專利名稱：1－(3－吲哚基)－6,7－亞甲二氧基－1,2,3,4－四氫異喹啉衍生物、制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬藥物合成領域，涉及1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物。具體涉及一種2位有各種烴基或?；〈?-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，及其制備方法和在醫(yī)學上的應用。
背景技術：
隨著抗生素在全球的普及和濫用，無論革蘭氏陽性菌或陰性菌均已出現(xiàn)耐藥趨向，革蘭氏陽性細菌的耐藥問題更為嚴重。一些非致病菌成為條件致病菌，如變形桿菌、綠膿桿菌等；而病毒與深部真菌等感染仍然缺乏良好的防治藥物。而且隨著抗腫瘤藥、免疫抑制劑等的廣泛應用，器官移植的大量開展以及艾滋病的流行，急性侵襲性真菌感染(IFI)的發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸升高的趨勢。上述情況的出現(xiàn)，迫切要求不斷地提供新型抗菌藥物，并對已有的抗菌藥物發(fā)展策略提出了挑戰(zhàn)。眾多制藥公司都在積極尋找能對付耐藥菌的新型藥物。繼續(xù)尋找抗真菌藥物的先導化合物，對于開發(fā)廣譜、高效、低毒的抗真菌藥物具有實際意義。
據不完全統(tǒng)計，全世界每年約有2000萬的惡性腫瘤新發(fā)病例；我國每年的新發(fā)病例約為160-200萬，死亡130萬。由于腫瘤早期具有轉移的能力，臨床診斷原發(fā)腫瘤中約50％的患者已產生遠位轉移，腫瘤細胞增長快、易變異，從而產生多藥耐藥，導致化療失敗，據有關統(tǒng)計，其中90％以上與腫瘤細胞的多藥耐藥相關，目前臨床上應用的抗腫瘤藥物遠不能滿足治療的要求。
1-(3-吲哚基)-β-咔啉(Eudistomin U)已被證實具有良好的抗腫瘤活性。許多天然的四氫異喹啉衍生物具有廣泛的生物活性，例如抗真菌和抗腫瘤活性等。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供具有良好的抗真菌和抗腫瘤活性的新型四氫異喹啉類化合物，具體涉及一種2位有各種烴基或?；〈?-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物及其類似物。
本發(fā)明的另一目的是提供上述2位有各種烴基或?；〈?-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物的制備方法。
本發(fā)明的新型1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物具有下述通式(I)的結構 其中 (n＝0，1，2；R’＝NO2，Cl，OCH3；X＝CH2或N；Y＝CH2或N；Z＝CH2或N；)；或R＝丙?；?，肉桂酰基，3-吲哚甲酰基，甲烷磺?；?，對甲苯磺?；S基，5-(2-甲?；秽?亞甲基，乙氧羰基亞甲基，乙氧羰基正丙基)；或R＝(CH2)mCH3(m＝1～11)。
本發(fā)明的新型1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物通過下述方法制備采用胡椒醛和硝基甲烷為原料，經過縮合、還原、成鹽反應得到2-(1，2-亞甲二氧基-4-苯基)-乙胺鹽酸鹽，吲哚經酰化、氧化得到吲哚-3-甲酸，2-(1，2-亞甲二氧基-4-苯基)-乙胺與吲哚-3-甲酸經?；?、環(huán)合、還原得1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，與各種酰氯?；蠡蚺c各種鹵代物烴化后得到相應的化合物。其中，采用胡椒醛和硝基甲烷為原料，經過縮合、還原、成鹽反應得到2-(1，2-亞甲二氧基-4-苯基)-乙胺鹽酸鹽，吲哚經?；⒀趸玫竭胚?3-甲酸，2-(1，2-亞甲二氧基-4-苯基)-乙胺與吲哚-3-甲酸經?；h(huán)合、還原得1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，與各種酰氯酰化后得到相應的化合物1-15；與各種鹵代物烴化后得到相應的化合物16-25。
本發(fā)明所述的新型化合物初步藥效學研究，通過體外抗稻瘟霉菌實驗和體外抗腫瘤實驗，顯示了良好的活性，可進一步研制開發(fā)為新型抗真菌藥物和抗腫瘤藥物。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物具有下述化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25的結構

本發(fā)明化合物1的制備過程如下 所述化合物1的制備工藝包括胡椒醛和硝基甲烷經過縮合、還原、成鹽反應得到2-(1，2-亞甲二氧基-4-苯基)-乙胺鹽酸鹽，吲哚經?；?、氧化得到吲哚-3-甲酸，2-(1，2-亞甲二氧基-4-苯基)-乙胺與吲哚-3-甲酸經?；?、環(huán)合、還原得1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，與苯甲酰氯?；蟮玫?-(3-吲哚基)-2-苯甲酰基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合物1)。
本發(fā)明化合物2的制備過程如下 化合物2的制備工藝包括1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，與鄰氯苯甲酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-鄰氯苯甲?；?6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合物2)。
本發(fā)明化合物3的制備過程如下 化合物3制備工藝包括1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，與對氯苯甲酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-對氯苯甲?；?6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合物3)。
本發(fā)明化合物4的制備過程如下 化合物4的制備工藝包括1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，與對硝基苯甲酰氯?；蟮玫?-(3-吲哚基)-2-對硝基苯甲?；?6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合物4)。
本發(fā)明化合物5的制備過程如下
化合物5制備工藝包括1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，與對甲氧基苯甲酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-對甲氧基苯甲?；?6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合物5)。
本發(fā)明化合物6的制備過程如下 化合物6制備工藝包括1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，與3-吲哚苯甲酰氯?；蟮玫?-(3-吲哚基)-2-(3-吲哚)甲?；?6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合物6)。
本發(fā)明化合物7的制備過程如下 化合物7制備工藝包括1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，與3-吡啶甲酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-(3-吡啶)甲?；?6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合物7)。
本發(fā)明化合物8的制備過程如下 化合物8制備工藝包括1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，與4-吡啶甲酰氯?；蟮玫?-(3-吲哚基)-2-(4-吡啶)甲酰基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合物8)。
本發(fā)明化合物9的制備過程如下
