專(zhuān)利名稱(chēng)：一種用于治療心腦血管疾病的楊梅素分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防和治療心腦血管疾病的藥物，還涉及所述用于預(yù)防和治療心腦血管疾病的藥物的制備方法。
背景技術(shù)：
心、腦血管疾病是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的疾病。血小板激活因子(platelet activatingfactor，PAF)為迄今所知最強(qiáng)的血小板聚集激活劑及重要的炎癥介質(zhì)，它可作用于多種細(xì)胞受體，產(chǎn)生廣泛的生物效應(yīng)。P A F參與許多病理生理變化，與缺血再灌注、炎癥反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化等諸多心、腦血管疾病的發(fā)病過(guò)程密切相關(guān)；拮抗P A F的作用，是目前抑制血栓形成，改善多種血液循環(huán)障礙，預(yù)防和治療冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化等諸多心、腦血管疾病的重要途徑。研究發(fā)現(xiàn)，楊梅素可抑制P A F介導(dǎo)的兔血小板聚集、5-H T釋放及血小板內(nèi)鈣離子濃度升高，從而起到保護(hù)心血管的作用，且實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明其抗PAF作用比傳統(tǒng)活血化瘀中藥紅花的有效成分羥基紅花黃色素A作用強(qiáng)；其作用機(jī)理與P A F受體拮抗劑銀杏總內(nèi)酯相似，是一種新的P A F受體拮抗劑，因此楊梅素可用于預(yù)防和治療動(dòng)脈硬化及高血壓病所致的冠狀動(dòng)脈供血不全、心膠痛、心肌梗塞、腦栓塞、腦血管痙攣以及因動(dòng)脈血管供血不良所引起的其他疾患。自上世紀(jì)60年代以來(lái)，國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者對(duì)楊梅素提取方法和藥理、藥效作了大量的深入研究，目前主要采用的提取方法有水或有機(jī)溶劑提取法，或經(jīng)水或有機(jī)溶劑提取后再用吸附樹(shù)脂精制而得到，或用高速逆流色譜技術(shù)提取而得，此外還有經(jīng)酶法、堿轉(zhuǎn)化法而得到的楊梅素產(chǎn)物。
目前國(guó)外生產(chǎn)的楊梅素提取物制成的藥品或保健食品主要為普通片劑，但因楊梅素的水溶性和脂溶性均相當(dāng)差，體內(nèi)吸收緩慢，生物利用度很低，因而用藥后起效不夠理想，影響了現(xiàn)有片劑的療效。也有曾試圖將楊梅素制成滴丸，以提高其溶出速度和體內(nèi)吸收速度；但該劑型不夠穩(wěn)定，長(zhǎng)期放置后易產(chǎn)生藥物析晶，溶出度降低等老化現(xiàn)象，從而影響了主藥成分的吸收，使其生物利用度降低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種吸收好，起效快、質(zhì)量穩(wěn)定的、可用于預(yù)防或治療心腦血管疾病的楊梅素分散片。
本發(fā)明的解決方案是基于中醫(yī)學(xué)對(duì)心腦血管疾病及其合并癥發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識(shí)及治療原則，追蹤現(xiàn)代藥理研究發(fā)明，從植物類(lèi)中草藥中提取出具有較好抗血栓作用的楊梅素，配以交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素等特殊輔料，制成特別利于吸收的分散片劑型。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供該楊梅素分散片的制備方法。
本發(fā)明提供的用于治療心腦血管疾病的楊梅素分散片，組成的重量份數(shù)為楊梅素(或含2％冰片的楊梅素)100-200，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10-35，微晶纖維素40-150，α-乳糖40-80或預(yù)膠化淀粉50-150，聚乙烯吡咯烷酮10-35，十二烷基硫酸鈉1-10，硬脂酸鎂1-5，香精適量。
其制備過(guò)程包括以下順序的步驟(1)先將楊梅素及各輔料分別過(guò)100目篩，按組方量稱(chēng)取楊梅素及各內(nèi)加輔料，充分混勻。
