專利名稱：一種包含替米沙坦的組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含替米沙坦的組合物，更具體涉及包含替米沙坦的片劑。

背景技術(shù)：
替米沙坦是一種特異性血管緊張素II受體(AT I型)拮抗劑，主治原發(fā)性高血壓。替米沙坦片是德國勃林格殷格翰公司開發(fā)的新產(chǎn)品，商品名美卡素(Micardis)，制劑規(guī)格為40mg/80mg/片。美卡素于1999年在美國首次上市用于高血壓治療，2000年在英國上市，2002年在我國進(jìn)口上市。
經(jīng)過查詢，迄今為止比較有代表性的關(guān)于替米沙坦制劑制備的專利和相關(guān)文章主要有以下二篇 文獻(xiàn)一中國專利03822605.7《包含替米沙坦的固體藥用制劑》，發(fā)明人日本中谷學(xué)；大木俊光等 文獻(xiàn)二《替米沙坦薄膜衣片制備工藝的研究》，田景萱，魏建平.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2006，Vol6，No10，P42-45。
文獻(xiàn)一指出已上市產(chǎn)品美卡素(Micardis)由于原料替米沙坦是自由酸形式，溶解度很差，因此采用昂貴的噴霧干燥方法制造。該專利提供了一種藥物組合物，它大大提高了替米沙坦的溶解度。所述藥物組合物中主要溶解基質(zhì)為堿性試劑和表面活性劑。該專利同時提出了片劑和膠囊的劑型，并對流化床制粒和噴霧干燥制粒進(jìn)行了闡述。該專利所述藥物組合物中的表面活性劑(泊洛沙姆)是必不可少的。
文獻(xiàn)二提出了穩(wěn)定的替米沙坦薄膜衣片的處方，它采用堿性試劑增溶，并采用噴霧干燥制粒。該文獻(xiàn)參照的是美國專利(Appl.No.09/304,884)，采用的是比較費(fèi)時費(fèi)力的噴霧干燥方法。
因此，目前急需一種藥物組合物，它不需要加表面活性劑，采用普通的流化床制粒法即可制備替米沙坦片劑。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種藥物組合物，它不包含表面活性劑，且采用普通的流化床制粒法即可制備替米沙坦片劑。
本發(fā)明是在實(shí)際生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)的，為了簡便地進(jìn)行流化床制粒生產(chǎn)，要求盡快地完成漿液的配制工作。但是，由于替米沙坦的各種晶型溶解度都不好，所以堿性增溶劑的加入是必須的。另外，為了提高增溶效果，還需要加入助溶劑。當(dāng)然文獻(xiàn)一中采用的表面活性劑泊洛沙姆也能夠達(dá)到助溶的目的，但是該表面活性劑一般用于注射乳劑和各種凝膠的應(yīng)用中，并不是片劑的常用輔料。在實(shí)踐中申請人發(fā)現(xiàn)調(diào)整堿性試劑和替米沙坦的配比，再加入常用片劑輔料聚乙烯吡咯烷酮制成的固體分散體能夠達(dá)到加入表面活性劑一樣的效果，同時該藥物組合物具有漿液配制速度快，生產(chǎn)效率高的優(yōu)點(diǎn)。
基于上述法線，本申請人提供了一種藥物組合物，它包括100重量份的替米沙坦，35-45重量份的堿性試劑，20-40重量份的聚乙烯吡咯烷酮，以及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明提供了一種藥物組合物，它包括100重量份的替米沙坦，25-45重量份的堿性試劑，15-40重量份的聚乙烯吡咯烷酮，以及藥學(xué)上可接受的載體。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，以所述藥物組合物的總重量計，所述替米沙坦的含量為10-20重量％，較好為12-18重量％，更好為13-16重量％，最好為14-15重量％。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，所述堿性試劑選自堿金屬氫氧化物、強(qiáng)堿弱酸鹽、堿性胺基酸或其混合物。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，所述堿金屬氫氧化物選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或其混合物。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，所述強(qiáng)堿弱酸鹽選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀或其混合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，所述強(qiáng)堿弱酸鹽選自磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀或其混合物。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，所述堿性胺基酸選自葡甲胺。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，以所述替米沙坦為100重量份計，所述堿性試劑的含量為30-45重量份，較好為32-43重量份，更好為35-40重量份，最好為37-39重量份。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，以所述替米沙坦為100重量份計，所述聚乙烯吡咯烷酮的用量為20-40重量份，更好為30-40重量份，最好為32-38重量份。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，所述藥學(xué)上可接受的載體選自崩解劑、填充劑、潤滑劑、助流劑中的一種或多種。
本發(fā)明還提供了一種制備本發(fā)明所述藥物組合物的方法，所述方法包括(a)將替米沙坦、堿性試劑和聚乙烯吡咯烷酮溶解在水或乙醇-水溶液中，得到均勻溶液，(b)然后將藥學(xué)上可接受的載體過篩混合后置于流化床中，噴以上述溶液制粒，(c)在所得顆粒中加入潤滑劑或助流劑，然后進(jìn)行壓片。
本發(fā)明提供的藥物組合物與已有報道相比，配制更簡單，工藝更成熟，產(chǎn)品質(zhì)量與進(jìn)口品基本等同，因此能大大節(jié)省成本，提高效率。



圖1表示本發(fā)明樣品與比較樣品的溶出曲線。