化合物9的制備工藝包括1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，與2-吡啶甲酰氯?；蟮玫?-(3-吲哚基)-2-(2-吡啶)甲?；?6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合物9)。
本發(fā)明化合物10的制備過程如下 化合物10的制備工藝包括1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，與丙酰氯?；蟮玫?-(3-吲哚基)-2-丙?；?6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合物10)。
本發(fā)明化合物11的制備過程如下 化合物11制備工藝包括1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，與苯乙酰氯?；蟮玫?-(3-吲哚基)-2-苯乙?；?6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合物11)。
本發(fā)明化合物12的制備過程如下 化合物12的制備工藝包括1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，與苯丙酰氯?；蟮玫?-(3-吲哚基)-2-苯丙酰基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合物12)。
本發(fā)明化合物13的制備過程如下 化合物13制備工藝包括1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，與肉桂酰氯?；蟮玫?-(3-吲哚基)-2-肉桂酰基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合物13)。
本發(fā)明化合物14的制備過程如下 化合物14制備工藝包括1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，與甲烷磺酰氯?；蟮玫?-(3-吲哚基)-2-甲烷磺?；?6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合物14)。
本發(fā)明化合物15的制備過程如下 化合物15制備工藝包括1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，與對甲苯磺酰氯?；蟮玫?-(3-吲哚基)-2-對甲苯磺?；?6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合物15)。
本發(fā)明化合物16的制備過程如下 化合物16制備工藝包括1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，與溴乙烷烴化后得到1-(3-吲哚基)-2-乙基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合物16)。
本發(fā)明化合物17的制備過程如下 化合物17的制備工藝包括1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，與1-碘代正丙烷烴化后得到1-(3-吲哚基)-2-正丙基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合物17)。
本發(fā)明化合物18的制備過程如下 化合物18的制備工藝包括1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，與1-碘代正丁烷烴化后得到1-(3-吲哚基)-2-正丁基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合物18)。
本發(fā)明化合物19的制備過程如下 化合物19制備工藝包括1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，與1-溴代正庚烷烴化后得到1-(3-吲哚基)-2-正庚基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合物19)。
本發(fā)明化合物20的制備過程如下 化合物20的制備工藝包括1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，與1-溴代正辛烷烴化后得到1-(3-吲哚基)-2-正辛基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合物20)。
本發(fā)明化合物21的制備過程如下 化合物21的制備工藝包括1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，與1-溴代正十二烷烴化后得到1-(3-吲哚基)-2-正十二烷基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合物21)。
本發(fā)明化合物22的制備過程如下 化合物22制備工藝包括1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，與氯芐烴化后得到1-(3-吲哚基)-2-芐基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合物22)。
本發(fā)明化合物23的制備過程如下 化合物23制備工藝包括1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，與5-氯甲基呋喃-2-甲醛烴化后得到1-(3-吲哚基)-2-(5-(2-甲酰基)呋喃)亞甲基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合物23)。
本發(fā)明化合物24的制備過程如下 化合物24制備工藝包括1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，與溴乙酸乙酯烴化后得到1-(3-吲哚基)-2-乙氧羰基亞甲基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合物24)。
本發(fā)明化合物25的制備過程如下 化合物25的制備工藝包括1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，與4-溴丁酸乙酯烴化后得到1-(3-吲哚基)-2-乙氧羰基丙基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合物25)。
本發(fā)明所涉及的2位有烴基、?；〈?-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物通過初步藥效學研究(稻瘟霉菌活性測試和體外抗腫瘤細胞測試)，結果顯示所述化合物具有較好的抗稻瘟霉菌和抗腫瘤細胞活性，可以進一步研制開發(fā)新型抗真菌和抗腫瘤藥物。
具體實施例方式實施例1合成化合物1，1-(3-吲哚基)-2-苯甲?；?6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉1)1，2-亞甲二氧基-4-(2-硝基-乙烯基)-苯的制備將17.5g胡椒醛(0.117mol)和7.63g(0.096mol)醋酸銨投入80ml冰醋酸中，加入51.8ml(0.924mol)硝基甲烷，在氮氣流保護下加熱回流2小時，冷卻后置冰箱中靜置4小時，抽濾，濾餅用少量冷乙醇洗滌，抽干溶劑后，置紅外燈下干燥。得18g淡黃色針狀固體，收率80.0％。熔點161-163℃。
2)2-(1，2-亞甲二氧基-4-苯基)-乙胺鹽酸鹽的制備將4.8g HgCl2溶于96ml水中，加入2.4ml濃鹽酸，快速攪拌下加入60g鋅粉，攪拌20分鐘。抽濾，得鋅-汞齊備用。將12g(0.062mol)1，2-亞甲二氧基-4-(2-硝基-乙烯基)-苯投入60ml乙醇和240ml水的混合溶劑中，加入新鮮制備的鋅-汞齊，在氮氣流保護，冰水浴冷卻攪拌下，緩慢滴加100ml濃鹽酸，滴加完后，反應液升溫至35-40℃，保溫半小時，再緩慢滴加240ml濃鹽酸，升溫至50-55℃，攪拌4小時，停止反應，抽濾。濾液在機械攪拌下，分批投入400g碳酸鈉，得一糊狀物，強力攪拌下，用氯仿提取(100ml×8)，濾液經過濾后，蒸干濾液，得12.3g褐色液體。將所得液體溶于40ml乙酸乙酯中，冰水浴冷卻攪拌下，滴加25ml氯化氫乙醇溶液(2.8mmol/ml)，析出沉淀，置冰箱中靜置4小時，抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，真空干燥，得10.3g灰色固體，用270ml無水乙醇重結晶，得8.3g灰白色針狀晶體，收率66.3％。熔點206-210℃。
