專利名稱：：一種治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬中藥領(lǐng)域，具體涉及一種治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的藥物制劑及其制備方法。技術(shù)背景中醫(yī)領(lǐng)域所稱的痿病系是指肢體筋脈弛緩，軟弱無(wú)力，日久不用，引起肌肉萎縮或癱瘓的一種病證，西醫(yī)學(xué)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病一肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、腦卒中后肌無(wú)力等以肌無(wú)力、肌萎縮為主要癥狀的疾病均屬中醫(yī)"痿病"范疇。ALS是同早老性癡呆和帕金森病并列的第三大神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其發(fā)病機(jī)制與谷氨酸鹽興奮毒性作用、氧化應(yīng)激，及免疫損傷關(guān)系密切，病理特征為脊髓前角細(xì)胞和錐體束選擇性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失，逐漸引起肌肉萎縮，患者通常在確診后25年內(nèi)因呼吸與吞咽功能喪失而死亡。該病目前尚無(wú)可靠治療手段，被譽(yù)為"不是癌癥的癌癥"，英國(guó)著名理論物理學(xué)家斯蒂芬，霍金即罹患此病。"力如太"是目前唯一通過(guò)美國(guó)FDA認(rèn)定可以延緩ALS病程的藥物，但國(guó)外大量臨床研究顯示，該藥也僅能將患者死亡時(shí)間拖延23個(gè)月。且費(fèi)用昂貴，每月治療費(fèi)用需5000元，嚴(yán)重增加了我國(guó)醫(yī)療保障體系的負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了采用黃芪、生地、仙靈脾、大黃、甘草等中藥，制成中藥湯劑(復(fù)元生肌顆粒)，對(duì)ALS患者進(jìn)行醫(yī)治，結(jié)果顯示，對(duì)患者ALS功能量表評(píng)分改善方面，以及對(duì)ALS患者正中神經(jīng)復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅改善方面的療效與力如太相同。上述治療雖然取得一定成效，但仍存在不足，如有近70%的患者表現(xiàn)有畏寒肢冷、腰膝酸軟等腎陽(yáng)虛癥侯，而上方中溫腎陽(yáng)藥味略顯不足；其次，按中醫(yī)理論分析，大黃、甘草兩藥顯得冗余，且并無(wú)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證據(jù)支持大黃、甘草會(huì)對(duì)ALS起到神經(jīng)保護(hù)作用；再次，根據(jù)ALS的發(fā)病機(jī)制及現(xiàn)代中藥藥理學(xué)研究結(jié)果，上方藥味主要針對(duì)谷氨酸鹽興奮毒性作用和神經(jīng)元氧化損傷起到延緩ALS病程的作用，缺乏可以減輕免疫損傷，以及可對(duì)骨骼肌進(jìn)行保護(hù)從而治療ALS的作用。因此，挖掘祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)寶庫(kù)，尋求能有效控制ALS病情的中藥顯得尤為必要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有中西藥存在的缺陷，提供一種療效確切，無(wú)明顯不良反應(yīng)的治療肌萎縮側(cè)索硬化癥(又稱痿病)的藥物制劑及其制備方法。肌萎縮側(cè)索硬化癥(痿病)的主要臨床表現(xiàn)為肢體筋脈弛緩，軟弱無(wú)力，日久因不能隨意運(yùn)動(dòng)而致肌肉萎縮。中醫(yī)認(rèn)為其病機(jī)主要是由于外邪或內(nèi)傷導(dǎo)致津液灼傷，氣血虧虛，臟腑不足，筋脈肌肉失養(yǎng)。其病性有虛有實(shí)，或虛實(shí)夾雜，但總體而言，以虛居多，既或有實(shí)證，亦多為本虛標(biāo)實(shí)?！端貑?wèn)*太陰陽(yáng)明論》指出"形不足者，溫之以氣；精不足者，補(bǔ)之以味"。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，痿病的發(fā)病機(jī)制與谷氨酸鹽興奮毒性作用、氧化損傷，及小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)關(guān)系密切。。本發(fā)明采用益氣、養(yǎng)陰、助陽(yáng)的治療原則，取原料藥黃芪、生地、仙靈脾、巴戟天、山茱萸制成中藥復(fù)方制劑。