(2)將聚乙烯吡咯烷酮配成10％水溶液作潤(rùn)濕劑制軟材，50目篩制粒，濕粒于50-80℃干燥2小時(shí)。
(3)用50目篩整粒，加入外加輔料及過(guò)80目篩的硬脂酸鎂、適量香精，混勻，壓片，即得本發(fā)明的楊梅素分散片。
本發(fā)明提供的用于治療心腦血管疾病的楊梅素分散片的制備方法，其制備工藝中微晶纖維素、α-乳糖、預(yù)膠化淀粉的加入方法為內(nèi)加，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的加入方法為內(nèi)加60％-90％，外加10％-40％；十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂及香精的加入方法為外加。
本發(fā)明的楊梅素分散片，其特征在于每片含主藥成分楊梅素的量為100-200mg。
本發(fā)明楊梅素分散片的主藥成分可以是楊梅素或含2％冰片的楊梅素。
本發(fā)明楊梅素分散片的主藥成分楊梅素可以這樣獲得取藤茶或其它葡萄料蛇葡萄屬植物原料藥材用水或醇-水煎煮提取或回流提取，提取一次或多次，趁熱過(guò)濾；合并提取液，加入碳酸氫鈉、碳酸鈉等堿性助劑，經(jīng)加熱煮沸、轉(zhuǎn)化、濃縮、析晶過(guò)程，再經(jīng)醇-水重結(jié)晶，得純度為95％以上的楊梅素晶體。
本發(fā)明的楊梅素分散片的優(yōu)點(diǎn)在于選用了有利于楊梅素快速分散及溶出的特定速效崩解劑及優(yōu)良的賦形劑，使制成的產(chǎn)品口服后可迅速崩解成均勻分散的細(xì)微顆粒，從而改善主藥溶解度，解決楊梅素的水溶性和脂溶性差，體內(nèi)吸收緩慢，生物利用度低的難題，提高主藥楊梅素的溶出速度和體內(nèi)吸收速度，起到速效高效的作用；而且該產(chǎn)品服用方便，起效快，長(zhǎng)期貯存質(zhì)量穩(wěn)定，生物利用度高，其治療效果優(yōu)于普通片劑和滴丸，對(duì)血栓栓塞性心腦血管疾患及高血脂、冠心病等疾病具有很好的預(yù)防和治療效果。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例和主要藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但是應(yīng)該理解這些實(shí)施例只是說(shuō)明本發(fā)明，而不是在任何方面限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1楊梅素100g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮13g(內(nèi)加)4g(外加)聚乙烯吡咯烷酮15g微晶纖維素57gα-乳糖 57g十二烷基硫酸鈉5g(外加)硬脂酸鎂 1.3g(外加)香精 適量(外加)
共制 1000片按組方量稱(chēng)取過(guò)100目篩后的藥物及各輔料，以等量遞加法將藥物與內(nèi)加輔料充分混勻，研磨。加入配制好的10％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液，充分研磨制軟材。將制得的軟材過(guò)50目篩制濕粒后，于60℃烘箱內(nèi)干燥2小時(shí)，取出后過(guò)50目篩以整粒，加入外加輔料及過(guò)80目篩的硬脂酸鎂，混勻，壓片，質(zhì)檢、包裝，即得。每片約重250mg，含楊梅素100mg/片。
本品外觀黃綠色，色澤均勻，各項(xiàng)指標(biāo)均符合《中國(guó)藥典2005年版有關(guān)規(guī)定。
用法與用量口服，每次1-2片，一日3次。
貯藏密封，置陰涼干燥處。
實(shí)施例2楊梅素100g冰片 2g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 12g(內(nèi)加)4g(外加)聚乙烯吡咯烷酮 15g微晶纖維素 58g預(yù)膠化淀粉 57g十二烷基硫酸鈉 4g(外加)硬脂酸鎂 1.2g(外加)香精 適量(外加)
共制 1000片其制備過(guò)程與方法同實(shí)施例1。
本品每片約重250mg，含楊梅素100mg/片，含冰片2mg/片。外觀黃綠色，色澤均勻，各項(xiàng)指標(biāo)均符合《中國(guó)藥典2005年版有關(guān)規(guī)定。
用法與用量口服，每次1-2片，一日3次。
貯藏密封，置陰涼干燥處。
實(shí)施例3楊梅素 200g聚乙烯吡咯烷酮 35g微晶纖維素 150g預(yù)膠化淀粉 130g十二烷基硫酸鈉 10g(外加)硬脂酸鎂2.5g(外加)香精適量(外加)