3)吲哚-3-甲醛的制備將56ml DMF投入500ml三頸燒瓶中，在冰鹽浴中攪拌，保持溫度不超過0℃，滴加17.4ml(0.186mol)氧氯化磷。然后再緩慢滴加含20g(0.171mol)吲哚的20ml DMF溶液，在1小時內滴完。滴加完畢后，保持反應液溫度35℃反應1.5小時。在冰水浴冷卻下，加入80ml冰水，再緩慢加入含80g氫氧化鈉的200ml水溶液(先緩慢加入1/3量，剩余的一次性加入)，加熱回流15分鐘，冷卻后置冰箱中靜置4小時。抽濾，濾餅用大量水洗，抽干后，置紅外燈下干燥。得23.0g淡黃色粉末，收率92.8％。熔點195-196℃。
4)吲哚-3-甲酸的制備將10.5g(0.072mol)吲哚-3-甲醛溶于450ml無水乙醇中，加入75ml 0.25N氫氧化鉀溶液，劇烈攪拌下，加入850ml、溫度為60℃的含12g高錳酸鉀(0.076mol)水溶液，反應7分鐘。趁熱抽濾，蒸去乙醇，放冷，抽濾回收2.3g吲哚-3-甲醛。濾液用乙醚提取(80ml×2)，水相用4N鹽酸調節(jié)pH值為1，析出淡黃色固體，抽濾，濾餅用水洗，抽干，置紅外燈下干燥，得6.3g黃色固體，收率69.2％(扣除回收的原料)。熔點231-233℃。
5)N-(2-(1，2-亞甲二氧基-4-苯基)乙基)吲哚-3-甲酰胺的制備將6.2g(0.0385mol)吲哚-3-甲酸投入250ml茄型瓶中，加入60ml氯化亞砜，室溫攪拌15小時，減壓蒸去多余的氯化亞砜，加入無水乙醚后再蒸干(30ml×3)，得一紅色固體，備用。將7.8g(0.0385mol)2-(1，2-亞甲二氧基-4-苯基)-乙胺鹽酸鹽投入100ml干燥的二氯甲烷中，加入11.8ml三乙胺，攪拌過夜。將上述新鮮制備的吲哚-3-甲酰氯溶于30ml無水乙醚中，在冰水浴冷卻攪拌下，滴加到反應液中，反應2小時，TLC顯示原料反應完全。蒸干溶劑。加入120ml氯仿和30ml水溶解殘余物，分液，有機相依次用1N鹽酸(30ml×2)，水(20ml×1)，20％碳酸鈉(30ml×2)，水(20ml×1)，飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌，有機相用無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，蒸干濾液，得10.5g褐色液體。用30ml甲苯重結晶，得到7.4g黃色固體。收率62.4％。熔點163-165℃。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.75(t，2H，CH2，J＝7.1Hz)，3.43(q，2H，CH2N，J＝6.5Hz)，5.95(s，2H，OCH2O)，6.69(d，1H，Phenyl-C6-H，J＝7.9Hz)，6.81(d，1H，Phenyl-C5-H，J＝7.9Hz)，6.82(s，1H，Phenyl-C3-H)，7.08(t，1H，Indole-C6’-H，J＝7.1Hz)，7.12(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.0Hz)，7.41(d，1H，Indole-C7’-H，J＝7.7Hz)，7.94(t，1H，CH2NH，J＝5.7Hz)，7.98(d，1H，Indole-C2’-H，J＝2.9Hz)，8.12(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.6Hz)，11.51(br-s，1H，Indole-NH).
6)1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-3，4-二氫異喹啉的制備將160mg(0.52mmol)N-(2-(1，2-亞甲二氧基-4-苯基)乙基)吲哚-3-甲酰胺投入15ml甲苯中，在氮氣流保護下，加熱攪拌使原料溶解。然后滴加含0.24ml(2.6mmol)氧氯化磷的10ml甲苯液，滴加完后，回流2小時，TLC跟蹤原料反應完全。蒸干溶劑，加入20ml氯仿和10ml水，用濃氨水調節(jié)pH＝9，分層，水相再用氯仿提取(10ml×2)，合并氯仿層，用水(15ml×1)，飽和氯化鈉水溶液(15ml×1)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸干濾液。經硅膠柱層析純化，洗脫劑依次為氯仿∶甲醇＝20∶1和氯仿∶甲醇∶三乙胺＝15∶1∶0.025，得到產品，加丙酮攪拌后過濾，真空干燥，得到100mg黃綠色固體。收率66.2％.1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.04(t，2H，Isoquinoline-C4-H，J＝7.3Hz)，3.78(t，2H，Isoquinoline-C3-H，J＝7.3Hz)，6.22(s，2H，OCH2O)，7.24(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，7.25(t，1H，Indole-C6’-H，J＝7.3Hz)，7.27(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，7.32(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.3 Hz)，7.63(d，1H，Indole-C7’-H，J＝8.3 Hz)，7.73(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.24(d，1H，Indole-C2’-H，J＝2.9 Hz)，11.94(br-s，1H，Indole-NH)，12.94(br-s，1H，HCl).
7)1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備將6.6g(0.023mol)1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-3，4-二氫異喹啉投入120ml甲醇中，冰水浴冷卻下，分批投入1.84g(0.034mol)KBH4，室溫反應半小時，TLC跟蹤原料反應完全。減壓蒸去溶劑，加入30ml水，用氯仿提取(60ml×3)，合并氯仿層，依次用水(20ml×1)，飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸干濾液。殘余物經硅膠柱分離純化，洗脫劑為氯仿∶甲醇∶三乙胺＝15∶1∶0.025，得3.05g亮黃色固體，收率45.9％。熔點176-178℃。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.60-2.70(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.78-2.80(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.80-2.90(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.04-3.12(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，5.18(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，5.84(d，2H，OCH2O，J＝5.9 Hz)，6.25(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.67(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.86(t，1H，Indole-C6’-H，J＝7.8Hz)，7.02(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.8 Hz)，7.10(d，1H，Indole-C2’-H，J＝2.3 Hz)，7.32(d，1H，Indole-C7’-H，J＝7.2Hz)，7.35(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，10.89(br-s，1H，Indole-NH).
