專利名稱：：一種米那普侖的經(jīng)鼻腦轉(zhuǎn)運(yùn)組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種米那普侖的經(jīng)鼻腦轉(zhuǎn)運(yùn)組合物，適用于治療各種輕、重度抑郁癥。
背景技術(shù)：
：抑郁癥是一種常見的精神障礙，以心境低落為主，與處境不相稱，可以從悶悶不樂到悲痛欲絕，嚴(yán)重者可出現(xiàn)幻覺、妄想等精神病性癥狀。其發(fā)病原因與病人的性格、環(huán)境、遺傳等方面有關(guān)，病理改變突出表現(xiàn)為中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的功能減低，目前的抑郁癥藥物治療主要是用來提高中樞的5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)等單胺類遞質(zhì)水平。米那普侖(Milnacipran)是一種5-HT和NE再攝取雙重抑制劑(SNRI)，化學(xué)名為l-苯基-l-(二乙基-甲酰胺基)-2-(氨甲基)環(huán)丙烷，它能同時(shí)抑制神經(jīng)元對(duì)5-HT和NE的再吸收，提高二者在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的水平，臨床上用于治療各種輕、重度抑郁癥。目前已上市或報(bào)道的米那普侖制劑均為口服制劑，包括片劑、膠囊、緩釋給藥系統(tǒng)(US6699506,WO2004037190)、離子交換樹脂微粒給藥系統(tǒng)(WO2004067039)、脈沖釋藥系統(tǒng)(US2006003004)。米那普侖是一種新型抗抑郁藥物，療效和三環(huán)類抗抑郁藥物相當(dāng)，不良反應(yīng)和5-HT再攝取抑制劑類抗抑郁藥物相當(dāng)，在臨床治療中比上述兩類抗抑郁藥物有優(yōu)勢(shì)，但仍然存在兩方面的問題。第一藥物起效慢，病人需服用兩周以上才能起效，治療周期長達(dá)數(shù)月，導(dǎo)致了很多病人無法堅(jiān)持用藥。第二較多的全身不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為惡心、眩暈、口干、腹痛、出汗增加、便秘、排尿困難、熱潮紅、震顫、血壓增高等。根據(jù)米那普侖的作用機(jī)制，可以推測(cè)這些問題的原因主要是現(xiàn)有的米那普侖制劑沒有中樞選擇性，藥物進(jìn)入全身循環(huán)系統(tǒng)后僅有少量進(jìn)入腦內(nèi)，從而導(dǎo)致了眾多的外周不良反應(yīng)，且需要較長的時(shí)間才能起效。因此，本領(lǐng)域需要提供一種具有中樞靶向作用的米那普侖制劑，以提高藥物的中樞選擇性即腦內(nèi)生物利用度，加快藥物的起效時(shí)間，減少全身不良反應(yīng)，并且能方便使用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明旨在提供一種經(jīng)鼻腦轉(zhuǎn)運(yùn)組合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供經(jīng)鼻腦轉(zhuǎn)運(yùn)組合物的制備方法。本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供經(jīng)鼻腦轉(zhuǎn)運(yùn)組合物的用途。在本發(fā)明的第一方面，提供了一種經(jīng)鼻腦轉(zhuǎn)運(yùn)組合物，它含有米那普侖(Milnacipran)原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的輔料，每1毫升所述的組合物中含有0.02-2g米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或每1克所述的組合物中含有0.02-0.85g米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一優(yōu)選例中，每1毫升所述的組合物中含有0.02-1.5g米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或每1克所述的組合物中含有0.02-0.7g米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一優(yōu)選例中，每1毫升所述的組合物中含有0.05-lg米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或每1克所述的組合物中含有0.02-0.5g米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一優(yōu)選例中，所述組合物的劑型為滴鼻劑、凝膠劑、噴霧劑或粉末劑。在另一優(yōu)選例中，所述的藥學(xué)上可接受的鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、甲磺酸鹽或馬來酸鹽。