專(zhuān)利名稱：：4-苯胺喹唑啉衍生物的鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及4-苯胺喹唑啉衍生物的鹽。具體的說(shuō)，本發(fā)明涉及^《4-〖3-氯-4-(3-鉍-芐氧基)苯基胺基}-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺的成鹽形式、其制備方法，以及包含該成鹽形式的藥物組合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：癌癥被認(rèn)為是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)或信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制的疾病。細(xì)胞接受許多來(lái)自細(xì)胞外的指令，指導(dǎo)細(xì)胞是否增殖，信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的目的是接受細(xì)胞表面的這些或其它信號(hào)，將其導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)，然后將這些信號(hào)傳遞到細(xì)胞核、細(xì)胞骨架，以及轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白合成結(jié)構(gòu)。癌癥的最常見(jiàn)病因是一系列的缺損，所述缺損可以是某些蛋白質(zhì)的缺損(當(dāng)其突變時(shí))，或者是對(duì)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的量的調(diào)節(jié)的缺損，從而使蛋白過(guò)度產(chǎn)生或產(chǎn)生不足。通常，在細(xì)胞內(nèi)存在重要損傷，該損傷導(dǎo)致組成型狀態(tài)，由此使細(xì)胞核收到增殖信號(hào)，而事實(shí)上這些信號(hào)并不存在。這可以通過(guò)多種機(jī)制發(fā)生。有時(shí)細(xì)胞會(huì)在不應(yīng)該的情況下開(kāi)始生產(chǎn)其自身受體的真正的生長(zhǎng)因子，所謂的自分泌環(huán)機(jī)制。細(xì)胞表面存在大量的受體，生長(zhǎng)因子與這些受體的相互作用是細(xì)胞生長(zhǎng)正常調(diào)節(jié)的必需事件。然而，在某些條件下，由于這些受體或者突變或者過(guò)量表達(dá)，這些受體可變?yōu)楫惓?，其結(jié)果是細(xì)胞繁殖不受控制，最終導(dǎo)致腫瘤的生長(zhǎng)。表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)被確定為在細(xì)胞生長(zhǎng)和繁殖過(guò)程中至關(guān)重要的驅(qū)動(dòng)因素，在常見(jiàn)的腫瘤，如非小細(xì)胞肺癌中，表皮生長(zhǎng)因子受體大量表達(dá)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出正常范圍。表皮生長(zhǎng)因子受體家族由EGFR(Erb-BU、Erb-B2(HER-2/neu)、Erb-B3和Erb-B4組成。表皮生長(zhǎng)因子受體與大部分癌癥的疾病進(jìn)程有關(guān)，特別是結(jié)腸癌和乳腺癌。該受體的過(guò)度表達(dá)和突變已被明確證實(shí)是預(yù)后不好的乳腺癌的主要危險(xiǎn)因素。此外，已證實(shí)該受體家族的所有四個(gè)成員均可與該家族的其它成員聚合為異源二聚體，形成信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物，如果該家族中有一個(gè)以上的成員在惡性腫癯中過(guò)度表達(dá)，便可導(dǎo)致協(xié)同的信號(hào)傳導(dǎo)作用。EGFR屬于蛋白酪氨酸激酶(PTK)家族，蛋白酪氨酸激酶是一類(lèi)將磷酸基團(tuán)從ATP催化轉(zhuǎn)移到位于蛋白質(zhì)底物的酪氨酸殘基的酶。蛋白酪氨酸激酶在正常細(xì)胞生長(zhǎng)中起作用。SGFR的過(guò)度表達(dá)，導(dǎo)致受體在缺乏配體的條件下被激活，使某些蛋白發(fā)生磷酸化，產(chǎn)生了細(xì)胞分裂的信號(hào)。因此，EGFR通過(guò)自身酪氨酸激酶的作用，導(dǎo)致了弱信號(hào)的過(guò)度放大，引起了細(xì)胞的過(guò)量增值。由于異常的受體激酶在癌發(fā)病機(jī)理中所起作用的重要性，因此最近的許多研究都涉及作為潛在抗癌治療藥物的特異的PTK抑制劑的研制。歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)520722Al公開(kāi)了某些4-苯胺基間二氮雜萘具有PTK抑制劑活性。歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)566226Al公開(kāi)了在位置5-8含有許多取代基的4-苯胺基間二氮雜萘具有PTK抑制劑活性。從歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)635498Al得知，在位置6含有許多取代基、在位置7必須有一個(gè)鹵素的某些4-苯胺基間二氮雜萘也具有PTK抑制劑活性。