8)1-(3-吲哚基)-2-苯甲?；?6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備將140mg(0.479mmol)1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉投入10ml干燥的二氯甲烷中，加入66μl(0.479mmol)三乙胺，攪拌后成一澄清溶液，然后滴加55μl苯甲酰氯，室溫反應半小時，TLC跟蹤原料反應完全。停止反應，加入20ml二氯甲烷，依次用1N鹽酸(20ml×2)，水(10ml×1)，飽和氯化鈉水溶液(10ml×1)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸干濾液。用3ml乙酸乙酯重結晶，得100mg淡黃色固體，收率52.6％。熔點110-114℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.60-2.70(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.85-3.00(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.35-3.45(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.57-3.65(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，5.94(d，2H，OCH2O，J＝5.8 Hz)，6.64(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.68(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.79(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，7.12(t，1H，Indole-C6’-H，J＝7.4 Hz)，7.16-7.25(m，2H，Indole-C5’-H+Indole-C2’-H)，7.30-7.48(m，6H，Indole-C7’-H+Phenyl-H)，7.82(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8Hz)，8.20(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M-1)395.1.
實施例2合成化合物2，1-(3-吲哚基)-2-鄰氯苯甲?；?6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉與鄰氯苯甲酰氯反應，合成過程同1。收率36.2％。熔點150-154℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.60(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.00(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.35(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.40(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，5.94(d，2H，OCH2O，J＝5.8 Hz)，6.62(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.67(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.80(d，1H，Isoquinoline-C1-H，J＝6.4Hz)，7.02-7.42(m，8H，Ar-H)，7.84(t，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.22(d，1H，Indole-NH，J＝8.3Hz).MS(ESI)m/z(M-1)429.1.
實施例3合成化合物3，1-(3-吲哚基)-2-對氯苯甲?；?6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉與對氯苯甲酰氯反應，合成過程同1。收率45.0％。熔點220-222℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.65(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.90(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.43(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.54(m，1 H，Isoquinoline-C3-H)，5.94(d，2H，OCH2O，J＝5.8 Hz)，6.64(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.66(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.78(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，7.08-7.46(m，8H，Ar-H)，7.78(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.7 Hz)，8.37(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M+1)431.1.
實施例4合成化合物4，1-(3-吲哚基)-2-對硝基苯甲酰基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉與對硝基苯甲酰氯反應，合成過程同1。收率71.8％。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.65(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.90(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.39-3.50(m，2H，Isoquinoline-C3-H)，5.95(d，2H，OCH2O，J＝5.5 Hz)，6.65(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.67(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.81(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，7.13(t，1H，Indole-C6’-H，J＝7.7 Hz)，7.21(s，1H，Indole-C2’-H)，7.24(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.8 Hz)，7.38(d，1H，Indole-C7’-H，J＝7.8Hz)，7.52(d，2H，Phenyl-H，J＝8.3 Hz)，7.80(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.24(m，3H，Phenyl-H+Indole-NH).MS(ESI)m/z(M-1)440.1.
實施例5合成化合物5，1-(3-吲哚基)-2-對甲氧基苯甲?；?6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉
1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉與對甲氧基苯甲酰氯反應，合成過程同1。收率45.7％。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.44(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.92(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.42(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.70(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.82(s，3H，CH3O)，5.94(d，2H，OCH2O，J＝6.3 Hz)，6.64(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.67(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.80(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，6.89(d，2H，Phenyl-H，J＝8.2 Hz)，7.09(t，1H，Indole-C6’-H，J＝7.0 Hz)，7.20(s，1H，Indole-C2’-H)，7.22(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.8 Hz)，7.36(m，3H，Phenyl-H+Indole-C7’-H)，7.77(m，1H，Indole-C4’-H)，8.19(s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M+1)427.1.
實施例6合成化合物6，1-(3-吲哚基)-2-(3-吲哚基)甲酰基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉與3-吲哚甲酰氯反應，合成過程同1。收率22.4％。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.50(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.77(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.36(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.92(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，5.89(d，2H，OCH2O，J＝8.6 Hz)，6.50-6.68(m，3H，Ar-H)，6.84(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，6.94-7.26(m，7H，Ar-H)，7.49(s，1H，Ar-H)，7.20(s，1H，Indole-C2’-H)，7.77(m，1H，Indole-C4’-H)，8.67(br-s，1H，Indole-NH)，9.70(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M-1)434.1.
實施例7合成化合物7，1-(3-吲哚基)-2-(3-吡啶基)甲酰基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉與3-吡啶甲酰氯反應，合成過程同1。收率49.0％。熔點202-205℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.63-2.74(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.95(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.52(m，2H，Isoquinoline-C3-H)，5.94(d，2H，OCH2O，J＝7.0 Hz)，6.65(m，2H，Isoquinoline-C8-H+Isoquinoline-C5-H)，6.82(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，7.09(t，1H，Indole-C6’-H，J1＝7.8 Hz，J2＝6.3 Hz)，7.16-7.25(m，2H，Indole-C2’-H+Indole-C5’-H)，7.34-7.44(m，2H，Ar-H+Indole-C7’-H)，7.78(m，2H，Indole-C4’-H+ArH)，8.32(br-s，1H，Indole-NH)，8.66(m，2H，Ar-H).MS(ESI)m/z(M+1)398.1.