其中黃芪補(bǔ)氣為君藥，氣足則形充體健，機(jī)能旺盛。臣以生地養(yǎng)陰，仙靈脾、巴戟天、山茱萸補(bǔ)陽(yáng)。黃芪、仙靈脾得生地可制其溫?zé)嶂?，從而無(wú)陽(yáng)旺陰虧之患；生地得巴戟天、山茱萸可減寒涼、滋膩之性，以免傷及脾胃之氣，有礙消化。諸藥相配，寒溫合用，陰陽(yáng)并補(bǔ)，標(biāo)本兼顧，相得益彰，正所謂善補(bǔ)陰者，陽(yáng)中求陰則源泉不竭，善補(bǔ)陽(yáng)者，陰中求陽(yáng)則生化無(wú)窮。實(shí)驗(yàn)表明，上述原料藥黃芪具有降低祌經(jīng)組織中谷氨酸含量的作用，可以保護(hù)神經(jīng)元免受過(guò)量谷氨酸鹽的毒性損傷作用；生地可通過(guò)升高SOD含量達(dá)到抗神經(jīng)細(xì)胞氧化損傷的作用；仙靈脾則可抑制活性氧對(duì)脂質(zhì)的異常氧化修飾，巴戟天可以升高骨骼肌細(xì)胞超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶水平，對(duì)抗肌肉組織的氧化損傷，山茱萸則可通過(guò)抑制炎性介質(zhì)NO與NF-kB，達(dá)到抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，保護(hù)ALS運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的目的。本發(fā)明制劑中的各味藥同時(shí)作用于ALS發(fā)病的各個(gè)環(huán)節(jié)，有的放矢，針對(duì)性強(qiáng)，彌補(bǔ)了現(xiàn)有技術(shù)的不足，臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，療效較現(xiàn)有技術(shù)有明顯提高。本發(fā)明采用各種常規(guī)的制劑工藝，加入成型輔料或矯味輔料，制成顆粒劑、片劑、膠囊劑、口服液等藥物劑型。本發(fā)明藥物制劑，由下列重量份的原料藥與藥用載體制成，黃芪1一3份，生地1一2份，仙靈脾1一2份，巴戟天1—2份，山茱萸1一2份，余為藥用輔料。優(yōu)選重量配比為黃芪3份，生地2份，仙靈脾2份，巴戟天1份，山茱萸1份。所述藥用輔料選自甘露醇，乳糖，蔗糖粉，硬脂酸鎂，阿斯巴甜，薄荷腦和/或甜橙油香精。本發(fā)明藥物制劑通過(guò)下述方法制備-取上述配方量藥物一半量，加水3—8倍量，浸泡半小時(shí)后，煎煮45min，再加水3—8倍量，煎煮30rain，過(guò)濾、合并煎煮液，減壓濃縮，減壓干燥得干浸膏，粉碎成細(xì)粉(過(guò)80目)。另一半生藥粉碎過(guò)80目，用C(f滅菌(輻照劑量8k)，與浸膏粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜，薄荷腦，混合均勻后用6070%乙醇作為粘合劑制成顆粒。本發(fā)明藥物制劑經(jīng)臨床研究表明，具有如下優(yōu)點(diǎn)1.降低痿病中醫(yī)癥候臨床積分，改善痿病/ALS患者的臨床癥狀肢體痿軟、肌肉瘦削、語(yǔ)言蹇塞、氣短乏力等；2.與現(xiàn)有技術(shù)(復(fù)元生肌顆粒)相比，在ALS功能量表評(píng)分改善方面效果更佳，療效提高；3.與目前唯一被批準(zhǔn)用于治療ALS藥物力如太相比，對(duì)患者ALS功能量表評(píng)分改善和在改善痿病癥侯積分效果更佳，對(duì)ALS患者正中神經(jīng)復(fù)合肌肉動(dòng)作電位(CMAP)波幅改善的療效相同；4.安全可靠，無(wú)惡心、嘔吐、胃納減退、腹脹等力魯唑常見(jiàn)的明顯不良反應(yīng)。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l本發(fā)明藥物制劑的制備按下述配比稱取原料-黃芪3份，生地2份，仙靈脾2份，巴戟天1份，山茱萸1份。取上述藥物一半，加水5倍量，浸泡半小時(shí)后，煎煮45min，再加水5倍量，煎煮30min，過(guò)濾、合并煎煮液，減壓濃縮，減壓干燥得干浸膏，粉碎成細(xì)粉(過(guò)80目)。另一半生藥粉碎過(guò)80目，用CC^滅菌(輻照劑量8k)，與浸膏粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜和薄荷腦，混合均勻后用6070%乙醇作為粘合劑制成顆粒劑。實(shí)施例2按下述配比稱取原料-黃芪1份，生地2份，仙靈脾2份，巴戟天1份，山茱萸1份。取上述藥物一半，加水5倍量，浸泡半小時(shí)后，煎煮45min，再加水5倍量，煎煮30min，過(guò)濾、合并煎煮液，減壓濃縮，減壓干燥得干浸膏，粉碎成細(xì)粉(過(guò)80目)。