專利名稱：眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑及其制備方法，更具體而言，涉及一種含有維生素A或其衍生物和維生素E或其衍生物的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
干眼癥是眼科門診常見的疾病之一。主要表現(xiàn)為眼部有異物感、燒灼感和一般的眼部不適。這些不適被典型地描述為刮擦感、眼干、疼痛、沙粒感、刺痛感或燒灼感。
干眼癥的治療通常是選用人工淚液進行替代治療，即用仿制的人工淚液在眼球表面形成新的結(jié)構(gòu)正常的淚液膜，從而解除上述的各種不適癥狀。
目前，眼科臨床上使用的人工淚液或類似人工淚液的藥物有利奎芬眼液、淚然眼液、優(yōu)樂沛人工淚液、優(yōu)樂沛凝膠、1％甲基纖維素、1％硫酸軟骨素、潤舒滴眼液等，這些藥物通常是由添加了適宜的高分子增粘劑的等滲溶液制成。使用后，可以暫時緩解眼部的干燥癥狀。但由于其成分主要為水性溶液，在眼表鋪展后，容易迅速蒸發(fā)，因此，每日需要多次使用，給臨床使用帶來不便。另外，長期反復(fù)使用這類人工淚液，容易使眼表的脂質(zhì)層流失或被破壞，可能會進一步加重“脂質(zhì)層異常型干眼癥患者”的癥狀。
而眼用微乳避免了以上藥物存在的弊端，眼用微乳是粒徑在10nm～200nm之間，乳滴大小分布均勻，外觀透明或半透明，經(jīng)熱壓滅菌或離心也不會分層的熱力學(xué)穩(wěn)定的一種特殊乳劑，它具有與生理淚液膜更加接近的性狀和組成，這主要包括(1)乳劑中的連續(xù)相(水)有助于增加淚膜水液層的含水量，增加淚液與角膜表面的粘液層的相互作用，進一步潤濕眼角膜。
(2)乳劑中使用高純度的油，眼部使用后可避免制劑對眼睛產(chǎn)生不良的刺激反應(yīng)，增加眼部的耐受性，在角膜的表面形成脂質(zhì)層起到穩(wěn)定淚膜、防止水性淚液揮發(fā)的作用。
(3)乳化劑和/或助乳化劑的使用，在淚液膜表面發(fā)生迅速變化，原有的脂質(zhì)膜破裂，新的脂質(zhì)膜形成，同時能降低淚液的表面張力，使淚液迅速鋪展于眼角膜表面。
(4)乳劑組成的特點，有利于延長淚液膜在干眼表面的滯留時間，避免了頻繁給藥的麻煩。
與此同時，原位凝膠又與普通的凝膠制劑有區(qū)別，它在體外情況下為粘度很小的流體，入眼后受眼內(nèi)離子、pH值的影響，迅速地轉(zhuǎn)變?yōu)檎扯葮O大的透明凝膠，可以粘附于角膜表面，從而延長藥物的角膜滯留時間。而且，所形成的凝膠為假塑性流體，眨眼過程的剪切力足以使之變?yōu)檎扯群苄〉牧黧w，從而易于在眼表均勻涂布。
目前，國內(nèi)已有含有維生素A或其衍生物和維生素E或其衍生物的眼用凝膠專利，“無菌可滴眼用凝膠制劑及其制備方法”(授權(quán)公開號CN1090476C)。與微乳原位凝膠相比，普通凝膠劑存在如下缺陷①普通凝膠劑雖然也能通過增加藥物在眼部的滯留時間發(fā)揮藥效，然而同樣存在藥物水溶液蒸發(fā)的現(xiàn)象，需要頻繁給藥，容易誘發(fā)或加重脂質(zhì)層異常；②在體外粘度較大，流動性不好，臨床用藥不方便；③粘度大，容易產(chǎn)生大量的氣泡，工業(yè)生產(chǎn)和灌裝不便；④由于粘度大，且不具有假塑性變形性，藥物不易在角膜和結(jié)膜表面靠眨眼動作涂布均勻。
因此急需要開發(fā)一種含有維生素A或其衍生物和維生素E或其衍生物的眼用微乳/亞微乳原位凝膠，能夠?qū)⑽⑷?亞微乳和原位凝膠的優(yōu)勢結(jié)合，為干眼病患者提供一種更加方便、有效的制劑。

發(fā)明內(nèi)容
因此，為了解決上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種含有維生素A或其衍生物和維生素E或其衍生物的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑。
本發(fā)明的另一的目的在于提供上述眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑的制備方法。
