。量取50ml甘油，注射用水加至800ml，加入經(jīng)精密稱定的0.3g甲磺酸雙氫麥角毒堿，攪拌溶解，用pH值為3.6的醋酸鹽緩沖液調(diào)pH值為3.94.2，補(bǔ)加注射用水至1000ml后用0.8陶的微孔濾膜過濾，測(cè)定甲磺酸雙氫麥角毒堿含量和pH值，將藥液以0.22陶的微孔濾膜精濾至澄明度符合規(guī)定。分裝于安瓿瓶中，充氮熔封，10(TC流通蒸汽滅菌30分鐘。燈檢，包裝。實(shí)施例2'處方甲磺酸雙氫麥角毒堿0.3g乙醇50ml醋酸-醋酸鈉緩沖液(pH3.6)適量注射用水加至1000ml共制得1000支生產(chǎn)工藝將安瓿依次以超聲波、純化水沖洗，再以水、氣混合沖洗，最后用除菌過濾的壓縮空氣吹干安瓿瓶殘留水，進(jìn)烘箱25(TC烘干15分鐘，冷卻備用。量取50ml乙l,注射用水加至800ml，加入經(jīng)精密稱定的0.3g甲磺酸雙氫麥角毒堿，攪拌溶解，用PH值為3.6的醋酸-醋酸鈉緩沖液調(diào)PH值為3.94.2，補(bǔ)加注射用水至1000ml后用0.8Mm的微孔濾膜過濾，測(cè)定甲磺酸雙氫麥角毒堿含量和pH值，將藥液以0.22Mm的微孔濾膜精濾至澄明度符合規(guī)定。分裝于安瓿瓶中，充氮熔封，10(TC流通蒸汽滅菌30分鐘。燈檢，包裝。實(shí)施例3處方:甘油乙醇醋酸鹽緩沖液(pH3.6)注射用水0.3g30ml20ml適量加至1000ml共制得1000支.生產(chǎn)工藝將安瓿依次以超聲波、純化水沖洗，再以水、氣混合沖洗，最后用除菌過濾的壓縮空氣吹干fe瓿瓶殘留水，進(jìn)烘箱25(TC烘干15分鐘，冷卻備用。量取30ml甘油和20ml乙醇，注射用水加至800ml,加入經(jīng)精密稱定的0.3g甲磺酸雙氫麥角毒堿，攪拌溶解，用pH值為3.6的醋酸鹽緩沖液調(diào)pH值為3.94.2，補(bǔ)加注射用水至1000ml后用0.8Mm的微孔濾膜過濾，測(cè)定甲磺酸雙氫麥角毒堿含量和pH值，將藥液以0.22陶的微孔濾膜精濾至澄明度符合規(guī)定。分裝于安瓿瓶中，充氮熔封，10(TC流通蒸汽滅菌30分鐘。燈檢，包裝。實(shí)施例4處方:甘油乙醇甲酸鈉緩沖液(pH3.3)注射用水0.3g20ml30ml加至1000ml共制得1000支生產(chǎn)工藝將安瓿依次以超聲波、純化水沖洗，再以水、氣混合沖洗，最后用除菌過濾的壓縮空氣吹干安瓿瓶殘留水，進(jìn)烘箱25(TC烘干15分鐘，冷卻備用。量取20ml甘油和30ml乙醇，注射用水加至800ml，加入經(jīng)精密稱定的0.3g甲磺酸雙氫麥角毒堿，攪拌溶解，用pH值為3.3的甲酸鈉緩沖液調(diào)pH值為3.94.2，補(bǔ)加注射用水至1000ml后用0.8陶的微孔濾膜過濾，測(cè)定甲磺酸雙氫麥角毒堿含量和pH值，將藥液以0.22Mm的微孔濾膜精濾至澄明度符合規(guī)定。分裝于安瓿瓶中，充氮熔封，10(TC流通蒸汽滅菌30分鐘。燈檢，包裝。由以上的試驗(yàn)例和實(shí)施例可以看出，本發(fā)明生產(chǎn)工藝可行，操作簡(jiǎn)便，質(zhì)量穩(wěn)定，輔料易得，值得推廣。權(quán)利要求1.一種甲磺酸雙氫麥角毒堿注射液，其特征在于其處方由主藥、穩(wěn)定劑和pH值調(diào)節(jié)劑組成。2.如權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于穩(wěn)定劑可以是甘油、乙醇或者兩者的混合物。3.如權(quán)利要求2所述，其特征在于最佳穩(wěn)定劑為3%甘油和2%乙醇的混合物。4.如權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于pH值調(diào)節(jié)劑可以是醋酸鹽緩沖液、醋酸-醋酸鈉緩沖液或者甲酸鈉緩沖液。5.如權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于其pH值為3.84.4。6.如權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于生產(chǎn)過程的滅菌條件為IO(TC流通蒸汽滅菌30分鐘。全文摘要本發(fā)明公開了一種甲磺酸雙氫麥角毒堿注射液的處方和生產(chǎn)工藝，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。本發(fā)明所涉及的甲磺酸雙氫麥角毒堿注射液處方由主藥甲磺酸雙氫麥角毒堿、穩(wěn)定劑和pH值調(diào)節(jié)劑組成；生產(chǎn)工藝主要包括配液、過濾、灌裝和滅菌四個(gè)步驟。并經(jīng)滅菌工藝驗(yàn)證，加速、長(zhǎng)期試驗(yàn)和配伍試驗(yàn)等試驗(yàn)例證實(shí)了本發(fā)明生產(chǎn)工藝可行，質(zhì)量穩(wěn)定。文檔編號(hào)A61K31/48GK101347405SQ20071002919公開日2009年1月21日申請(qǐng)日期2007年7月17日優(yōu)先權(quán)日2007年7月17日發(fā)明者王巍嵩申請(qǐng)人:廣州名冠醫(yī)藥科技有限公司