專利名稱：B族維生素?zé)燉０吩谡{(diào)節(jié)體重、血糖及胰島素敏感性中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物技術(shù)和醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及B族維生素在預(yù)防、控制或治 療肥胖、胰島素抵抗以及糖尿病中的用途。
背景技術(shù)：
肥胖是一種身體內(nèi)脂肪過(guò)度蓄積以至威脅健康的慢性疾病，是由于機(jī)體脂 肪細(xì)胞數(shù)量增加或體積肥大致使人體體重超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)體重20%以上或者體重指數(shù) 〉25kg/m2的病理狀態(tài)。1997年，世界衛(wèi)生組織(WHO)將肥胖明確宣布為一種疾病。
肥胖癥作為一種全身內(nèi)分泌代謝疾病，不但影響體態(tài)和活動(dòng)，而且與高脂 血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、糖尿病、癌癥、痛風(fēng)、脂肪肝、內(nèi)分泌失調(diào)、 肺泡低換氣綜合征、膽囊炎等密切相關(guān)，以及抵抗力低下而易感染，故有損健 康和有礙延壽。目前肥胖的發(fā)病率正在逐年增加，據(jù)統(tǒng)計(jì)全球目前有3億人患 肥胖癥，13億人超重。肥胖是體內(nèi)脂肪堆積過(guò)多和/或分布異常的一種狀態(tài)。
一般來(lái)說(shuō)，能量的獲得大于消耗時(shí)促進(jìn)發(fā)胖。體內(nèi)有許多調(diào)節(jié)機(jī)制促進(jìn)進(jìn) 食與產(chǎn)熱，進(jìn)而調(diào)節(jié)體脂量，使人們保持正常體重。當(dāng)這些調(diào)節(jié)機(jī)制異常時(shí)， 能量平衡狀態(tài)被打破，導(dǎo)致肥胖發(fā)生。經(jīng)過(guò)研究目前有近200個(gè)肥胖相關(guān)基因 被發(fā)現(xiàn)。所述的機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面①主要作用于下丘腦的生物因子 神經(jīng)內(nèi)分泌遞質(zhì)神經(jīng)肽Y(NPY)、阿片促黑激素皮質(zhì)素原(POMC)、黑色素細(xì)胞刺 激素(a-MSH)、 AgRP、增食因子(orexin) 、 5-羥色胺、腸道分泌的腦腸肽，脂 肪細(xì)胞分泌的瘦素等；交感神經(jīng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸等反饋機(jī)制均能調(diào)節(jié) 機(jī)體能量平衡。②主要作用于外周脂肪細(xì)胞的調(diào)節(jié)因子有腫瘤壞死因子a、 解偶聯(lián)蛋白(UCP)、還可通過(guò)激活或抑制脂肪細(xì)胞上的P 3-腎上腺素受體和過(guò) 氧化物酶增殖物激活受體Y (PPAR-Y )及其轉(zhuǎn)錄共激活因子(PGC-l)調(diào)節(jié)體脂 含量。
目前開(kāi)發(fā)的減肥藥物分為三大類(lèi)抑制食欲的藥物、增加能量消耗的藥物
和抑制腸道消化吸收的藥物。減肥西藥的研究集中在腎上腺素能藥物，該藥 物直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，起到抑制食欲減少攝食的作用；5-羥色胺 受體激動(dòng)劑，這類(lèi)藥物作用于CNS的5-羥色胺受體，增加飽腹感而起到抑制食 欲的作用；單胺再攝取抑制劑，西部曲明是該類(lèi)藥物的代表，它能減少攝食， 增加產(chǎn)熱；脂酶抑制劑，奧利司他是該類(lèi)藥物的代表，它能抑制胰腺和胃腸中 的羧基脂酶及磷脂酶A2活性，從而抑制腸道對(duì)脂肪的吸收，降低體內(nèi)脂肪儲(chǔ) 存而減輕體重。
然而，目前市場(chǎng)上很多減肥藥物在藥物療效和安全性方面還無(wú)法保證。目 前對(duì)減肥藥的開(kāi)發(fā)主要集中在干擾中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常通路，因而極易引起副 作用。因此，需要尋找新的減肥作用靶點(diǎn)，最好是通過(guò)直接作用于脂肪細(xì)胞因 子來(lái)實(shí)現(xiàn)減肥。
目前鑒于P3-AR激動(dòng)劑的研究開(kāi)發(fā)也是減肥藥篩選的新思路，開(kāi)發(fā)了 AD9677、 CP- 331、 679等二十余種藥物，它們對(duì)P3-AR具有高度選擇性，在 動(dòng)物模型中效果肯定。另外，多酚類(lèi)物質(zhì)減肥作用的研究也小有成果，現(xiàn)已經(jīng) 開(kāi)發(fā)出減肥保健品茶多酚(EGCG)。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期服用茶多酚(4 g/d)不僅可 以減少體內(nèi)脂肪的積累，而且對(duì)促進(jìn)肝臟中脂質(zhì)的代謝都有促進(jìn)作用。但其缺 點(diǎn)是作用時(shí)間長(zhǎng)。
肥胖與糖尿病及相關(guān)疾病的關(guān)系已逐漸成為一個(gè)國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)之一。 全世界糖尿病的人數(shù)目前已增加至1. 7億，預(yù)計(jì)至2030年這一數(shù)字將達(dá)到3. 6 億，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗(Insulin Resistance, IR)是 n型糖尿病的主要病理特征，其原因是胰島素分泌相對(duì)不足及胰島素作用環(huán)節(jié) 障礙所致。所以，通過(guò)增強(qiáng)胰島素刺激的葡萄糖利用，減少脂肪酸氧化代謝， 抑制肝糖輸出而增加胰島素的敏感性是一條有效的治療II型糖尿病的途徑。