實施例8合成化合物8，1-(3-吲哚基)-2-(4-吡啶基)甲酰基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉與4-吡啶甲酰氯反應，合成過程同1。收率29.4％。熔點143-146℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.63-2.74(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.86-2.95(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.42-3.50(m，2H，Isoquinoline-C3-H)，5.94(d，2H，OCH2O，J＝6.3 Hz)，6.64(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.66(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.80(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，7.13(t，1H，Indole-C6’-H，J＝7.8Hz)，7.18(s，1H，Indole-C2’-H)，7.23(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.8 Hz)，7.27(m，2H，Ar-H)，7.38(d，1H，Indole-C7’-H，J＝7.8 Hz)，7.79(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.27(br-s，1H，Indole-NH)，8.66(m，2H，Ar-H).MS(ESI)m/z(M+1)398.1.
實施例9合成化合物9，1-(3-吲哚基)-2-(2-吡啶基)甲酰基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉與2-吡啶甲酰氯反應，合成過程同1。收率39.2％。熔點203-205℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.64(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.22(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.45(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.79(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，5.92(d，2H，OCH2O，J＝7.0Hz)，6.64(m，2H，Isoquinoline-C8-H+Isoquinoline-C5-H)，6.84(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，7.10(t，1H，Indole-C6’-H，J1＝7.8 Hz，J2＝7.0 Hz)，7.18(m，2H，Indole-C2’-H+Indole-C5’-H)，7.32(m，2H，Ar-H)，7.60(d，1H，Indole-C7’-H，J＝7.0 Hz)，7.76(t，1H，Ar-H，J1＝7.8 Hz，J2＝7.0 Hz)，7.83(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.33(br-s，1H，Indole-NH)，8.55(d，1H，Ar-H，J＝4.7 Hz).MS(ESI)m/z(M+1)398.1.
實施例10合成化合物10，1-(3-吲哚基)-2-丙酰基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉與丙酰氯反應，合成過程同1。收率61.5％。熔點116-120℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.19(t，3H，CH2CH3，J1＝7.8 Hz，J2＝7.0 Hz)，2.39(q，2H，CH2CH3，J1＝7.8 Hz，J2＝7.0 Hz)，2.73(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.95(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.45(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.72(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，5.91(d，2H，OCH2O，J＝8.6 Hz)，6.61(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.62(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.76(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，7.09(t，1H，Indole-C6’-H，J＝7.8Hz)，7.12(s，1H，Indole-C2’-H)，7.19(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.8 Hz)，7.34(d，1H，Indole-C7’-H，J＝7.8 Hz)，7.73(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.17(m，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M-1)347.1.
實施例11合成化合物11，1-(3-吲哚基)-2-苯乙?；?6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉與苯乙酰氯反應，合成過程同1。收率47.6％。熔點88-90℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.57(m，2H，Isoquinoline-C4-H)，3.42(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.73-3.83(m，3H，Isoquinoline-C3-H+COCH2)，5.90(d，2H，OCH2O，J＝6.7 Hz)，6.55(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.59(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.72(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，7.07(t，1H，Indole-C6’-H，J＝7.4 Hz)，7.22(s，1H，Indole-C2’-H)，7.23-7.25(m，5H，Ar-H)，7.32(d，1H，Indole-C7’-H，J＝7.8 Hz)，7.74(d，1H，Indole-C4’-H，J＝8.2 Hz)，8.29(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M-1)409.1.
實施例12合成化合物12，1-(3-吲哚基)-2-苯丙?；?6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉與苯丙酰氯反應，合成過程同1。收率58.6％。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.62-2.71(m，3H，COCH2CH2+Isoquinoline-C4-H)，2.81(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.03(t，2H，COCH2CH2，J＝7.8 Hz)，3.39(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.66(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，5.91(d，2H，OCH2O，J＝5.5 Hz)，6.60(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.61(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.75(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，7.10(t，1H，Indole-C6’-H，J＝7.8 Hz)，7.14(s，1H，Indole-C2’-H)，7.17-7.25(m，6H，Ar-H)，7.35(d，1H，Indole-C7’-H，J＝8.6 Hz)，7.74(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.24(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M-1)423.1.
實施例13合成化合物13，1-(3-吲哚基)-2-肉桂?；?6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉與肉桂酰氯反應，合成過程同1。收率69.2％。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.77(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.00(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.57(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.97(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，5.92(d，2H，OCH2O，J＝8.6 Hz)，6.63(m，2H，Isoquinoline-C8-H+Isoquinoline-C5-H)，6.79(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，6.91(d，1H，COCH＝CH，J＝14.9 Hz)，7.09(t，1H，Indole-C6’-H，J＝7.8Hz)，7.19(t，1H，Indole-C5’-H， J＝7.8 Hz)，7.25(s，1H，Indole-C2’-H)，7.32-7.40(m，4H，Ar-H)，7.51(m，2H，Ar-H+Indole-C7’-H)，7.76-7.81(m，2H，COCH＝CH+Indole-C4’-H)，8.35(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M-1)421.1.
實施例14合成化合物14，1-(3-吲哚基)-2-甲磺酰基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉與甲烷磺酰氯反應，合成過程同1。收率47.4％。熔點193-195℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.64(s，3H，CH3)，2.71(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.99(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.22(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.64(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，5.95(s，2H，OCH2O)，6.13(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，6.63(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.73(d，1H，Indole-C2’-H，J＝2.3 Hz)，6.78(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.98(t，1H，Indole-C6’-H，J＝7.0 Hz)，7.07(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.0 Hz)，7.35(d，1H，Indole-C7’-H，J＝7.8 Hz)，7.66(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，11.06(s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M+1)371.1.