W096/30347(中國(guó)專(zhuān)利CN96102992)涉及一些4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物、其前藥和其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療過(guò)度增生疾病。W097/38983(中國(guó)專(zhuān)利CN971糾458)提供了作為酪氨酸激酶不可逆抑制劑的化合物。W000/06555(中國(guó)專(zhuān)利CN99808949)也涉及某些取代的喹唑啉的衍生物具有PTK抑制劑活性。W099/35146(中國(guó)專(zhuān)利CN99803887)公開(kāi)了作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑的二環(huán)雜芳族化合物。PCT/CN2006/002786公開(kāi)了一類(lèi)新型的4-苯胺喹唑啉衍生物，以及其作為PTK抑制劑的應(yīng)用。其中，實(shí)施例8制備的化合物為N-{4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)苯基胺基]-喹啤啉-6-基-卜丙烯酰胺，證明其對(duì)人表皮樣鱗癌細(xì)胞A431、人乳腺癌細(xì)胞BT-474有較好的抑制生長(zhǎng)的作用,對(duì)移植于裸鼠的人體表皮癌A431的抑癯作用明顯。體外實(shí)驗(yàn)證明該化合物對(duì)Erb-B2激酶有優(yōu)越的抑制活性。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人經(jīng)過(guò)廣泛而深入的研究，得到了N-f4-[3-氯-4-(3-氟-節(jié)氧基)苯基胺基]-喹啤啉-6-基-}-丙烯酰胺(如下式結(jié)構(gòu)I)的成鹽形式，該成鹽形式具有良好的成藥性，在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(I)在本發(fā)明的第一方面，提供了一種上述所示化合物在藥學(xué)上可接受的鹽，本發(fā)明所述"藥學(xué)上可接受的鹽"是指在藥學(xué)上相對(duì)無(wú)毒的酸式鹽和堿式鹽。酸式鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽和月桂基磺酸鹽等。堿式鹽包括與堿金屬或堿土金屬的陽(yáng)離子形成的鹽，如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等；與胺離子形成的鹽，如胺鹽、四甲基胺鹽、四乙基胺鹽、甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、三乙胺鹽、乙胺鹽等。在本發(fā)明優(yōu)選的方案中，所述鹽是酸式鹽，包括無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽，無(wú)機(jī)酸鹽如氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、磷酸鹽、棚酸鹽，更加優(yōu)選的是鹽酸鹽、硫酸鹽；有機(jī)酸鹽如乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、甲苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽，更加優(yōu)選的是草酸鹽、苯甲酸IL。在本發(fā)明的第二方面，提供了一種制備本發(fā)明所述藥學(xué)上可接受的鹽的方法，包括步驟(c)將N-H-[3-氯斗(3-氟-節(jié)氧基沐基胺基-喹唑啉-6-基+丙烯酰胺溶于有機(jī)溶劑中，在攪拌條件下滴加含酸或堿的有機(jī)溶劑(d)直接過(guò)濾或經(jīng)濃縮后過(guò)濾得到固體，水洗，干燥后得到目標(biāo)化合物所述的上述所述的有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、三乙胺、乙醚、1,3一二氧六環(huán)等；所述的酸包括無(wú)機(jī)酸如氫溴酸、鹽酸、硫酸、亞硫酸、磷酸、硼酸，有機(jī)酸如乙酸、草酸、戊酸、苯甲酸、乳酸、甲苯甲酸、檸橡酸、馬來(lái)酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸；所述的堿包括無(wú)機(jī)堿如含鈉、鋰、鉀、鈣、鎂的堿，有機(jī)堿如氨水、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、四甲基胺、四乙基胺等。通常，上述制備過(guò)程為控溫反應(yīng)，反應(yīng)溫度的選擇對(duì)不同的成鹽反應(yīng)有著不可忽視的影響，一般反應(yīng)溫度為(TC6(TC,優(yōu)選0t:40"。以制備鹽酸鹽為一具體例，該方法包括-(a)將N-〖4-3-氯-4-(3-氟-節(jié)氧基沐基胺基-喹唑啉-6-基+丙烯酰胺溶于四氫呋喃/三乙胺中，于冰水浴下攪拌，緩慢滴加4N濃HC1/1,3—二氧六環(huán)溶液，有黃色國(guó)體析出；(b)停止攪拌，過(guò)濾，水洗，干燥后得到1^{4-[3-氣-4-(3-氟-節(jié)氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺鹽酸鹽。