在另一優(yōu)選例中，所述的藥學(xué)上可接受的輔料包括凝膠基質(zhì)、可生物降解高分子材料、乳化劑、粘度調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、促透劑、填充劑、穩(wěn)定劑和/或防腐劑。在另一優(yōu)選例中，所述的組合物為水溶液，它包括(a)5—50重量份米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)0.1—IO重量份滲透壓調(diào)節(jié)劑；(c)0.01—5重量份防腐劑；和(d)0.01—10重量份pH調(diào)節(jié)劑;所述的組份(a)+(b)+(c)+(d)的重量是組合物總重量的2—75%。在另一優(yōu)選例中，所述的組份(a)+(b)+(c)+(d)的重量是組合物總重量的5—75%;更佳地為10—50%。在另一優(yōu)選例中，所述的水溶液pH為5—9。在另一優(yōu)選例中，所述的水溶液中的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘露糖、甘露醇和/或山梨醇中的一種或數(shù)種；防腐劑選自苯甲醇、苯乙醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、山梨酸、山梨酸鉀、三氯叔丁醇、硫柳汞和/或尼泊金酯類中的一種或數(shù)種；pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、磷酸、硫酸、醋酸、硼酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺和/或三羥甲基氨基甲烷中的一種或數(shù)種。在另一優(yōu)選例中，所述的組合物為凝膠劑，它包括(a)5—50重量份米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(b)0.01—40重量份凝膠基質(zhì)；所述的組份(a)+(b)的重量是組合物總重量的2—75%。在另一優(yōu)選例中，所述的組份(a)+(b)的重量是組合物總重量的5—75%;更佳地為10—50%。在另一優(yōu)選例中，所述的凝膠基質(zhì)選自羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-異丙基丙烯酰胺共聚物、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸聚合物卡波姆、結(jié)冷膠、海藻酸鈉、黃原膠、卡拉膠和/或文萊膠中的一種或數(shù)種。在另一優(yōu)選例中，所述的組合物為粉末劑，它包括(a)5—50重量份米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(b)50—95重量份填充劑；所述的組份(a)+(b)的重量是組合物總重量的30—100%。在另一優(yōu)選例中，所述的組份(a)+(b)的重量是組合物總重量的40—75%;更佳地為55—70%。在另一優(yōu)選例中，所述的粉末劑中的填充劑選自蔗糖、淀粉、甘露糖、甘露醇、乳糖、微晶纖維素、右旋糖酐和/或環(huán)糊精類衍生物中的一種或數(shù)種。在另一優(yōu)選例中，所述的組合物為微粒制劑，它包括(a)5—50重量份米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)50—95重量份可生物降解高分子材料；和(C)O.l—lO重量份乳化劑；所述的組份(a)+(b)+(c)的重量是組合物總重量的30—100%。在另一優(yōu)選例中，所述的組份(a)+(b)+(c)的重量是組合物總重量的40—75%;更佳地為55—70%。在另一優(yōu)選例中，所述的微粒制劑包括微球或納米粒。在另一優(yōu)選例中，所述的微粒制劑中的可生物降解高分子材料選自聚乳酸、聚丙交酯-乙交酯、聚乙醇酸、聚羥基丁酸酯、聚內(nèi)酯、聚鄰酯、聚酐、明膠、殼多糖、白蛋白和/或淀粉中的一種或數(shù)種；乳化劑選自吐溫類(Tweens;)、賣澤類(Myijs)、芐澤類(Brijs)、聚醚類(Pluronics)、司盤類(Spans)、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物中的一種或數(shù)種。在另一優(yōu)選例中，所述的微粒制劑的微粒粒徑在20—2000nm之間。在本發(fā)明的第二方面，提供了一種米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，它可用于制備透鼻粘膜組合物。在另一優(yōu)選例中，所述的每1毫升透鼻粘膜組合物中含有0.02-2g米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或每l克透鼻粘膜組合物中含有0.02-0.85g米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一優(yōu)選例中，所述的透鼻粘膜組合物通過鼻腔給藥后，腦脊液與血漿中的藥物濃度一時(shí)間曲線下面積之比大于等于0.35。