本發(fā)明的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑，基于1000ml的總量，其包含維生素A或其衍生物 1.0g-20.0g維生素E或其衍生物 1.0g-20.0g油相 0.0g-30.0g乳化劑 0.3g-50.0g增稠劑 0.0g-500g等滲調(diào)節(jié)劑 5.0g-60.0g抑菌劑 0.0g-0.5gpH值調(diào)節(jié)劑 適量純化水余量，加至1000ml其中的活性成分是維生素A和維生素E，含有維生素A和維生素E的眼藥組合物對于保護眼睛特別是人類的眼睛在防止紫外輻射和臭氧防護方面是十分有用的。
維生素A又名視黃醇，是一種脂溶性維生素，視黃醇酯、視黃醇磷酸醛、視黃醛、視黃酸及視黃酸酯都是維生素A的活性衍生物。維生素A對于維持正常的視功能及免疫系統(tǒng)具有重要作用。維生素A缺乏可導(dǎo)致淚腺腺體(包括粘液膜和漿液膜部分)萎縮、角膜上皮及結(jié)膜干燥而引起干眼癥。
應(yīng)用于本發(fā)明中的維生素A或其衍生物包括維生素A本身；視黃醇酯，例如維生素A乙酸酯、維生素A棕櫚酸酯等；視黃酸；以及視黃酸酯，例如視黃酸甲酯等。在本發(fā)明中，優(yōu)選維生素A乙酸酯和維生素A棕櫚酸酯。上述維生素A或其衍生物可單獨或以兩種或多種的混合物形式用于本發(fā)明中。
應(yīng)用于本發(fā)明中的維生素E或其衍生物包括維生素E本身，即(+)-α-生育酚、α-生育酚的異構(gòu)體及其外消旋體，例如外消旋的DL-α-生育酚；光學(xué)純的和/或外消旋的α-生育酚酯，例如DL-α-生育酚乙酯、DL-α-生育酚琥珀酸酯、DL-α-生育酚煙酸酯；α-生育酚的特殊衍生物，例如D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(VE-TPGS)和用α-生育酚酯化的視黃酸。上述維生素E或其衍生物可單獨或以兩種或多種的混合物形式用于本發(fā)明中。
在本發(fā)明中，油相可采用蓖麻油、中鏈甘油三酸酯(MCT)、肉豆寇酸異丙酯(IPM)、橄欖油、花生油、礦物油中的一種或其混合物。
乳化劑可采用聚山梨酯(Tween)、泊洛沙姆(Poloxamer)、賣澤、芐澤、卵磷脂、聚山梨坦(Span)、聚氧乙烯蓖麻油縮合物、聚氧乙烯氫化蓖麻油等中的一種或其混合物，并優(yōu)選采用卵磷脂。
增稠劑可采用各種型號的結(jié)冷膠、海藻酸鈉、瓜兒膠、果膠質(zhì)、玻璃酸鈉、卡波姆(Carbopol)、泊洛沙姆、羥丙甲纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、或聚乙烯醇(PVA)等，并優(yōu)選結(jié)冷膠、海藻酸鈉、或卡波姆。
其中，所述的結(jié)冷膠分子量為105-107，甲基化程度＜30％；海藻酸鈉分子量為1×106-2.4×106；瓜兒膠分子量約為220000；卡波姆分子量為106-107；HPMC分子量為86000；MC分子量為20000-380000；PVP分子量為5000-70000。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方式中，增稠劑可以為海藻酸鈉、結(jié)冷膠、卡波姆或其混合物。其中，基于1000ml制劑中，海藻酸鈉濃度為0.5～50g，結(jié)冷膠濃度為0.5～50g，卡波姆濃度為1～200g。
所述的等滲調(diào)節(jié)劑為甘油、硼砂、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇、氯化鈉中的一種或其混合物。
可采用的抑菌劑為季銨鹽，例如苯扎氯銨、氯芐羥乙銨或多聚季銨鹽(polyquats)；硫代水楊酸的烷基汞鹽；對羥基苯甲酸酯類；三氯叔丁醇；或胍衍生物；并優(yōu)選為季銨鹽、烷基汞鹽、三氯叔丁醇或?qū)αu基苯甲酸酯。