實施例15合成化合物15，1-(3-吲哚基)-2-對甲苯磺?；?6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉與對甲苯磺酰氯反應，合成過程同1。收率52.4％。熔點244-246℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.27(s，3H，CH3)，2.28-2.45(m，2H，Isoquinoline-C4-H)，3.21(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.64(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，5.91(d，2H，OCH2O，J＝5.5 Hz)，6.37(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，6.46(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.57(d，1H，Indole-C2’-H，J＝2.3 Hz)，6.64(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.99(t，1H，Indole-C6’-H，J1＝7.8 Hz，J2＝7.0 Hz)，7.08(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.0 Hz)，7.15(s，1H，Ar-H)，7.18(s，1H，Ar-H)，7.34(d，1H，Indole-C7’-H，J＝8.6 Hz)，7.57(s，1H，Ar-H)，7.59(s，1H，Ar-H)，7.73(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，10.98(s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M+1)447.1.
實施例16合成化合物16，1-(3-吲哚基)-2-乙基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉將120mg(0.41mmol)1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉和5ml DMF投入50ml茄型瓶中，加入31μl(0.41mmol)溴乙烷、57mg碳酸鉀和少量碘化鉀作催化劑，室溫攪拌24小時，TLC跟蹤原料反應完全。停止反應，加入30ml乙酸乙酯，依次用水(15ml×2)，飽和氯化鈉水溶液(15ml×1)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸干濾液。殘余物經硅膠柱層析純化，洗脫劑為氯仿∶甲醇＝30∶1，得30mg粘稠液體，收率22.9％。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.10(t，3H，CH2CH3，J＝7.0 Hz)，2.52(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.68(m，2H，Isoquinoline-C4-H+Isoquinoline-C3-H)，2.93(m，2H，NCH2CH3)，3.20(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，4.96(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，5.80(d，2H，OCH2O，J＝10.9 Hz)，6.35(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.60(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.98(s，1H，Indole-C2’-H)，7.03(t，1H，Indole-C6’-H，J1＝7.8 Hz，J2＝7.0 Hz)，7.14(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.0 Hz)，7.33(d，1H，Indole-C7’-H，J＝7.8 Hz)，7.56(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.51(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M+1)321.1.
實施例17合成化合物17，1-(3-吲哚基)-2-正丙基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉與1-碘代正丙烷反應，合成過程同16。收率29.2％。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)0.79(t，3H，CH2CH3，J1＝7.8 Hz，J2＝7.0Hz)，1.58(m，2H，CH2CH3)，2.42(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.57(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.71(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，2.93(m，2H，NCH2)，3.22(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，4.96(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，5.81(d，2H，OCH2O，J＝10.9 Hz)，6.36(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.60(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，7.03(m，2H，Indole-C2’-H+Indole-C6’-H)，7.15(t，1H，Indole-C5’-H，J1＝7.8 Hz，J2＝8.6 Hz)，7.35(d，1H，Indole-C7’-H，J＝8.6 Hz)，7.55(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.30(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M+1)335.1.
實施例18合成化合物18，1-(3-吲哚基)-2-正丁基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉與1-碘代正丁烷反應，合成過程同16。收率27.9％。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)0.80(t，3H，CH2CH3，J1＝7.8 Hz，J2＝7.0Hz)，1.21(m，2H，CH2CH3)，1.56(m，2H，CH2CH2CH3)，2.52(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.63(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.78(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，2.96(m，2H，NCH2)，3.24(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，5.06(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，5.81(d，2H，OCH2O，J＝10.2 Hz)，6.35(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.61(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，7.03(m，2H，Indole-C2’-H+Indole-C6’-H)，7.15(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.8 Hz)，7.35(d，1H，Indole-C7’-H，J＝7.8 Hz)，7.49(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.47(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M+1)349.1.
實施例19合成化合物19，1-(3-吲哚基)-2-正庚基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉與1-溴代正庚烷反應，合成過程同16。收率37.5％。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)0.85(t，3H，CH2CH3，J1＝7.0 Hz，J2＝6.3Hz)，1.18(m，8H，CH2)，1.53(m，2H，CH2)，2.40(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.63(m，2H，Isoquinoline-C4-H+Isoquinoline-C3-H)，2.90(m，2H，NCH2)，3.20(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，4.89(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，5.81(d，2H，OCH2O，J＝10.9 Hz)，6.37(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.61(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.94(s，1H，Indole-C2’-H)，7.04(t，1H，Indole-C6’-H，J1＝7.8 Hz，J2＝7.0 Hz)，7.15(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.8 Hz)，7.32(d，1H，Indole-C7’-H，J＝8.6 Hz)，7.58(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.20(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M+1)391.2.
實施例20合成化合物20，1-(3-吲哚基)-2-正辛基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉與1-溴代正辛烷反應，合成過程同16。收率24.1％。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)0.86(t，3H，CH2CH3，J1＝7.0 Hz)，1.17(m，10H，CH2)，1.52(m，2H，CH2)，2.40(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.61(m，2H，Isoquinoline-C4-H+Isoquinoline-C3-H)，2.90(m，2H，NCH2)，3.20(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，4.90(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，5.81(d，2H，OCH2O，J＝10.1 Hz)，6.37(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.60(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.96(s，1H，Indole-C2’-H)，7.03(t，1H，Indole-C6’-H，J1＝7.8 Hz，J2＝8.6 Hz)，7.15(t，1H，Indole-C5’-H，J1＝7.8 Hz，J2＝8.6 Hz)，7.33(d，1H，Indole-C7’-H，J＝8.6 Hz)，7.57(d，1H，Indole-C4’-H，J＝8.6 Hz)，8.18(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M+1)405.2.
實施例21合成化合物21，1-(3-吲哚基)-2-正十二烷基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉與1-溴代正十二烷反應，合成過程同16。收率26.5％。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)0.89(t，3H，CH2CH3，J1＝7.0 Hz)，1.14-1.28(m，18H，CH2)，1.52(m，2H，CH2)，2.40(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.61(m，2H，Isoquinoline-C4-H+Isoquinoline-C3-H)，2.90(m，2H，NCH2)，3.19(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，4.89(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，5.81(d，2H，OCH2O，J＝10.9 Hz)，6.37(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.60(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.95(s，1H，Indole-C2’-H)，7.03(t，1H，Indole-C6’-H，J1＝7.8 Hz，J2＝7.0 Hz)，7.15(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.0 Hz)，7.33(d，1H，Indole-C7’-H，J＝8.6 Hz)，7.58(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.17(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M+1)461.2.