在本發(fā)明的第三方面，提供了一種上述經(jīng)鼻腦轉(zhuǎn)運(yùn)組合物的制備方法，它包括步驟將米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的輔料混合，得到經(jīng)鼻腦轉(zhuǎn)運(yùn)組合物，所述的每1毫升組合物中含有0.02-2g米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或每1克組合物中含有0.02-0.85g米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的±卜pTt。在本發(fā)明的第四方面，提供了一種上述經(jīng)鼻腦轉(zhuǎn)運(yùn)組合物的用途，所述的組合物可用于制備治療抑郁癥的藥物。據(jù)此，本發(fā)明提供了一種具有中樞靶向作用的米那普侖制劑，它可以提高藥物的中樞選擇性即腦內(nèi)生物利用度，加快藥物的起效時(shí)間，減少全身不良反應(yīng)，并且能方便使用。圖1顯示了腦脊液藥時(shí)曲線；其中A表示鼻用原位凝膠劑；參表示靜注溶液。具體實(shí)施例方式發(fā)明人經(jīng)過廣泛深入的研究，意外地發(fā)現(xiàn)，米那普侖可以通過鼻粘膜吸收直接進(jìn)入腦組織，從而繞過血腦屏障起到腦耙向的作用。具體地，發(fā)明人提供了一種組合物，所述的組合物中含有作為活性成分的米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和可制得經(jīng)鼻給藥制劑的輔料。如本文所用，"經(jīng)鼻腦轉(zhuǎn)運(yùn)組合物"是指可以經(jīng)鼻粘膜吸收，轉(zhuǎn)運(yùn)至腦部的組合物。如本文所用，"透鼻粘膜組合物"是指可以透過鼻粘膜并得到吸收的組合物。藥物組合物本發(fā)明提供的米那普侖經(jīng)鼻腦轉(zhuǎn)運(yùn)組合物中含有的活性成分為原藥物米那普侖或其藥學(xué)上可以接受的鹽，所述可以接受的鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、甲磺酸鹽或馬來酸鹽。本發(fā)明提供的組合物可以是滴鼻劑、凝膠劑、噴霧劑、粉末劑或各種微粒制劑，如微球、納米粒。每1毫升制劑中含有0.02g-2g的米那普侖原藥或其藥學(xué)上可以接受的鹽或每l克制劑中含有0.02g-0.85g的米那普侖原藥或其藥學(xué)上可以接受的鹽，較佳地，每1毫升制劑中含有0.02g-1.5g的米那普侖原藥或其藥學(xué)上可以接受的鹽或每1克制劑中含有0.02g-0.7g的米那普侖原藥或其藥學(xué)上可以接受的鹽，更佳地，每l毫升制劑中含有0.05g-lg的米那普侖原藥或其藥學(xué)上可以接受的鹽或每1克制劑中含有0.02g-0.5g的米那普侖原藥或其藥學(xué)上可以接受的鹽。本發(fā)明提供的米那普侖經(jīng)鼻腦轉(zhuǎn)運(yùn)組合物中含有藥劑學(xué)上必要的輔料，包括凝膠基質(zhì)、可生物降解高分子材料、乳化劑、粘度調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、促透劑、填充劑、穩(wěn)定劑和/或防腐劑。本發(fā)明提供的米那普侖經(jīng)鼻腦靶向組合物可以通過將活性成分為原藥物米那普侖或其藥學(xué)上可以接受的鹽，以及藥劑學(xué)上必要的輔料混合的方式制得。用途本發(fā)明提供了一種米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，所述的用途是將米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽通過鼻粘膜吸收后直接進(jìn)入腦組織?？梢詫⒚啄瞧諄鲈幓蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的(輔料)混合得到組合物，并將所述的組合物通過鼻腔給藥。所述的組合物可以是本領(lǐng)域熟知的多種劑型，例如但不限于滴鼻劑、凝膠劑、噴霧劑、粉末劑或各種微粒制劑，如微球、納米粒等。每l毫升或每l克制劑中含有0.02g-2g的米那普侖，優(yōu)選為0.05g-lg。所述的藥學(xué)上可接受的輔料包括凝膠基質(zhì)、可生物降解高分子材料、乳化劑、粘度調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、促透劑、填充劑、穩(wěn)定劑和/或防腐劑。本發(fā)明提供的米那普侖經(jīng)鼻腦轉(zhuǎn)運(yùn)組合物可用于治療輕、重度抑郁癥?？梢愿鞣N劑型(如滴鼻劑、凝膠劑、噴霧劑、粉末劑或微粒制劑)方式使用，每曰1-4次，每次米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽的用量為0.005-0.2g。本發(fā)明所述的凝膠基質(zhì)可以是羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-異丙基丙烯酰胺共聚物、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸聚合物卡波姆、結(jié)冷膠、海藻酸鈉、黃原膠、卡拉膠和/或文萊膠中的一種或數(shù)種。