所述的pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、氫氧化鈉、磷酸鹽、硼酸、硼酸鹽、三羥甲基氨基甲烷、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、三乙醇胺中的一種或其混合物。對于磷酸鹽，例如可采用磷酸鹽的各種緩沖液。pH調(diào)節(jié)劑在本發(fā)明的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑中的含量，為使該制劑的pH值在5.0-9.0的范圍內(nèi)。
本發(fā)明用到的純化水可以為去離子水。
本發(fā)明的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑，外觀呈半透明且有淡藍色乳光，pH值為5.0-9.0，乳滴平均粒徑小于200nm，90％粒徑累積值不大于500nm。
本發(fā)明提供上述眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑的制備方法，該方法的特點在于采用剪切-高壓均質(zhì)工藝，操作步驟包括基于1000ml總量的制劑，將1.0g-20.0g維生素A或其衍生物、1.0g-20.0g維生素E或其衍生物、0.0g-30.0g油相、0.3g-50.0g乳化劑、5.0g-60.0g等滲調(diào)節(jié)劑混合均勻，加入適量純化水，剪切乳化以得到初乳，進而用高壓均質(zhì)機均質(zhì)，制得的乳劑用0.45um的微孔濾膜過濾；隨后加入含0.0g-500.0g增稠劑的水溶液，再用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為5.0-9.0，最后加入0.0g-0.5g的抑菌劑，用純化水補至1000ml足量，并混合均勻后即得。
上述方法的關(guān)鍵工藝是用高壓均質(zhì)機對剪切乳化得到的初乳進行均質(zhì)，高壓均質(zhì)的均質(zhì)壓力應(yīng)大于等于50,000kPa，并優(yōu)選大于等于100,000kPa，均質(zhì)時間為0-10小時。用剪切-高壓均質(zhì)工藝制備的微乳制劑，乳滴平均粒徑小于200nm，形成微乳/亞微乳體系。
本發(fā)明中離子敏感型原位凝膠是指在Na+，K+，Ca2+等陽離子作用下，聚合物發(fā)生膠凝，而形成的一種原位凝膠，可形成離子敏感型原位凝膠的增稠劑包括結(jié)冷膠、海藻酸鈉等；pH敏感型原位凝膠是指由于pH值的改變，聚合物的粘度急劇增大，發(fā)生相變形成凝膠的一類原位凝膠，可形成pH敏感型原位凝膠的增稠劑為卡波姆；離子/pH雙敏感的原位凝膠是指在上述兩種條件下均會發(fā)生膠凝的一類原位凝膠，當上述兩種增稠劑合用時，可形成離子/pH雙敏感的原位凝膠。
本發(fā)明制劑相比于現(xiàn)有的眼用藥物或凝膠制劑具有如下有益效果
1、本發(fā)明含有維生素A或其衍生物和維生素E或其衍生物的眼用微/亞微乳原位凝膠制劑采用安全、無刺激性的非離子表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、Tween80或卵磷脂為乳化劑；卡波姆、結(jié)冷膠、海藻酸鈉等為增稠劑制備而成，適合應(yīng)用到眼部敏感部位，具有舒適度高、無刺激性的優(yōu)點。
2、本發(fā)明采用剪切-高壓均質(zhì)工藝制備得到的眼用微/亞微乳原位凝膠制劑乳滴平均粒徑小于200nm，顯著低于普通剪切工藝制得的乳劑粒徑，形成微/亞微乳體系，對眼部無刺激性及毒副作用且穩(wěn)定性良好。
3、本發(fā)明采用卡波姆、結(jié)冷膠、海藻酸鈉等為增稠劑，制成原位凝膠具有如下優(yōu)點(1)體外情況下為液態(tài)，易于工業(yè)化生產(chǎn)，使用方便，劑量容易準確控制；(2)凝膠為水性基質(zhì)，粘度適中，潤滑性好，不影響視線；(3)凝膠滴入眼后，均勻鋪展，粘附于眼球及眼瞼表面形成凝膠，能夠克服傳統(tǒng)滴眼液迅速流失的缺點，從而延長藥物眼部滯留時間，實現(xiàn)緩慢釋藥，增強療效。
4、本發(fā)明制備的微乳原位凝膠在體外粘度較低(1.0-50.0cp)，流動性好，可以方便的滴入眼內(nèi)。入眼后受pH和/或離子引發(fā)發(fā)生膠凝，形成假塑性凝膠，粘度迅速增加(100-1000cp)。
具體實施例方式