另一半生藥粉碎過(guò)80目，用CC^滅菌(輻照劑量8k)，與浸膏粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜，薄荷腦，混合均勻后用6070%乙醇作為粘合劑制成顆粒劑。實(shí)施例3按下述配比稱取原料黃芪3份，生地1份，仙靈脾1份，巴戟天1份，山茱萸1份。取上述藥物一半，加水5倍量，浸泡半小時(shí)后，煎煮45min，再加水5倍量，煎煮30min,過(guò)濾、合并煎煮液，減壓濃縮，減壓干燥得干浸膏，粉碎成細(xì)粉(過(guò)80目)。另一半生藥粉碎過(guò)80目，用CC^滅菌(輻照劑量8k)，與浸膏粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜，薄荷腦，混合均勻后用6070%乙醇作為粘合劑制成顆粒，6(TC干燥4小時(shí)，加入硬脂酸鎂，壓制成片劑。實(shí)施例4按下述配比稱取原料黃芪3份，生地2份，仙靈脾2份，巴戟天2份，山茱萸2份。取上述藥物一半，加水5倍量，浸泡半小時(shí)后，煎煮45min，再加水5倍量，煎煮30min，過(guò)濾、合并煎煮液，減壓濃縮，減壓干燥得干浸膏，粉碎成細(xì)粉(過(guò)80目)。另一半生藥粉碎過(guò)80目，用C()SG滅菌(輻照劑量8k)，與浸膏粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜，薄荷腦，混合均勻后用6070%乙醇作為粘合劑制成顆粒，6(TC干燥4小時(shí)，加入硬脂酸鎂，壓制成片劑。實(shí)施例5痿病/ALS的臨床治療研究1.病例選擇中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)*中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》的"痿病的診斷依據(jù)"①肢體經(jīng)脈弛緩，軟弱無(wú)力，活動(dòng)不利，甚則肌肉萎縮，弛縱癱瘓；②可伴有肢體麻木、疼痛，或拘急痙攣。嚴(yán)重者可見(jiàn)排尿障礙，呼吸困難，吞咽無(wú)力等；③常有久居濕地，涉水淋雨史?；蛴兴幟羰?、家族史；④可結(jié)合西醫(yī)相關(guān)疾病作相應(yīng)理化檢査，如有條件應(yīng)做CT、磁共振等；⑤應(yīng)注意與痹癥、風(fēng)痱、震顫等鑒別。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)按照世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟(WFN)在1998年美國(guó)費(fèi)吉尼亞AirlieHouse會(huì)議確定的ALS診斷標(biāo)準(zhǔn)存在①臨床、EMG或神經(jīng)病理學(xué)檢査有下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的證據(jù)；②臨床檢查有上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的證據(jù)；③通過(guò)病史或體檢發(fā)現(xiàn)癥狀或體征在一個(gè)部位內(nèi)進(jìn)行性擴(kuò)展或擴(kuò)展至其他部位。缺乏①有能解釋下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害和(或)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害體征的其他疾病的電生理和病理學(xué)依據(jù)；②有能解釋臨床和電生理體征的其他疾病的神經(jīng)影像學(xué)依據(jù)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)①符合痿病中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及ALS西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡1885歲；③病程范圍在5年以內(nèi)；④自愿作為受試對(duì)象，并能接受試驗(yàn)藥物，保證完成療程者。排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者。②年齡在18歲以下，85歲以上者。(D有其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病、未控制的其它系統(tǒng)疾病者。④精神病或癡呆患者。⑤濫用藥物、同時(shí)用其它研究性藥物者。(D病情危重，難以對(duì)試驗(yàn)藥物的有效性和安全性作出確切評(píng)價(jià)者。