共制1000片其制備過(guò)程與方法同實(shí)施例1。
本品每片約重0.5mg，含楊梅素200mg/片。外觀黃綠色，色澤均勻，各項(xiàng)指標(biāo)均符合《中國(guó)藥典2005年版有關(guān)規(guī)定。
用法與用量口服，每次1片，一日3次。
貯藏密封，置陰涼干燥處。
本發(fā)明楊梅素分散片的主藥成分相關(guān)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下實(shí)驗(yàn)動(dòng)物昆明種小白鼠，18-22g；Wistar種大鼠，體重100-135g。SPF級(jí)動(dòng)物，由廣西醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，許可證號(hào)SCXK桂2003-0003。動(dòng)物按性別分籠飼養(yǎng)于有空調(diào)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物室內(nèi)，室溫22±1℃，相對(duì)濕度60±5℃。自由飲水和喂標(biāo)準(zhǔn)顆粒飼料。
(1)楊梅素分散片主藥成分對(duì)ADP誘發(fā)小鼠急性肺栓塞的影響取小鼠60只，隨機(jī)分為空白對(duì)照組(1％CMC 20ml/kg)，楊梅素1組和楊梅素2組(楊梅素中含2％冰片)分大、中、小劑量組(78.0mg/kg，156.0mg/kg，312mg/kg，配制時(shí)加數(shù)滴吐溫-80研磨后加1％CMC配成混懸液備用)，阿斯匹林(500mg/kg)組，每組10只。各組均灌胃相應(yīng)藥液。每天1次，連續(xù)7d，末次給藥后1h，分別尾靜脈注射ADP生理鹽水溶液200mg/kg，引起體內(nèi)血小板聚集形成急性肺栓塞，小鼠隨即發(fā)生呼吸喘促，偏癱不能活動(dòng)。記錄注射誘導(dǎo)劑后至小鼠恢復(fù)自主活動(dòng)的時(shí)間。
表1 楊梅素分散片主藥成分對(duì)ADP誘發(fā)小鼠急性肺栓塞的影響(X±S，N＝10)
呼吸喘促時(shí)間(min)
組別劑量 78mg/kg156mg/kg312mg/kg
對(duì)照組 5.74±2.15 7.46±2.53 6.43±2.79阿斯匹林組 2.35±0.94***1.94±1.03*** 2.53±1.41***楊梅素1組 2.21±0.55***4.55±1.81**3.15±2.54*楊梅素2組 2.28±1.19***4.04±1.65**3.12±2.61*
注與對(duì)照組比較*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，在此模型上，楊梅素1組和楊梅素2組及阿斯匹林組均能明顯縮短ADP誘導(dǎo)的血小板聚集肺栓塞所引起的呼吸喘促持續(xù)時(shí)間，結(jié)果顯示，楊梅素和含2％冰片的楊梅素在小、中劑量時(shí)顯示出較強(qiáng)的抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集肺栓塞作用。
(2)楊梅素分散片主藥成分對(duì)大鼠體內(nèi)靜脈血栓形成的影響實(shí)驗(yàn)取大鼠70只，雌雄各半，體重200-250g，隨機(jī)分為空白對(duì)照組(1％CMC 20ml/kg)，楊梅素1組和楊梅素2組(楊梅素中含2％冰片)分大、中、小劑量組(78.0mg/kg，156.0mg/kg，312mg/kg，配制時(shí)加數(shù)滴吐溫-80研磨后加1％CMC配成混懸液備用)，阿斯匹林(500mg/kg)組，每組8只。各組均灌胃相應(yīng)藥液。每天1次，連續(xù)7d，末次給藥后1h，大鼠以3％戊巴比妥鈉腹腔給藥麻醉，于腹中線切開(kāi)皮膚約3cm，分離下腔靜脈，于左腎靜脈下方用粗線結(jié)扎下腔靜脈，縫合腹壁。4h后，重新打開(kāi)腹腔，在結(jié)扎下方2cm處夾閉管腔，將該段管腔內(nèi)血液吸盡，剖開(kāi)管腔，取出血栓，放在濾紙上，吸干血液，用微量電子天秤稱(chēng)取血栓濕重(mg)。以血栓重量為評(píng)價(jià)指標(biāo)，測(cè)定各給藥組對(duì)靜脈血栓形成的影響。
表2 楊梅素分散片主藥成分對(duì)大鼠體內(nèi)靜脈血栓形成的影響(X±S，N＝8)
組別 血栓濕重(mg)
劑量 78mg/kg 156mg/kg312mg/kg