下面的實施例將有助于理解本發(fā)明，但本發(fā)明不局限于這些實施例。
應(yīng)用于實施例中的卡波姆1974、卡波姆1940、卡波姆1934均由諾譽化工(上海)有限公司提供。海藻酸鈉由國際特品(香港)有限公司提供。結(jié)冷膠由上海眾偉生物化學(xué)有限公司提供。
以下實施例中VA代表維生素A；VE代表維生素E。
實施例1首先按照下面表1中給出實施例1的組成，將1g VA棕櫚酸酯、1g維生素E、20g MCT、10g大豆卵磷脂和26g甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入500ml去離子水，剪切乳化得到初乳，進而用高壓均質(zhì)機均質(zhì)，制得的乳劑用0.45μm的微孔濾膜過濾；接著將0.5g結(jié)冷膠溶解于400ml去離子水，40℃攪拌溶解，將其加入到乳劑中；隨后用濃度為0.3M三乙醇胺溶液調(diào)節(jié)到pH6.2；加入0.05g抑菌劑苯扎氯胺，用去離子水補至1000ml，灌裝，即得。
實施例2～4采用與實施例1相同的制備方法，由表1中給出的組成和工藝參數(shù)，制得實施例2～4的微乳/亞微乳原位凝膠制劑。
表1實施例1～4離子敏感型微乳/亞微乳原位凝膠制劑組成和制備工藝


實施例5～7采用與實施例1相同的制備方法，由表2中給出的組成和工藝參數(shù)，制得實施例5～7的微乳/亞微乳原位凝膠制劑。
表2實施例5～7離子敏感型微乳/亞微乳原位凝膠制劑組成和制備工藝


實施例8制備方法按照下面表3-1中給出實施例8的組成，將15g VA棕櫚酸酯、10g(+)-α-生育酚、6g蓖麻油、15g聚氧乙烯蓖麻油和18g甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入500ml去離子水，剪切乳化得到初乳，進而用高壓均質(zhì)機均質(zhì)，制得的乳劑用0.45μm的微孔濾膜過濾；接著將1gCarbopol934、15gMC溶解于400ml去離子水，40℃攪拌溶解，將其加入到乳劑中；隨后用濃度為0.5M的NaOH溶液調(diào)節(jié)到pH6.8；加入0.1g抑菌劑苯扎氯胺，用去離子水補至1000ml，灌裝，即得。
實施例9～13采用與實施例8相同的制備方法，由表3-1和3-2中給出的組成和工藝參數(shù)，制得實施例9～13的微乳/亞微乳原位凝膠制劑。
表3-1實施例8～10pH敏感型微乳/亞微乳原位凝膠制劑組成和制備工藝


表3-2實施例11～13pH敏感型微乳/亞微乳原位凝膠制劑組成和制備工藝


實施例14制備方法按照下面表4中給出實施例14的組成，將12g VA棕櫚酸酯、4g(+)-α-生育酚、4g蓖麻油、10g大豆卵磷脂和12g葡萄糖在60℃條件下混合均勻，然后加入500ml去離子水，剪切乳化得到初乳，進而用高壓均質(zhì)機均質(zhì)，制得的乳劑用0.4μm的微孔濾膜過濾；接著將5gCarbopol1934、3g結(jié)冷膠溶解于400ml去離子水，40℃攪拌溶解，將其加入到乳劑中；隨后用濃度為0.5M三羥甲基氨基甲烷溶液調(diào)節(jié)到pH7.4；加入0.05g抑菌劑苯扎氯胺，用去離子水補至1000ml，灌裝，即得。
實施例15～17采用與實施例14相同的制備方法，由表4中給出的組成和工藝參數(shù)，制得實施例15～17的微乳/亞微乳原位凝膠制劑。
表4實施例14～17離子/pH雙敏感型微乳/亞微乳原位凝膠制劑組成和制備工藝

試驗實施例1各實施例流變學(xué)考察(采用旋轉(zhuǎn)粘度計(Brookfield DV-III)測定，1～100rpm/min。)

由上述測定結(jié)果可見，實施例1-17制得的制劑在膠凝前粘度均較低，而與37℃人工淚液接觸后其粘度均發(fā)生顯著增加。從而，提示該制劑可實現(xiàn)原位膠凝的效果。在體外為粘度較低的液體，滴眼后發(fā)生膠凝，形成粘度較大的透明凝膠，以粘附于角膜表面，從而延長藥物的角膜滯留時間，實現(xiàn)更加良好的治療效果。
權(quán)利要求