在本發(fā)明的第三方面，提供了一種藥物組合物，它含有藥學(xué)上可接受的載體和本發(fā)明所述的鹽。本發(fā)明所述的鹽或其藥物組合物可給藥于人，可以口服、直腸、腸胃外(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)、局部給藥。使用藥物組合物時(shí)，是將安全有效量的本發(fā)明化合物適用于需要治療的哺乳動(dòng)物(如人)，其中施用時(shí)劑量為藥學(xué)上認(rèn)為的有效給藥劑量，對(duì)于60kg體重的人而言，日給藥劑量通常為l1000mg,優(yōu)選20500mg。當(dāng)然，具體劑量還應(yīng)考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫(yī)師技能范圍之內(nèi)的。用于口服給藥的固體劑型包括膠蠹劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規(guī)惰性賦形劑(或載體)泡合，如檸搛酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合(a)填料或增容劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(C)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、.碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些復(fù)合硅酸鹽、和碳酸鈉；(e)緩溶劑，例如石蠟吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g)潤(rùn)濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和(i)潤(rùn)滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、卜二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩沖劑。固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可采用包衣和殼材制備，如腸衣和其它本領(lǐng)域公知的材料。它們可包含不透明劑，并且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內(nèi)的某一部分中釋放?？刹捎玫陌窠M分的實(shí)例是聚合物質(zhì)和蟮類(lèi)物質(zhì)。必要時(shí)，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或釘劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領(lǐng)域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-T二醇、二甲基甲醮胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質(zhì)的混合物等。除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮擁、甜味劑、嬌味劑和香料。除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質(zhì)的混合物等。用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無(wú)菌含水或無(wú)水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用于重新溶解成無(wú)菌的可注射溶液或分散液的無(wú)菌粉未。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。用f局部給藥的本發(fā)明化合物的劑型包括軟嗇劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑?；钚猿煞衷跓o(wú)菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩沖劑，或必要時(shí)可能需要的推進(jìn)劑一起混合。本發(fā)明所述的鹽可用于治療由蛋白酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病，例如乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌等腫瘤。本發(fā)明所述的鹽可以單獨(dú)給藥，或者與其他藥學(xué)上可接受的化合物聯(lián)合給藥。本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)包括-(a)本發(fā)明的鹽在常規(guī)溶劑如水中溶解性增加。(b)本發(fā)明的鹽在動(dòng)物體內(nèi)證明具有較好的生物利用度。因此，本發(fā)明所述的鹽適合開(kāi)發(fā)成為一種優(yōu)良的抗腫癯藥物，從而應(yīng)用于臨床。下面結(jié)合具體實(shí)施方式，進(jìn)一歩闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件a除非另外說(shuō)明，否則份數(shù)和百分比為繁量份和重量百分比。