所述的可生物降解高分子材料可以是聚乳酸、聚丙交酯-乙交酯、聚乙醇酸、聚羥基丁酸酯、聚內(nèi)酯、聚鄰酯、聚酐、明膠、殼多糖、白蛋白和/或淀粉中的一種或數(shù)種。所述的乳化劑可以是吐溫類(Tweens)、賣澤類(Myrjs)、芐澤類(Brijs)、聚醚類(Pluronics)、司盤類(Spans)、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物中的一種或數(shù)種。所述的粘度調(diào)節(jié)劑可以是聚乙二醇、聚乙烯吡咯垸酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素和/或羥丙甲纖維素中的一種或數(shù)種。所述的pH調(diào)節(jié)劑可以是鹽酸、磷酸、硫酸、醋酸、硼酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺和/或三羥甲基氨基甲烷中的一種或數(shù)種。所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘露糖、甘露醇和/或山梨醇中的一種或數(shù)種。所述的促透劑可以是月桂醇硫酸鈉、聚氧乙烯月桂醚、吐溫類(Tweens)、司盤類(Spans)、環(huán)糊精類衍生物和/或磷脂類衍生物中的一種或數(shù)種。所述的填充劑可以是蔗糖、淀粉、甘露糖、甘露醇、乳糖、微晶纖維素、右旋糖酐和/或環(huán)糊精類衍生物中的一種或數(shù)種。所述的穩(wěn)定劑包括抗氧化劑和/或螯合劑。抗氧化劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚和/或卵磷脂中的一種或數(shù)種。螯合劑選自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉、酒石酸和/或檸檬酸中的一種或數(shù)種。所述的防腐劑可以是苯甲醇、苯乙醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、山梨酸、山梨酸鉀、三氯叔丁醇、硫柳汞和/或尼泊金酯類中的一種或數(shù)種。本發(fā)明提到的上述特征或?qū)嵤├兴岬降奶卣骺梢匀我饨M合。本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于1、組合物能夠增加米那普侖在腦組織中的分布，快速起效、縮短治療周期；2、減少全身不良反應(yīng)；3、使用方便，患者順應(yīng)性強(qiáng)。下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分比和份數(shù)按重量計(jì)。除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。實(shí)施例l按以下配比制備米那普侖滴鼻劑:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>制法取去離子水800ml，稱取處方量的米那普侖、氯化鈉、苯扎氯銨、羧甲基纖維素鈉、乙二胺四乙酸二鈉，攪拌、加熱使之完全溶解，冷卻后，加去離子水定容到lOOOml，0.1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH至7，即得米那普侖滴鼻劑。實(shí)施例2按以下配比制備米那普侖滴鼻劑:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>制法取去離子水800ml，稱取處方量的米那普侖、苯扎氯銨、羧甲基纖維素鈉、乙二胺四乙酸二鈉，攪拌、加熱使之完全溶解，冷卻后，加去離子水定容到1000ml,0.1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH至7，即得米那普侖滴鼻劑。實(shí)施例3按以下配比制備米那普侖滴鼻劑-<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>]制法取去離子水800ml，稱取處方量的米那普侖、氯化鈉、苯扎氯銨、羧甲基纖維素鈉、乙二胺四乙酸二鈉，攪拌、加熱使之完全溶解，冷卻后，加去離子水定容到1000ml，0.1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH至7，即得米那普侖滴鼻劑。實(shí)施例4按以下配比制備空白凝膠基質(zhì):<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>制法取去離子水500ml，加入處方量的泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚乙二醇6000、氯化鈉、苯甲醇，加去離子水定量到1000g，攪拌均勻，4。C冰箱冷藏過夜，使各組分充分溶脹/溶解得到澄明液體，得空白凝膠基質(zhì)，此空白凝膠基質(zhì)具有溫度敏感的性質(zhì)。取米那普侖50g，4'C條件下加入上述空白凝膠基質(zhì)，定容至1000ml，攪拌使之充分混勻，4"C冰箱冷藏過夜，使米那普侖溶解得到澄明液體，即溫度敏感型的鼻用原位凝膠劑。