圖2表示本發(fā)明樣品與進(jìn)口美卡素的溶出曲線。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明提供了一種藥物組合物，它包括100重量份的替米沙坦，35-45重量份的堿性試劑，20-40重量份的聚乙烯吡咯烷酮，以及藥學(xué)上可接受的載體。
在本發(fā)明所述的藥物組合物中，所述替米沙坦是常規(guī)的，它可以是市售產(chǎn)品。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，所述替米沙坦購自浙江諾金藥業(yè)有限公司。
以所述藥物組合物的總重量計，所述替米沙坦的含量為10-20重量％，較好為12-18重量％，更好為13-16重量％，最好為14-15重量％。
在本發(fā)明所述的藥物組合物中，所述堿性試劑是常規(guī)的，它可以是本領(lǐng)域中常用的堿性試劑。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，所述堿性試劑選自堿金屬氫氧化物、強(qiáng)堿弱酸鹽、堿性胺基酸或其混合物。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)例中，所述堿性試劑選自堿金屬氫氧化物、堿性胺基酸或其混合物。
在本發(fā)明中，所述堿金屬氫氧化物是常規(guī)的，它可以是本領(lǐng)域中常用的堿金屬氫氧化物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，所述堿金屬氫氧化物選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或其混合物。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)例中，所述堿金屬氫氧化物選自氫氧化鈉。
在本發(fā)明中，所述強(qiáng)堿弱酸鹽是常規(guī)的，它可以是本領(lǐng)域中常用的強(qiáng)堿弱酸鹽。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，所述強(qiáng)堿弱酸鹽選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀或其混合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，所述強(qiáng)堿弱酸鹽選自磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀或其混合物。
在本發(fā)明中，所述堿性胺基酸是常規(guī)的，它可以是本領(lǐng)域中常用的堿性胺基酸。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，所述堿性胺基酸選自葡甲胺。
在本發(fā)明所述的藥物組合物中，以所述替米沙坦為100重量份計，所述堿性試劑的含量為25-45重量份，較好為32-43重量份，更好為35-40重量份，最好為37-39重量份。
在本發(fā)明中，所述聚乙烯吡咯烷酮是常規(guī)的，它可以是市售產(chǎn)品。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，所述聚乙烯吡咯烷酮K30，來自德國BASF公司。
在本發(fā)明中，以所述替米沙坦為100重量份計，所述聚乙烯吡咯烷酮的用量為15-40重量份，較好為20-40重量份，更好為30-40重量份，最好為32-38重量份。
在本發(fā)明中，所述藥學(xué)上可接受的載體是常規(guī)的，它可以是制藥工業(yè)中已知的常用載體。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，所述藥學(xué)上可接受的載體選自崩解劑、填充劑、潤滑劑、助流劑中的一種或多種。
在本發(fā)明中，所述藥學(xué)上可接受的載體的用量是常規(guī)的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述再結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)可以直接得到其具體用量。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，所述藥學(xué)上可接受的載體的用量為50-85重量％，較好為55-85重量％，更好為60-85重量％，最好為65-85重量％。
在本發(fā)明中，所述崩解劑是常規(guī)的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述再結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)可以直接得到哪些崩解劑能用于本發(fā)明。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，所述崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素中的一種或多種。
在本發(fā)明中，所述填充劑是常規(guī)的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述再結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)可以直接得到哪些填充劑能用于本發(fā)明。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，所述填充劑選自甘露醇、山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖和乳糖中的一種或多種。
在本發(fā)明中，所述潤滑劑是常規(guī)的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述再結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)可以直接得到哪些潤滑劑能用于本發(fā)明。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，所述助流劑選自硬脂酸鎂和硬脂酸中的一種或多種。