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:N書(shū)-[3-氯-4-(3-氟-節(jié)氧基詳基胺基〗-喹唑啉-6-基+丙烯酰胺在---個(gè)裝有冷凝裝置的燒瓶中，將原料6-硝基4-氯-喹唑啉1.2(%(5.7ramo1)和4-間氟芐氧基-3-氣苯胺1.378(5.6mmo1)溶于80ml異丙醇，回流反應(yīng)3h,體系中析出大量黃色固體，過(guò)濾，園體用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌至ph-8。樣品真空千燥，經(jīng)鑒別該化合物為4-[3-氯-4-(3-氣-節(jié)氧基傳基胺基]-6-硝基喹唑啉，收率67%。在--個(gè)裝有回流冷凝裝置的燒瓶中加入4-[3-氯-4-(3-氟-節(jié)氧基傳基胺基-6-硝基瞎唑啉l.60g(3.77mmoi),還原鐵粉1.05g(18.85mmo1,5eq),冰醋酸2ml，甲醇40ml,85^油浴下回流反應(yīng)2.511后，過(guò)濾除去鐵粉，濾液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)妓釟溻c溶液洗滌，水洗，有機(jī)相干燥濃縮，得到黃色固體，經(jīng)鑒別該化合物為4-3-氯-4-(3-氟-節(jié)氧基)苯基胺基-6-胺基喹唑啉，收率61%。在-個(gè)100ml燒瓶中，在冰浴下加入4-[3-氯-4-(3-氟-節(jié)氧基傳基胺基〗-6-胺基喹唑啉1.2g(3.04mmo1),三乙胺0.6ml(4.58mmo1,1.5eq)，丙烯酰氯O.28mK3.33mmo1,l.leq),THF40mi,逐漸升至室溫反應(yīng)，3h后，停止反應(yīng)，過(guò)濾，固體水洗至中性，千燥，得到固體1.0g。經(jīng)鑒別該化合物為N-(4-[3-氯4-(3-氟-芐氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基+丙烯酰胺。MS:449。mp:222-225"C。實(shí)施例2N-H-[3-氣-4-(3-氟-節(jié)氧基傳基胺基〗-喹唑啉-6-基+丙烯酰胺鹽酸鹽將1.0gN-《4-3-氯-4-(3-氟-芐氧基)苯基胺基-喹唑啉-6-基+丙烯酰胺溶于20ml乙酸乙酯/三乙胺中于冰水浴下攪拌，緩慢滴加4N濃HC1/1，3二氧六環(huán)溶液。有黃色固體析出，45miii后停止攪拌，過(guò)濾，水洗，干燥得530mgN-(4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)苯基胺基-喹唑啉-6-基+丙烯酰胺鹽酸鹽。MS:449。249-252'C。'HNMR(400MHz,CDC13+DMS0):88.75(1H，s),8.60-8.52(2H，m)，7.81(1H,d,J=2.44Hz)，7.69(2H，s),7.54(1H，dd，J-2.56Hz,8.92Hz)，7.30-7.22(2H,m),7.18-7.08(2H，m)，6.96-6J6(2H,m)，6.37(2H，d，J-5.86Hz)，5.67(1H，t，J=5J6Hz),5.06(2H，s).也可通過(guò)以下方法制備目標(biāo)化合物將1.0^-{4-[3-氯-4-(3-氟-節(jié)氧基)苯基胺基1-喹唑啉-6-基+丙烯酰胺溶于20m泗氫呋喃/三乙胺中于冰水浴下攪拌，緩慢滴加4N濃HC1/1，3二氧六環(huán)溶液，有黃色固體析出，45min后停止攪拌，過(guò)濾，水洗，干燥得30nigN,-S-氯斗(S-氟-節(jié)氧華傳基胺基-喹唑啉各基+丙烯酰胺鹽酸鹽。實(shí)施例3:N-H-3-氯-4-(3-氟-節(jié)氧基沐基胺基-喹唑啉-6-基+丙烯號(hào)胺草酸鹽將1.0gN,-3-氯-4-(3-氟-節(jié)氧基傳基胺基-喹唑啉-6-基+丙烯酰胺溶于20ml甲醇中于冰水浴下攪拌，緩慢滴加草酸的甲醇溶液Ulmmol/2ml),有黃色畫(huà)體析出，45min后停止攪拌，過(guò)濾，水洗，干燥得530瓜81^{4-[3-氯-4-(3-氣-節(jié)氧基傳基胺基]-喹唑啉-6-基-h丙烯酰胺草酸鹽。MS:449。mp:253-256^。，HNMR(4觀Hz，CDC13+DMS0):S8.75(1H,s),謹(jǐn)-8.52(2H，m)，7J1(1H,d,J-2.44Hz),7.69(2H，s),7.54(1H,d4》2.56Hz,8.92Hz)，7.30-7.22(2H，m),7.18-7.08(2H,m)，6.鄰-6.86(2H,m),6.37(2H,d,J-5.86Hz)，5.67(1H,t，J=5J6Hz)，5.06(2H,s).實(shí)施例4:N-(4-[3-氯-4-(3-氟-節(jié)氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基4-丙烯酰胺三乙胺鹽將1.0gN-H-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)苯基胺基〗-喹唑啉-6-基+丙烯酰胺懸浮于20mi甲醇中于35t:下攪拌，緩慢滴加三乙胺，懸浮液慢慢澄清。45min后停止攪拌，濃縮，水洗，干燥得530mgN-《4-3-氯-4-(3-氟-節(jié)氧基傳基胺基-喹唑啉-6-基+丙烯酰胺三乙胺鹽。MS:449。'