剔除標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)期間未能按規(guī)定用藥或中途退出者。終止和撤出臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)①不能堅(jiān)持治療者；②出現(xiàn)嚴(yán)重副作用者；③臨床試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重其它并發(fā)疾病者。根據(jù)以上原則，本發(fā)明對(duì)80例患者進(jìn)行臨床觀察，其中本發(fā)明制劑組35例，平均年齡61.7土12.7歲；對(duì)照組l(復(fù)元生肌顆粒)30例，平均年齡63.1±12.6歲；對(duì)照組2(力如太)15例，平均年齡58.9土9.2歲。2.治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明制劑組(A組)采用該藥物的顆粒制劑，每次15克，每日2次口服；對(duì)照組(B組)采用復(fù)元生肌顆粒，每次15克，每日2次口服；西藥力如太50mg，每日2次口服；療程為5個(gè)月。3.觀察指標(biāo)痿病中醫(yī)證侯評(píng)分主要癥狀肢體痿軟、肌肉痩削、吞咽困難、語(yǔ)言蹇塞分為無(wú)、輕度、中度、重度4級(jí)，分別予以O(shè)、2、4、6分；次要癥狀氣短乏力、自汗出、口渴咽干、心煩、腰膝酸軟、耳鳴按每一癥狀的出現(xiàn)頻度分為無(wú)、偶有(《2次/周)、常有(》3次/周、《7次/周)、總是(持續(xù)存在或每天均發(fā)生)4級(jí)，分別予以O(shè)、1、2、3分。ALS功能量表評(píng)分按照《改良的Norris量表》計(jì)分，分為延髓功能(吹氣、吹口哨、鼓腮、下頜運(yùn)動(dòng)、舌抖動(dòng)、伸舌、舌抵頰部、舌抵腭部、咳嗽、鼻音、言語(yǔ)咕噥、吞咽食物)和肢體功能(抬頭、床上翻身、坐于床上、寫(xiě)字、扣紐扣、自己穿上衣、自己穿裙褲、用刀切食物、持叉或筷、往杯中倒水、飲水、站立握手、梳頭、刷牙、書(shū)架上取書(shū)、持筆、改變上肢位置、登樓、行走一個(gè)街區(qū)、獨(dú)立行走、扶助行走、站立)，以上每個(gè)分為正常、受損、明顯受損、不能4級(jí)，分別予以3、2、1、0分。肌電圖檢査治療前后進(jìn)行肌電圖檢查，測(cè)定正中神經(jīng)復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅(CMAP)大小(均記錄右側(cè))。藥物不良事件觀察觀察服藥后有無(wú)惡心、嘔吐、胃納減退、腹脹、腹瀉等胃腸道癥狀和皮膚過(guò)敏等情況，每月記錄一次。5.臨床觀察結(jié)果。表l是治療前A、B兩組資料比較(；土S)。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>以上結(jié)果表明治療前兩組ALS功能量表、中醫(yī)證候評(píng)分及正中神經(jīng)復(fù)合肌肉動(dòng)作電位(CMAP)波幅無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P〉0.05)，兩組具有良好的可比性。表2是治療5個(gè)月后本發(fā)明制劑組ALS功能量表評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分變化情況(^±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注**與治療前比較經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)PO.Ol以上結(jié)果表明治療前后本發(fā)明制劑組神經(jīng)功能量表評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而中醫(yī)證候評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后中醫(yī)證候評(píng)分明顯減少。表3是治療5個(gè)月后本發(fā)明制劑與復(fù)元生肌顆粒對(duì)各療效指標(biāo)影響的比較(；士S)。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注與對(duì)照組比較經(jīng)分組t檢驗(yàn)*<0.05以上結(jié)果表明治療5月后本發(fā)明制劑在ALS功能量表評(píng)分改善方面明顯優(yōu)于復(fù)元生肌顆粒(P〈0.05)，而在中醫(yī)證候評(píng)分、CMAP波幅改善方面與復(fù)元生肌顆粒無(wú)差異。