本制劑在冷藏或室溫下是自由流動(dòng)的液體，而在32-37"體溫時(shí)可逆地形成凝膠，以溶液狀態(tài)給藥，進(jìn)入鼻腔后迅速轉(zhuǎn)變?yōu)槟z，從而延緩了藥物被鼻黏毛的消除，提高了生物利用度。實(shí)施例5按以下配比制備空白凝膠基質(zhì):<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>苯扎氯銨O.lg鹽酸適量去離子水lOOOg制法取去離子水500ml，加入處方量的卡波姆934、甲基纖維素、苯扎氯銨，加去離子水定量到1000g，攪拌使各組分充分溶脹/溶解，加0.1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH至4，得空白原位凝膠。取鹽酸米那普侖300g，加入上述空白原位凝膠，定容至1000ml，攪拌使之充分混勻、溶解得澄明液體，再用lmol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH至4,即得pH敏感型的鼻用原位凝膠劑。本制劑在體外呈液體狀態(tài)，在鼻腔pH條件下能轉(zhuǎn)化為凝膠，以溶液狀態(tài)給藥后與鼻黏膜表面黏液互相擴(kuò)散形成凝膠。實(shí)施例6按以下配比制備鹽酸米那普侖鼻腔噴霧齊IJ:鹽酸米那普侖100g氯化鈉5.2g尼泊金甲酯1.8g尼泊金丙酯0.2g/-環(huán)糊精10g氫氧化鈉適量去離子水加至1000ml制法取去離子水800ml，加入處方量的氯化鈉、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、/3-環(huán)糊精，在卯。C水浴中加熱使完全溶解。取處方量鹽酸米那普侖，在攪拌下加入上述溶液中，充分混勻，0.1mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7，加去離子水至總量，分裝于白色醫(yī)用塑瓶中，裝上鼻腔噴霧泵，即得鹽酸米那普侖鼻腔噴霧劑。實(shí)施例7按以下配比制備鹽酸米那普侖鼻腔噴霧劑:鹽酸米那普侖1200g羧甲基纖維素鈉15g<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>制法取處方量的米那普侖、乳糖、甘露醇，用250ml的去離子水溶解，噴霧干燥，將所得粉末與處方量的微晶纖維素混合，過200目篩，即得米那普侖鼻用粉末劑，通過粉末吸入裝置使用。實(shí)施例9按以下配比制備米那普侖鼻用粉末劑:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>制法取處方量的米那普侖、乳糖、甘露醇，用250ml的去離子水溶解，噴霧干燥，將所得粉末與處方量的微晶纖維素混合，過200目篩，即得米那普侖鼻用粉末劑，通過粉末吸入裝置使用。實(shí)施例10按以下配比制備米那普侖鼻用粉末劑:<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>制法取處方量的米那普侖、乳糖、甘露醇，用250ml的去離子水溶解，噴霧干燥，將所得粉末與處方量的微晶纖維素混合，過200目篩，即得米那普侖鼻用粉末劑，通過粉末吸入裝置使用。實(shí)施例11按以下配比制備米那普侖微球:<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>制法取處方量的明膠，加入100ml的去離子水，加熱、溶脹制成均勻液體，將處方量的米那普侖分散于其中得水相，將處方量的Span80溶解于200ml的液體石蠟得有機(jī)相。在攪拌下，將上述水相分散于有機(jī)相中，制成W/0型乳狀液，在115。C油浴下加熱30—60min將水除去，快速冷卻，離心，將所得微球用丙酮洗滌，減壓低溫干燥，篩分后得到粒徑均勻的含藥微球，作鼻腔給藥用。實(shí)施例12抗抑郁效果評(píng)價(jià)將實(shí)施例1制得的滴鼻劑對(duì)昆明種小鼠進(jìn)行抗抑郁效果評(píng)價(jià)。將60只小鼠隨機(jī)分為3組，各20只。試驗(yàn)組鼻腔給上述滴鼻劑(給藥劑量為50mg'kg—1)，灌胃組灌胃給2mg'mL"的藥物溶液(給藥劑量為50mg，kg—1)，對(duì)照組鼻腔給生理鹽水200ML，kg—1，各組動(dòng)物每天給藥一次。在給藥7天、14天時(shí)進(jìn)行強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)，小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)的不動(dòng)時(shí)間越短表明藥物的抗抑郁效果越佳，結(jié)果見表1。強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)結(jié)束后將小鼠處死，取腦組織，測(cè)定其中的5-HT和NE濃度，濃度越高表明藥物的抗抑郁效果越佳，結(jié)果見表2。