在本發(fā)明中，所述助流劑是常規(guī)的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述再結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)可以直接得到哪些助流劑能用于本發(fā)明。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，所述潤滑劑選自輕質(zhì)無水硅酸和滑石粉中的一種或多種。
在本發(fā)明中，所述崩解劑的用量是常規(guī)的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述再結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)可以清楚的知道其具體用量。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，以所述藥物組合物的總重量計，所述崩解劑的用量為40-60重量％，較好為45-55重量％，更換為48-52重量％，最好為50重量％。
在本發(fā)明中，所述填充劑的用量是常規(guī)的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述再結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)可以清楚的知道其具體用量。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，以所述藥物組合物的總重量計，所述填充劑的用量為7-40重量％，較好為10-30重量％，更換為15-25重量％，最好為18-22重量％。
在本發(fā)明中，所述潤滑劑或助流劑的用量是常規(guī)的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述再結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)可以清楚的知道其具體用量。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，以所述藥物組合物的總重量計，所述潤滑劑或助流劑的用量為0.1-5重量％，較好為0.5-4重量％，更換為1-3重量％，最好為1.5-2.5重量％。
本發(fā)明還提供了一種制備本發(fā)明所述藥物組合物的方法，所述方法包括(a)將替米沙坦、堿性試劑和聚乙烯吡咯烷酮溶解在水或乙醇-水溶液中，得到均勻溶液，(b)然后將藥學(xué)上可接受的載體過篩混合后置于流化床中，噴以上述溶液制粒，(c)在所得顆粒中加入潤滑劑或助流劑，然后進(jìn)行壓片。
在本發(fā)明中，所述乙醇-水溶液通常為95％乙醇的水溶液。
下面結(jié)合實(shí)施例細(xì)說明本發(fā)明，這些實(shí)施例只是用于舉例說明的目的，并沒有限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例 實(shí)施例1 替米沙坦40g 聚乙烯吡咯烷酮12g 葡甲胺12g 氫氧化鈉 3.36g 微晶纖維素80g 甘露醇90g 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮40g 硬脂酸鎂 5g 將上述數(shù)量的替米沙坦、葡甲胺、氫氧化鈉和聚乙烯吡咯烷酮溶解在95％乙醇-水溶液(4∶1)(約110毫升)中，得均勻溶液。將上述數(shù)量的甘露醇、微晶纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮過60目篩，然后混合均勻，得到顆?；旌衔?。將所得顆?；旌衔镏糜诹骰仓?，噴以上述均勻溶液。將噴有溶液的顆粒干燥后過24目篩整粒，然后加入上述數(shù)量的硬脂酸鎂，混合均勻后壓片即得1000片制劑。
實(shí)施例2 替米沙坦 40g 氫氧化鈉 3.5g 葡甲胺8.5g 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 16.0g 微晶纖維素70g 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮34g 甘露醇 40g 硬脂酸鎂5g 將上述數(shù)量的替米沙坦、葡甲胺、氫氧化鈉和聚乙烯吡咯烷酮溶解在95％乙醇-水溶液(4∶1)(約110毫升)中，得均勻溶液。將上述數(shù)量的甘露醇、微晶纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮過60目篩，然后混合均勻，得到顆?；旌衔铩⑺妙w?；旌衔镏糜诹骰仓校瑖娨陨鲜鼍鶆蛉芤?。將噴有溶液的顆粒干燥后過24目篩整粒，然后加入上述數(shù)量的硬脂酸鎂，混合均勻后壓片即得1000片制劑。
實(shí)施例3 替米沙坦40g 氫氧化鈉6g 葡甲胺 12g 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 8.0g 微晶纖維素 80g 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 40g 甘露醇 14g 硬脂酸鎂0.2g 將上述數(shù)量的替米沙坦、葡甲胺、氫氧化鈉和聚乙烯吡咯烷酮溶解在95％乙醇-水溶液(4∶1)(約110毫升)中，得均勻溶液。將上述數(shù)量的甘露醇、微晶纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮過60目篩，然后混合均勻，得到顆粒混合物。將所得顆?；旌衔镏糜诹骰仓?，噴以上述均勻溶液。將噴有溶液的顆粒干燥后過24目篩整粒，然后加入上述數(shù)量的硬脂酸鎂，混合均勻后壓片即得1000片制劑。
實(shí)施例4 替米沙坦40.0g 氫氧化鈉3.0g 葡甲胺 11.0g 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 12.0g 微晶纖維素64g 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮32g 甘露醇35g 硬脂酸鎂 3g 將上述數(shù)量的替米沙坦、葡甲胺、氫氧化鈉和聚乙烯吡咯烷酮溶解在95％乙醇-水溶液(4∶1)(約110毫升)中，得均勻溶液。將上述數(shù)量的甘露醇、微晶纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮過60目篩，然后混合均勻，得到顆粒混合物。將所得顆?；旌衔镏糜诹骰仓?，噴以上述均勻溶液。將噴有溶液的顆粒干燥后過24目篩整粒，然后加入上述數(shù)量的硬脂酸鎂，混合均勻后壓片即得1000片制劑。