H麗R(400MHz，CDC13+DMS0):S8.75(1H,s),謹(jǐn)-8.52(2H，m)，7J1(1H,d，J=2.44Hz),7.69(2H，s)，7.54(1H，dd，J-2.56Hz，8.92Hz)，7.30-7.22(2H，ra)，7.18-7.08(2H，m)，6.96-6J6(2H，m)，6.37(2H,d，J-5J6Hz)，5.67(1H,t，J=5.86Hz)，5.06(2H，s)。實(shí)施例5溶解度實(shí)驗(yàn)按照常規(guī)溶解度測(cè)定方法，測(cè)得各化合物在水中的溶解度如下<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實(shí)施例6SD大鼠藥物吸收實(shí)驗(yàn)健康SD大鼠，分別灌胃給予上述實(shí)施例l化合物或其鹽酸鹽，于給藥后不同時(shí)間點(diǎn)采集血樣，分離制備血漿，采用液相色譜/串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定血漿中藥物的濃度，得到藥物濃度-時(shí)間曲線。實(shí)驗(yàn)表明與化合物相比，化合物的鹽酸鹽的藥物曲線下峰面積增加，說(shuō)明成鹽形式可以增強(qiáng)藥物的吸收,具有較好的生物利用度。實(shí)施例7腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用將本發(fā)明化合物配制成5個(gè)濃度梯度，參照活細(xì)胞的改良MTT方法，將1X103人乳腺癌細(xì)胞BT-474懸液100ul接種于96孔培養(yǎng)板內(nèi)，然后加入不同濃度藥液10ul,使其達(dá)到終濃度；置371C濕性培養(yǎng)箱中，72小時(shí)后取出培養(yǎng)板，每孔再加MTT，繼續(xù)培養(yǎng)6hr,加入100ulSDS終止液。在自動(dòng)酶標(biāo)儀測(cè)定各孔光密度(OD)值，計(jì)算出抑制率。結(jié)果表明與化合物本身相比，本發(fā)明成鹽化合物具有賴當(dāng)?shù)哪[瘤細(xì)胞抑制作用。實(shí)施例8藥物組合物化合物的鹽酸鹽23g淀粉140g微晶纖維素67g按常規(guī)方法，將上述物質(zhì)混合均勻后，裝入普通明膠膠襄，得到1000顆膠囊。按類(lèi)似方法，分別制得含化合物的草酸鹽或化合物的三乙胺鹽的膠囊。在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書(shū)所限定的范圍。權(quán)利要求1.一種如下式所示化合物在藥學(xué)上可接受的鹽，id="icf0001"file="A2007100375570002C1.gif"wi="62"he="23"top="41"left="65"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2.如權(quán)利要求l所述的鹽，其中所述鹽為酸式鹽。3.如權(quán)利要求2所述的鹽，其中所述鹽為氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、甲苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽。4.如權(quán)利要求2所述的鹽，其中所述鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、草酸鹽或苯甲酸鹽。5.如權(quán)利要求l所述的鹽，其中所述鹽為堿式鹽。6.如權(quán)利要求5所述的鹽，其中所述鹽為鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或胺鹽。7.如權(quán)利要求6所述的鹽，其中所述鹽為四甲基胺鹽、四乙基胺鹽、甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、三乙胺鹽、乙胺鹽。8.如權(quán)利要求7所述的鹽，其中所述鹽為三乙胺鹽、乙胺鹽。9.如權(quán)利要求l所述鹽的制備方法，包括歩驟-(a)將N,-[3-氯斗(3-氟-,氧基傳基胺萄-喹唑啉-6-基+丙烯酰胺溶于有機(jī)溶劑中，在攪拌條件下滴加含酸或堿的有機(jī)溶劑；(b)直接過(guò)濾或經(jīng)濃縮后過(guò)濾得到困體，水洗，千燥后得到目標(biāo)化合物。10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其中所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、三乙胺、乙醚、1，3—二氧六環(huán)。11.包含權(quán)利要求1一8任一所述的鹽的藥物組合物。12.如權(quán)利要求1一8任一所述的鹽在制備抗腫瘤藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明提供了N-{4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺的成鹽形式、其制備方法，以及包含該成鹽形式的藥物組合物及其應(yīng)用。本發(fā)明的鹽在常規(guī)溶劑如水中溶解性好，并且在動(dòng)物體內(nèi)具有良好的生物利用度，適用于制備抗腫瘤的常規(guī)制劑。文檔編號(hào)A61P35/00GK101245050SQ20071003755公開(kāi)日2008年8月20日申請(qǐng)日期2007年2月14日優(yōu)先權(quán)日2007年2月14日發(fā)明者勇姜,郭建輝申請(qǐng)人:上海艾力斯醫(yī)藥科技有限公司