對(duì)照組 27.95±3.53 24.36±9.22 26.81±10.57阿斯匹林組 18.45±6.72**15.67±5.17*16.63±3.72*楊梅素1組20.48±1.09*** 11.56±5.59** 16.03±5.45*楊梅素2組22.01±5.32* 16.10±5.77*18.05±5.67*
注與對(duì)照組比較*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，在此模型上，楊梅素1組和楊梅素2組及阿斯匹林組均能明顯減少大鼠血栓濕重，其中楊梅素1組和楊梅素2組在小、中、大劑量時(shí)效果均明顯。
以上藥效學(xué)結(jié)果顯示，本發(fā)明楊梅素分散片的有效成分楊梅素及2％冰片的楊梅素于小、中、大劑量(78.0mg/kg，156.0mg/kg，312mg/kg)時(shí)均能明顯抑制ADP誘導(dǎo)的小鼠血小板聚集所形成的肺栓塞，明顯縮短ADP誘導(dǎo)的血小板聚集肺栓塞所引起的呼吸喘促持續(xù)時(shí)間；大鼠體內(nèi)靜脈血栓形成的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明楊梅素分散片的有效成分具有與阿斯匹林相似的抗體內(nèi)靜脈血栓形成的作用。
權(quán)利要求
1.一種楊梅素分散片，其組成的重量份數(shù)為楊梅素或含2％冰片的楊梅素100-200，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10-35，微晶纖維素40-150，α-乳糖40-80或預(yù)膠化淀粉50-150，聚乙烯吡咯烷酮10-35，十二烷基硫酸鈉1-10，硬脂酸鎂1-5，香精適量。
2.如權(quán)利要求1所述的楊梅素分散片，其特征在于每片含主藥成分楊梅素的量為100-200mg。
3.如權(quán)利要求1所述的楊梅素分散片的制備方法，其特征在于采用以下順序的步驟(1)先將楊梅素及各輔料分別過(guò)100目篩，按組方量稱(chēng)取楊梅素及各內(nèi)加輔料，充分混勻；(2)將聚乙烯吡咯烷酮配成10％水溶液作潤(rùn)濕劑制軟材，50目篩制粒，濕粒于50-80℃干燥2小時(shí)；(3)用50目篩整粒，加入外加輔料及過(guò)80目篩的硬脂酸鎂、適量香精，混勻，壓片，即得楊梅素分散片。
4.如權(quán)利要求3所述的楊梅素分散片的制備方法，其特征在于交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的加入方法及量為內(nèi)加60％-90％，外加10％-40％。
5.如權(quán)利要求1或3所述的楊梅素分散片的制備方法，其特征在于微晶纖維素、α-乳糖或預(yù)膠化淀粉的加入方法為內(nèi)加。
6.如權(quán)利要求1或3所述的楊梅素分散片的制備方法，其特征在于十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂及香精的加入方法為外加。
7.如權(quán)利要求1所述的楊梅素分散片作為治療或預(yù)防血栓栓塞性心腦血管疾病的保健食品或藥物中的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求1所述的楊梅素分散片作為治療或預(yù)防高血脂、冠心病的保健食品或藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種用于治療心腦血管疾病的楊梅素分散片，其組成的重量份數(shù)為楊梅素或含2％冰片的楊梅素100－200，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10－35，微晶纖維素40－150，α－乳糖40－80或預(yù)膠化淀粉50－150，聚乙烯吡咯烷酮10－35，十二烷基硫酸鈉1－10，硬脂酸鎂1－5。本發(fā)明還公開(kāi)了該分散片的制備方法。該分散片質(zhì)量穩(wěn)定、服用方便、起效快、生物利用度高，其治療效果優(yōu)于普通片劑和滴丸，對(duì)血栓栓塞性心腦血管疾患及高血脂、冠心病等疾病具有很好的預(yù)防和治療效果。
文檔編號(hào)A61K9/20GK101023943SQ20071003461
公開(kāi)日2007年8月29日 申請(qǐng)日期2007年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月20日
發(fā)明者覃潔萍, 王乃平, 陳衛(wèi)衛(wèi), 張煒, 譚建寧, 蔡毅, 馮旭 申請(qǐng)人:廣西中醫(yī)學(xué)院