實施例22合成化合物22，1-(3-吲哚基)-2-芐基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉與氯芐反應，合成過程同16。收率56.1％。熔點156-159℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.52(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.75(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.96(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.12(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.32(d，1H，CH2，J＝13.3 Hz)，3.92(d，1H，CH2，J＝13.3 Hz)，4.86(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，5.81(d，2H，OCH2O，J＝16.0 Hz)，6.40(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.60(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，7.06(m，2H，Indole-C2’-H+Indole-C6’-H)，7.17(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.8 Hz)，7.20-7.31(m，5H，Ar-H)，7.34(d，1H，Indole-C7’-H，J＝8.2 Hz)，7.64(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.03(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M+1)383.1.
實施例23合成化合物23，1-(3-吲哚基)-2-(5-(2-甲?；?呋喃)亞甲基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉與5-氯甲基呋喃-2-甲醛反應，合成過程同16。收率43.9％。熔點90-94℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.76(m，2H，Isoquinoline-C4-H)，3.10(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.23(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.70(d，1H，CH2，J＝15.7 Hz)，3.84(d，1H，CH2，J＝14.9 Hz)，4.87(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，5.79(d，2H，OCH2O，J＝14.1 Hz)，6.33(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.36(d，1H，F(xiàn)uran-H，J＝3.1 Hz)，6.59(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，7.02(t，1H，Indole-C6’-H，J1＝7.8 Hz，J2＝7.0 Hz)，7.14-7.20(m，3H，Indole-C5’-H+Furan-H+Indole-C2’-H)，7.35(d，1H，Indole-C7’-H，J＝7.8 Hz)，7.54(d，1H，Indole-C4’-H，J＝8.6 Hz)，8.13(br-s，1H，Indole-NH)，9.54(s，1H，CHO).MS(ESI)m/z(M+1)401.1.
實施例24合成化合物24，1-(3-吲哚基)-2-乙氧羰基亞甲基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉與溴乙酸乙酯反應，合成過程同16。收率36.1％。熔點185-188℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.21(t，3H，CH2CH3，J＝7.1 Hz)，2.82(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.05(m，2H，Isoquinoline-C4-H+Isoquinoline-C3-H)，3.20(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.36(d，2H，COCH2，J＝3.5 Hz)，4.10(q，2H，OCH2CH3，J＝7.0 Hz)，5.20(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，5.80(dd，2H，OCH2O，J1＝12.5 Hz，J2＝1.6 Hz)，6.33(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.60(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，7.02(t，1H，Indole-C6’-H，J＝7.0 Hz)，7.06(d，1H，Indole-C2’-H，J＝2.4 Hz)，7.15(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.0 Hz)，7.33(d，1H，Indole-C7’-H，J＝8.2 Hz)，7.57(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.18(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M+1)379.1.
實施例25合成化合物25，1-(3-吲哚基)-2-乙氧羰基丙基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉與溴乙酸乙酯反應，合成過程同16。收率47.8％。熔點88-90℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.18(t，3H，CH2CH3，J＝7.0Hz)，1.81(m，2H，CH2)，2.20(m，2H，CH2)，2.38(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.60(m，2H，CH2)，2.81(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.97(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.20(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，4.00(m，2H，OCH2CH3)，4.79(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，5.80(dd，2H，OCH2O，J1＝12.5 Hz，J2＝1.6 Hz)，6.34(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.59(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.98(d，1H，Indole-C2’-H，J＝2.4 Hz)，7.03(t，1H，Indole-C6’-H，J1＝7.8 Hz，J2＝7.0 Hz)，7.15(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.0 Hz)，7.32(d，1H，Indole-C7’-H，J＝7.8Hz)，7.56(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.13(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M+1)407.1.
實施例26稻瘟霉菌活性測試采用宕崎成夫教授等建立的以稻瘟霉(Pyricularia oryzae)分生孢子變形、菌絲生長形態(tài)變異或抑制萌發(fā)為指標的生物活性檢測方法，用于尋找抗真菌的活性成分。具體的活性指標的確定標準分為抑制活性(抑制孢子的萌發(fā)，孢子基本保持原有形態(tài))、強活性(孢子不萌發(fā)，或萌發(fā)，或菌絲生長，但形態(tài)都發(fā)生嚴重變化)、變形活性(孢子萌發(fā)或菌絲生長，但形態(tài)發(fā)生中等強度的變化)、弱變形活性(菌絲生長，但生長狀態(tài)異常)和無活性(菌絲生長正常)。
所涉及的實驗試劑及儀器稻瘟霉P-2b菌株，東京大學分子細胞生物學研究所提供。培養(yǎng)基為50％海水馬鈴薯葡萄糖培養(yǎng)基(1/2 PD)。倒置顯微鏡為上海光學儀器六廠產品。