表4是治療5個(gè)月后本發(fā)明制劑與力如太對(duì)各療效指標(biāo)影響的比較(；±S)。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注與對(duì)照組比較經(jīng)分組t檢驗(yàn)+P0.05以上結(jié)果表明治療5月后本發(fā)明制劑在ALS功能量表評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分改善方面明顯優(yōu)于力如太(P〈0.05)，而在CMAP波幅改善方面與力如太無(wú)差異。在5個(gè)月用藥期間不良事件發(fā)生情況本發(fā)明制劑組無(wú)不良事件發(fā)生，力如太對(duì)照組有l(wèi)例發(fā)生胃納減退、腹脹、肝區(qū)不適、肝功能損害，用藥停止后均消失。臨床研究結(jié)果表明1.本發(fā)明制劑有改善痿病患者中醫(yī)癥侯積分的作用，可明顯改善痿病/ALS患者的臨床癥狀如肢體痿軟、肌肉瘦削、語(yǔ)言蹇塞、氣短乏力等，PO.01;2.本發(fā)明制劑與本研究小組先前開(kāi)發(fā)的復(fù)元生肌顆粒相比，在ALS功能量表評(píng)分改善方面效果更佳，P<0.05，從而提高了療效；3.本發(fā)明制劑與目前唯一被批準(zhǔn)用于治療ALS藥物力如太相比，對(duì)患者ALS功能量表評(píng)分改善方面的效果更佳，P<0.05，在改善痿病癥侯積分方面效果更佳，P<0.05，對(duì)ALS患者正中神經(jīng)復(fù)合肌肉動(dòng)作電位(CMAP)波幅改善方面的療效相同，P>0.05;4.本發(fā)明制劑安全可靠，無(wú)惡心、嘔吐、胃納減退、腹脹等力如太常見(jiàn)的明顯不良反應(yīng)。權(quán)利要求1、一種治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的藥物制劑，其特征在于它是由下列重量份配比的原料藥與藥用載體制成黃芪1-3份，生地1-2份，仙靈脾1-2份，巴戟天1-2份，山茱萸1-2份，余為藥用輔料。2、根據(jù)權(quán)利要求l的藥物制劑，其特征在于所述的各原料藥的用量為黃芪3份，生地2份，仙靈脾2份，巴戟天1份，山茱萸1份。3、根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于所述的各原料藥的用量為黃芪1份，生地2份，仙靈脾2份，巴戟天1份，山茱萸1份。4、根據(jù)權(quán)利要求l的藥物制劑，其特征在于所述的各原料藥的用量為黃芪3份，生地1份，仙靈脾1份，巴戟天1份，山茱萸1份。5、根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于所述的各原料藥的用量為-黃芪3份，生地2份，仙靈脾2份，巴戟天2份，山茱萸2份。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的藥物制劑，其特征在于所述藥用輔料選自甘露醇，乳糖，蔗糖粉，硬脂酸鎂，阿斯巴甜，薄荷腦和/或甜橙油香精。7、權(quán)利要求1所述的藥物制劑的制備方法，其特征是通過(guò)下列步驟取上述配方量藥物一半量，加水3—8倍量，浸泡半小時(shí)后，煎煮45min，再加水3—8倍量，煎煮30min，過(guò)濾、合并煎煮液，減壓濃縮，減壓干燥得干浸膏，粉碎成細(xì)粉，過(guò)80目；另一半生藥粉碎過(guò)80目，用C(f滅菌，輻照劑量8k，與浸膏粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜和/或薄荷腦，混合均勻后用6070%乙醇作為粘合劑制成顆粒。全文摘要本發(fā)明屬中藥領(lǐng)域，具體涉及一種治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的藥物制劑及其制備方法。本發(fā)明采用益氣、養(yǎng)陰、助陽(yáng)的治療原則，取原料藥黃芪、生地、仙靈脾、巴戟天、山茱萸制成中藥復(fù)方制劑，經(jīng)臨床研究表明，能明顯降低痿病中醫(yī)癥候臨床積分，改善痿病/ALS患者的臨床癥狀，與現(xiàn)有技術(shù)比較，治療效果明顯提高，且安全可靠，無(wú)惡心、嘔吐、胃納減退、腹脹等力魯唑常見(jiàn)的明顯不良反應(yīng)。文檔編號(hào)A61P21/00GK101293043SQ20071003988公開(kāi)日2008年10月29日申請(qǐng)日期2007年4月24日優(yōu)先權(quán)日2007年4月24日發(fā)明者支惠萍,李超生,健蔣,詹紅生,菁鄒,高俊鵬,高月求申請(qǐng)人:上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院