結(jié)果表明，在給藥7天、14天時(shí)試驗(yàn)組的強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間顯著短于灌胃組和對(duì)照組(P々.01);在給藥7天時(shí)試驗(yàn)組腦組織的5-HT和NE濃度顯著高于灌胃組和對(duì)照組(PO.01);給藥14天試驗(yàn)組腦組織的5-HT顯著高于灌胃組和對(duì)照組(PO.Ol)，NE濃度與灌胃組持平。行為學(xué)試驗(yàn)和神經(jīng)遞質(zhì)測(cè)定結(jié)果均提示鼻腔給藥藥效優(yōu)于口服灌胃，且能快速起效。表l強(qiáng)迫游泳小鼠的不動(dòng)時(shí)間(秒；n-lO;<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實(shí)施例13對(duì)SD大鼠進(jìn)行腦脊液相對(duì)生物利用度試驗(yàn)。試驗(yàn)組(11=6)鼻腔給實(shí)施例4制得的溫度敏感型的米那普侖鼻用原位凝膠劑(I0mg/kg)，對(duì)照組(r^6)靜脈給米那普侖溶液(10mg/kg)，得米那普侖的腦脊液藥時(shí)曲線如圖l所示。鼻用原位凝膠劑腦脊液的生物利用度是靜注溶液的260%倍，表明鼻腔給藥提高了藥物的腦耙向性。實(shí)施例14鼻纖毛毒性評(píng)價(jià)將實(shí)施例6制得的噴霧劑對(duì)蟾蜍口腔粘膜纖毛擺動(dòng)的影響來評(píng)價(jià)其鼻纖毛毒性。采用對(duì)纖毛有嚴(yán)重毒性的鹽酸普萘洛爾為陽性對(duì)照，生理鹽水為陰性對(duì)照，結(jié)果見表3。纖毛持續(xù)擺動(dòng)的時(shí)間越長，表示藥物對(duì)纖毛擺動(dòng)的影響越小，也就是纖毛的毒性越小。結(jié)果表明，鹽酸米那普侖鼻腔噴霧劑的纖毛毒性比較小，適合于鼻腔給藥。表3鹽酸米那普侖鼻腔噴霧劑對(duì)蟾蜍口腔粘膜纖毛擺動(dòng)的影響(11=10;7±力供試品給藥后纖毛擺動(dòng)時(shí)間/min鹽酸米那普侖鼻腔噴霧劑78.2±4.11%鹽酸普萘洛爾2,1±0.9生理鹽水240±4.8在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。權(quán)利要求1.一種經(jīng)鼻腦轉(zhuǎn)運(yùn)組合物，其特征在于，它含有米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的輔料，每1毫升組合物中含有0.02-2g米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或每1克組合物中含有0.02-0.85g米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，每1毫升組合物中含有0.02-1.5g米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或每1克組合物中含有0.02-0.7g米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，每1毫升組合物中含有0.05-lg米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或每1克組合物中含有0.02-0.5g米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物的劑型為滴鼻劑、凝膠劑、噴霧劑或粉末劑。5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、甲磺酸鹽或馬來酸鹽。6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的輔料包括凝膠基質(zhì)、可生物降解高分子材料、乳化劑、粘度調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、促透劑、填充劑、穩(wěn)定劑和/或防腐劑。7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的組合物為水溶液，它包括(a)5—50重量份米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)O.l—lO重量份滲透壓調(diào)節(jié)劑；(c)0.01—5重量份防腐劑；和(d)0.01—10重量份pH調(diào)節(jié)劑;所述的組份(a)+(b)+(c)+(d)的重量是組合物總重量的2—75%。8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于，所述的水溶液pH為5—9。9.如權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘露糖、甘露醇和/或山梨醇中的一種或數(shù)種；所述的防腐劑選自苯甲醇、苯乙醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、山梨酸、山梨酸鉀、三氯叔丁醇、硫柳汞和/或尼泊金酯類中的一種或數(shù)種；所述的pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、磷酸、硫酸、醋酸、硼酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺和/或三羥甲基氨基甲烷中的一種或數(shù)種。