實(shí)施例5 替米沙坦 20.0g 氫氧化鈉 3.0g 葡甲胺5.0g 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 7.0g 微晶纖維素 54g 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 26g 甘露醇 80g 硬脂酸鎂5g 將上述數(shù)量的替米沙坦、葡甲胺、氫氧化鈉和聚乙烯吡咯烷酮溶解在95％乙醇-水溶液(4∶1)(約110毫升)中，得均勻溶液。將上述數(shù)量的甘露醇、微晶纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮過60目篩，然后混合均勻，得到顆?；旌衔?。將所得顆粒混合物置于流化床中，噴以上述均勻溶液。將噴有溶液的顆粒干燥后過24目篩整粒，然后加入上述數(shù)量的硬脂酸鎂，混合均勻后壓片即得1000片制劑。
對比例1(文獻(xiàn)一) 替米沙坦40g 泊洛沙姆8g 葡甲胺 40g 微晶纖維素 30g 甘露醇 81.5g 硬脂酸鎂0.5g 將上述數(shù)量的替米沙坦、葡甲胺和泊洛沙姆共同溶解在95％乙醇-水溶液(4∶1)(約110毫升)中，得均勻溶液。將上述數(shù)量的甘露醇、微晶纖維素過60目篩，然后混合均勻，得到顆粒混合物。將所得顆粒混合物置于流化床中，噴以上述均勻溶液。將噴有溶液的顆粒干燥后過24目篩整粒，然后加入上述數(shù)量的硬脂酸鎂，混合均勻后壓片即得1000片制劑。
實(shí)施例7 根據(jù)溶出度測定法(中國藥典2005版二部附錄XC第二法)，以pH7.4的磷酸緩沖鹽900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，測定實(shí)施例1和對比例1所得樣品的溶出曲線，結(jié)果見圖1。如圖1所示，實(shí)施例1和對比例1所得樣品的溶出曲線基本重合，表明二者的溶出性質(zhì)一致。
實(shí)施例8 將實(shí)施例1所得樣品和進(jìn)口替米沙坦片(美卡素，生產(chǎn)廠家德國勃林格殷格翰公司，購自上海華氏大藥房新特藥商店)進(jìn)行溶出度試驗(yàn)，所用方法為溶出度測定法(中國藥典2000版二部附錄XC第二法)，以0.1mol/L鹽酸900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，分別于5，10，20，30，45，60分鐘時測量溶出度，結(jié)果如下表1和圖2所示。
表1.在0.1mol/L鹽酸中的溶出度測定結(jié)果
如上所述，實(shí)施例1所示樣品與美卡素在0.1mol/L鹽酸中的溶出度基本一致。
在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，它包括100重量份的替米沙坦，25-45重量份的堿性試劑，15-40重量份的聚乙烯吡咯烷酮，以及藥學(xué)上可接受的載體。
2.如權(quán)利要求1所述的的藥物組合物，其特征在于，以所述藥物組合物的總重量計，所述替米沙坦的含量為10-20重量％，較好為12-18重量％，更好為13-16重量％，最好為14-15重量％。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述堿性試劑選自堿金屬氫氧化物、強(qiáng)堿弱酸鹽、堿性胺基酸或其混合物。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述堿金屬氫氧化物選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或其混合物。
5.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述強(qiáng)堿弱酸鹽選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀或其混合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，所述強(qiáng)堿弱酸鹽選自磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀或其混合物。
6.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述堿性胺基酸選自葡甲胺。
7.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，以所述替米沙坦為100重量份計，所述堿性試劑的含量為30-45重量份，較好為32-43重量份，更好為35-40重量份，最好為37-39重量份。
8.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，以所述替米沙坦為100重量份計，所述聚乙烯吡咯烷酮的用量為20-40重量份，更好為30-40重量份，最好為32-38重量份。
9.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述藥學(xué)上可接受的載體選自崩解劑、填充劑、潤滑劑、助流劑中的一種或多種。
10.一種制備權(quán)利要求1所述藥物組合物的方法，所述方法包括(a)將替米沙坦、堿性試劑和聚乙烯吡咯烷酮溶解在水或乙醇-水溶液中，得到均勻溶液，(b)然后將藥學(xué)上可接受的載體過篩混合后置于流化床中，噴以上述溶液制粒，(c)在所得顆粒中加入潤滑劑或助流劑，然后進(jìn)行壓片。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種藥物組合物，它包括100重量份的替米沙坦，25-45重量份的堿性試劑，15-40重量份的聚乙烯吡咯烷酮，以及藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還提供了上述藥物組合物的制備方法。
文檔編號A61P9/12GK101313905SQ20071004136
公開日2008年12月3日 申請日期2007年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月29日
發(fā)明者欣 徐, 烏旭瓊 申請人:上海信誼嘉華藥業(yè)有限公司