將稻瘟霉P-2b菌株接種于斜面培養(yǎng)基(含酵母提取物0.2％，可溶性淀粉1％，瓊脂2％)，在27℃培養(yǎng)12～14d，用適量無菌水刮取孢子，過濾除去菌絲，得到孢子懸浮液，然后加入2％酵母提取物，并用無菌水調節(jié)使得最終孢子濃度為4×104個/mL，孢子懸浮液中酵母提取物的濃度為0.02％?；钚詸z測利用96孔細胞培養(yǎng)板進行。檢測使用灰黃霉素(Griseofulvin)作為陽性對照物，96孔板的每一列測試一個樣品，每個樣品測試八個濃度，加好樣的96孔板在27℃培養(yǎng)16h，然后用倒置顯微鏡觀察孢子生長和菌絲變形的情況，以目標化合物不再抑制稻瘟霉生長作為判斷終點，得到最小抑制濃度(MIC)。
實施例27體外抗腫瘤細胞活性測試篩選方法采用四氮唑鹽(microculture tetrozolium，MTT)還原法。MTT分析法以代謝還原3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyl tetrazolium bromide(MTT)為基礎。活細胞的線粒體中存在與NADP相關的脫氫酶，可將黃色的MTT還原為不溶性的藍紫色的甲月替(Formazan)，死細胞此酶消失，MTT不被還原。用DMSO溶解Formazan后用酶標儀在570nm波長處檢測光密度。
所用實驗材料與試劑，其中RPMI1640培養(yǎng)基購自Gibco公司；四氮唑鹽(MTT)購自上海源聚生物科技有限公司；酶標儀為Elx 800(Bio-tek InstrumentInc.)。Caco-2結腸癌腫瘤細胞(國家新藥篩選中心)。
篩選采用96孔平板作微培養(yǎng)，用MTT方法觀察細胞的殺傷或生長抑制。對每個細胞株，每個濃度均為三個復孔。根據受試藥物的細胞毒作用具有的亞板塊特異性，鑒別具有選擇性的抗腫瘤藥物。用酶標儀測OD570值。
按下列公式計算被測物對癌細胞生長的抑制率。

并以化合物濃度的對數(shù)和抑制率作回歸方程，計算IC50，表明大多數(shù)化合物有抗腫瘤活性。
表1是本發(fā)明化合物的抗稻瘟霉菌活性測試結果和抗腫瘤細胞活性結果。
表1



結果表明，本發(fā)明所述的化合物均顯示出較好的抗稻瘟霉菌和抗腫瘤細胞(Caco-2結腸癌細胞)的活性。
權利要求
1.1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，其特征是具有通式(I)的結構， 其中 (n＝0，1，2；R’＝NO2，Cl，OCH3；X＝CH2或N；Y＝CH2或N；Z＝CH2或N；)；或R＝丙?；夤瘐；?-吲哚甲?；淄榛酋；?，對甲苯磺酰基，芐基，5-(2-甲?；秽?亞甲基，乙氧羰基亞甲基，乙氧羰基正丙基)；或R＝(CH2)mCH3(m＝1～11)。
2.根據權利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉化合物，其特征是具有下述結構的化合物1，
3.根據權利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，其特征是具有下述結構的化合物2，
4.根據權利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，其特征是具有下述結構的化合物3，
5.根據權利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，其特征是具有下述結構的化合物4，
6.根據權利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，其特征是具有下述結構的化合物5，
7.根據權利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，其特征是具有下述結構的化合物6，
8.根據權利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，其特征是具有下述結構的化合物7，
9.根據權利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，其特征是具有下述結構的化合物8，
10.根據權利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，其特征是具有下述結構的化合物9，
11.根據權利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，其特征是具有下述結構的化合物10，
12.根據權利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，其特征是具有下述結構的化合物11，
13.根據權利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，其特征是具有下述結構的化合物12，
14.根據權利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，其特征是具有下述結構的化合物13，
15.根據權利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，其特征是具有下述結構的化合物14，
16.根據權利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，其特征是具有下述結構的化合物15，
17.根據權利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，其特征是具有下述結構的化合物16，
18.根據權利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，其特征是具有下述結構的化合物17，
19.根據權利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，其特征是具有下述結構的化合物18，
20.根據權利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，其特征是具有下述結構的化合物19，
21.根據權利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，其特征是具有下述結構的化合物20，
22.根據權利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，其特征是具有下述結構的化合物21，
23.根據權利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，其特征是具有下述結構的化合物22，
24.根據權利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，其特征是具有下述結構的化合物23，
25.根據權利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，其特征是具有下述結構的化合物24，
26.根據權利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，其特征是具有下述結構的化合物25，
27.據權利要求1或2-16所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物的制備方法，其特征是采用胡椒醛和硝基甲烷為原料，經過縮合、還原、成鹽反應得到2-(1，2-亞甲二氧基-4-苯基)-乙胺鹽酸鹽，吲哚經?；?、氧化得到吲哚-3-甲酸，2-(1，2-亞甲二氧基-4-苯基)-乙胺與吲哚-3-甲酸經?；?、環(huán)合、還原得1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，與各種酰氯?；蟮玫较鄳幕衔?。
28.據權利要求1或17-26所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物的制備方法，其特征是采用胡椒醛和硝基甲烷為原料，經過縮合、還原、成鹽反應得到2-(1，2-亞甲二氧基-4-苯基)-乙胺鹽酸鹽，吲哚經酰化、氧化得到吲哚-3-甲酸，2-(1，2-亞甲二氧基-4-苯基)-乙胺與吲哚-3-甲酸經?；?、環(huán)合、還原得1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，與各種鹵代物烴化后得到相應的化合物。
29.據權利要求1的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物在制備抗稻瘟霉菌藥物中的用途。
30.據權利要求1的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物在制備抗真菌藥物中的用途。
31.據權利要求1的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物在制備抗腫瘤藥物中的用途。
32.據權利要求1的1-(3-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物在制備抗Caco-2結腸癌藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物合成領域，涉及通式的2位有各種烴基或酰基取代的1－(3－吲哚基)－6，7－亞甲二氧基－1，2，3，4－四氫異喹啉化合物及其類似物，及其制備方法和在醫(yī)學上的應用。本發(fā)明所述的新型化合物初步藥效學研究，通過體外抗稻瘟霉菌實驗和體外抗腫瘤實驗，顯示了良好的活性，可進一步研制開發(fā)為新型抗真菌藥物和抗腫瘤藥物。
文檔編號A61P31/10GK101020689SQ20071003800
公開日2007年8月22日 申請日期2007年3月12日 優(yōu)先權日2007年3月12日
發(fā)明者聞韌, 鄭劍斌, 董肖椿 申請人:復旦大學