10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的組合物為凝膠劑，它包括(a)5—50重量份米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(b)0.01—40重量份凝膠基質(zhì)；所述的組份(a)+(b)的重量是組合物總重量的2—75%。11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其特征在于，所述的凝膠基質(zhì)選自羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-異丙基丙烯酰胺共聚物、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸聚合物卡波姆、結(jié)冷膠、海藻酸鈉、黃原膠、卡拉膠和/或文萊膠中的一種或數(shù)種。12.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的組合物為粉末劑，它包括(a)5—50重量份米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(b)50—95重量份填充劑；所述的組份(a)+(b)的重量是組合物總重量的30—100%。13.如權(quán)利要求12所述的組合物，其特征在于，所述的填充劑選自蔗糖、淀粉、甘露糖、甘露醇、乳糖、微晶纖維素、右旋糖酑和/或環(huán)糊精類衍生物中的一種或數(shù)種。14.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的組合物為微粒制劑，它包括(a)5—50重量份米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)50—95重量份可生物降解高分子材料；和(c)O.l—lO重量份乳化劑;所述的組份(a)+(b)+(c)的重量是組合物總重量的30—100%。15.如權(quán)利要求14所述的組合物，其特征在于，所述的微粒制劑包括微球或納米粒。16.如權(quán)利要求14所述的組合物，其特征在于，所述的可生物降解高分子材料選自聚乳酸、聚丙交酯-乙交酯、聚乙醇酸、聚羥基丁酸酯、聚內(nèi)酯、聚鄰酯、聚酐、明膠、殼多糖、白蛋白和/或淀粉中的一種或數(shù)種；所述的乳化劑選自吐溫類、賣澤類、節(jié)澤類、聚醚類、司盤類、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物中的一種或數(shù)種。17.如權(quán)利要求14所述的組合物，其特征在于，所述的微粒制劑的微粒粒徑在20—2000nm之間。18.—種米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其特征在于，它可用于制備透鼻粘膜組合物。19.如權(quán)利要求18所述的用途，其特征在于，所述的每1毫升透鼻粘膜組合物中含有0.02-2g米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或每1克透鼻粘膜組合物中含有0.02-0.85g米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。20.—種如權(quán)利要求1所述的組合物的制備方法，其特征在于，它包括步驟將米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的輔料混合，得到經(jīng)鼻腦轉(zhuǎn)運(yùn)組合物，所述的每1毫升組合物中含有0.02-2g米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或每1克組合物中含有0.02-0.85g米那普侖原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。21.—種如權(quán)利要求1所述的組合物的用途，其特征在于，所述的組合物可用于制備治療抑郁癥的藥物。全文摘要本發(fā)明提供了一種米那普侖的經(jīng)鼻腦轉(zhuǎn)運(yùn)組合物，它含有米那普侖(Milnacipran)原藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥劑學(xué)上必要的輔料。本發(fā)明提供的經(jīng)鼻腦轉(zhuǎn)運(yùn)組合物能夠靶向于腦組織，快速起效、減少全身不良反應(yīng)，而且使用方便。文檔編號(hào)A61P25/00GK101301283SQ200710040479公開日2008年11月12日申請(qǐng)日期2007年5月10日優(yōu)先權(quán)日2007年5月10日發(fā)明者任錦峰,濤陶申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院