1.一種眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑，基于1000ml的總量，其包含維生素A或其衍生物1.0g-20.0g維生素E或其衍生物1.0g-20.0g油相 0.0g-30.0g乳化劑 0.3g-50.0g增稠劑 0.0g-500.0g等滲調(diào)節(jié)劑 5.0g-60.0g抑菌劑 0.0g-0.5gpH值調(diào)節(jié)劑 適量純化水 余量，加至1000ml。
2.如權(quán)利要求1所述的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑，其特征是，所述的維生素A或其衍生物選自維生素A、視黃醇酯、視黃酸和視黃酸酯中的一種或多種。
3.如權(quán)利要求2所述的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑，其特征是，所述視黃醇酯為維生素A乙酸酯或維生素A棕櫚酸酯；所述視黃酸酯為視黃酸甲酯。
4.如權(quán)利要求1所述的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑，其特征是，所述的維生素E或其衍生物選自維生素E、α-生育酚酯和α-生育酚的特殊衍生物的一種或多種。
5.如權(quán)利要求4所述的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑，其特征是，所述的維生素E為(+)-α-生育酚、α-生育酚的異構(gòu)體或其外消旋體；所述α-生育酚酯為光學(xué)純的和/或外消旋的α-生育酚酯，其中的α-生育酚酯為α-生育酚乙酯、α-生育酚琥珀酸酯或α-生育酚煙酸酯；所述的α-生育酚的特殊衍生物為D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯或α-生育酚酯化的視黃酸。
6.如權(quán)利要求1所述的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑，其特征是，所述的油相為蓖麻油、中鏈甘油三酸酯、肉豆寇酸異丙酯、橄欖油、花生油、和礦物油中的一種或其混合物；所述的乳化劑為聚山梨酯、泊洛沙姆、賣澤、芐澤、卵磷脂、聚山梨坦、聚氧乙烯蓖麻油縮合物、和聚氧乙烯氫化蓖麻油中的一種或其混合物；所述的增稠劑為結(jié)冷膠、海藻酸鈉、瓜兒膠、果膠質(zhì)、玻璃酸鈉、卡波姆、泊洛沙姆、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、和聚乙烯醇中的一種或其混合物；所述的等滲調(diào)節(jié)劑為甘油、硼砂、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇、和氯化鈉中的一種或其混合物；所述的抑菌劑為季銨鹽、硫代水楊酸的烷基汞鹽、三氯叔丁醇、對羥基苯甲酸酯類或胍衍生物；所述的pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、氫氧化鈉、磷酸鹽、硼酸、硼酸鹽、三羥甲基氨基甲烷、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、和三乙醇胺中的一種或其混合物。
7.如權(quán)利要求6所述的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑，其特征是，所述的乳化劑為卵磷脂；所述的增稠劑為分子量為105-107和甲基化程度＜30％的結(jié)冷膠、分子量為1×106-2.4×106的海藻酸鈉、分子量約為220000的瓜兒膠、分子量為106-107的卡波姆、分子量為86000的羥丙甲纖維素、分子量為20000-380000的甲基纖維素、或分子量為5000-70000的聚乙烯吡咯烷酮；所述的抑菌劑為季銨鹽、硫代水楊酸的烷基汞鹽或?qū)αu基苯甲酸酯，其中季銨鹽為苯扎氯銨、氯芐羥乙銨、三氯叔丁醇、或多聚季銨鹽。
8.如權(quán)利要求1或6所述的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑，其特征是，所述的增稠劑為海藻酸鈉、結(jié)冷膠、卡波姆或其混合物；其中，每1000ml制劑中海藻酸鈉濃度為0.5～50g，結(jié)冷膠濃度為0.5～50g，卡波姆濃度為1～200g。
9.如權(quán)利要求1或6所述的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑，其特征是，所述pH調(diào)節(jié)劑在眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑中的含量為使該制劑的pH值在5.0-9.0的范圍內(nèi)。
10.如權(quán)利要求1～6任一項所述的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑，其特征是，該制劑外觀呈半透明且有淡藍色乳光，pH值為5.0-9.0，乳滴平均粒徑小于200nm，90％粒徑累積值不大于500nm。
11.如權(quán)利要求1～6任一項所述的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑，其特征是，所述的原位凝膠為一種離子敏感、pH敏感或離子/pH雙敏感的原位凝膠。
12.一種權(quán)利要求1～11任一項所述的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑的制備方法，該方法采用剪切-高壓均質(zhì)工藝，操作步驟包括基于1000ml總量的制劑，將1.0g-20.0g維生素A或其衍生物、1.0g-20.0g維生素E或其衍生物、0.0g-30.0g油相、0.3g-50.0g乳化劑、5.0g-60.0g等滲調(diào)節(jié)劑混合均勻，加入適量純化水，剪切乳化以得到初乳，進而用高壓均質(zhì)機均質(zhì)，制得的乳劑用0.45um的微孔濾膜過濾；隨后加入含0.0g-500.0g增稠劑的水溶液，再用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為5.0-9.0，最后加入0.0g-0.5g的抑菌劑，用純化水補至1000ml足量，并混合均勻后即得。
13.如權(quán)利要求12所述的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑的制備方法，其特征是，所述高壓均質(zhì)的壓力大于等于50,000kPa，均質(zhì)時間為0-10小時。
14.如權(quán)利要求13所述的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑的制備方法，其特征是，所述高壓均質(zhì)的壓力大于等于100,000kPa。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有維生素A或其衍生物和維生素E或其衍生物的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑及其制備方法。該微乳制劑由維生素A或其衍生物和維生素E或其衍生物、油相、乳化劑、增稠劑、等滲調(diào)節(jié)劑、抑菌劑、pH調(diào)節(jié)劑、純化水配制，經(jīng)剪切－高壓均質(zhì)工藝制備而成。本發(fā)明微乳/亞微乳原位凝膠制劑外觀呈半透明且有淡藍色乳光，pH值為5.0－9.0，乳滴平均粒徑小于200nm，90％粒徑累積值小于等于500nm。本發(fā)明制劑在體外為流動性很好的低粘度流體，滴入眼內(nèi)后很快形成水凝膠，從而增加藥物的眼內(nèi)滯留時間提高生物利用度，且具有對眼部無刺激性及毒副作用，制劑質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)點。
文檔編號A61P27/02GK101028240SQ20071003866
公開日2007年9月5日 申請日期2007年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月29日
發(fā)明者甘勇, 甘莉, 馬守偉, 朱春柳 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所