目前，增強(qiáng)胰島素敏感性的藥物主要包括噻唑垸二酮類(lèi)、胰高血糖素受體 拮抗劑及雙胍類(lèi)降血糖藥。
噻唑烷二酮類(lèi)是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)新型胰島素增敏劑，代表藥有曲格列酮 (Troglitazone)，羅格列酮(Rosiglitazone)禾卩吡格歹U酮(Pioglitazone)。該 類(lèi)藥物的作用靶點(diǎn)是核過(guò)氧化物酶_增殖體活化受體(PPAR Y )。但此類(lèi)藥物在 有效地降低血糖、增強(qiáng)胰島素敏感性的同時(shí)，往往會(huì)誘發(fā)低血糖、體重增加和 肝功能受損等副作用(Yki-J5rvinen H. Thiazol idinediones. N Eng J Med 2004 351: 1106-1118)。
胰高血糖素是由29個(gè)氨基酸組成的多肽，生理作用為促進(jìn)肝糖元分解、 異生和脂肪分解，其受體拮抗劑可阻斷其上述作用，從而增強(qiáng)胰島素敏感性 (0ureshi SA 等， "A novel glucagons receptor antagonist inhibits glucagonsiediated biological effects."《一種新型胰高血糖素拮抗劑對(duì) 胰高血糖素介導(dǎo)的生物作用的抑制》，Diabetes 2004 53: 3267-3473)。目前 研究發(fā)現(xiàn)胰高血糖素受體拮抗劑主要為釩類(lèi)化合物，但該類(lèi)藥物在骨骼、腎臟 和肝臟易產(chǎn)生蓄積，并引起嘔吐、脫水等不良反應(yīng)。
雙胍類(lèi)口服降血糖藥主要有二甲雙胍，苯乙雙胍和丁雙胍，其作用機(jī)理主 要通過(guò)加強(qiáng)外圍組織對(duì)胰島素的敏感性，增加外圍組織對(duì)葡萄糖的攝取，減少 肝中糖原異生。乳酸性中毒是雙胍類(lèi)藥物主要的潛在不良反應(yīng)，苯乙雙胍和丁 雙胍就是由于這種嚴(yán)重的不良反應(yīng)而停止銷(xiāo)售。
綜上所述，本領(lǐng)域迫切需要開(kāi)發(fā)出一種不僅可安全有效地用于控制體重， 且還可安全有效地用于防治胰島素抵抗和/防治糖尿病的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
木發(fā)明lH是提供了 B族維生素在減肥、提高胰島素敏感性和防治糖尿病中 的用途。
在本發(fā)明的第一方面，提供了一種B族維生素、其生理學(xué)上或藥學(xué)上可接受的 鹽、其水合物或它們的混合物的用途，其用于制備控制體重、控制血糖和/或緩解 胰島素抵抗的組合物。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，所述組合物用于提高低脂飲食對(duì)象的體重和/或血 糖，所述對(duì)象優(yōu)選為人。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，所述組合物用于降低肥胖癥患者的體重和/或血糖。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物用于預(yù)防或治療與肥胖和/或糖尿 病相關(guān)的疾病，優(yōu)選所述組合物用于降低哺乳動(dòng)物的體重、用于降低血糖水平 和/或用于緩解胰島素抵抗。
在另一優(yōu)選例中，所述與肥胖相關(guān)的疾病或征狀選自下組肥胖癥、糖尿病、 動(dòng)脈粥樣硬化、和/或高血脂；
在另一優(yōu)選例中，所述與糖尿病相關(guān)的疾病或征狀選自下組胰島素抵抗、 血糖過(guò)高、II型糖尿病、高胰島素血癥、糖尿病酮癥酸中毒、高滲性非酮癥糖尿病
昏迷、和/或乳酸性酸中毒。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述B族維生素選自煙酰胺、維生素B1、維
生素B2、維生素B6、維生素B12、泛酸、葉酸、和/或生物素。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，所述B族維生素為煙酰胺、其生理學(xué)上或藥學(xué)上可 接受的衍生物及它們的鹽、其水合物或它們的混合物，更優(yōu)選為煙酰胺、異煙酰胺、 甲基煙酰胺、羥甲基煙酰胺和/或煙酸。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物是藥物組合物、保健品組合物、 食物組合物或膳食添加劑。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述B族維生素占所述組合物總重量的 0.001-99.9wtQ/o。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，B族維生素占組合物總重量的l-95wty。，較優(yōu)選為 5-%wt%,更優(yōu)選10-80wt。/。。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物為單位劑型或多劑型，且其中B 族維生素的含量為1 -3 5 OOmg/劑。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，所述組合物中B族維生素的含量為l-10mg/劑，更 優(yōu)選為2-8mg/劑，進(jìn)一步優(yōu)選含有3-6mg/劑。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選例中，所述組合物中B族維生素的含量為10-500mg/ 劑；更優(yōu)選20-450mg/劑，進(jìn)一步優(yōu)選25-400mg/劑，更優(yōu)選30-300mg/劑。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選例中，所述組合物中B族維生素的含量為 500-3500mg/劑；更優(yōu)選600-3200mg/劑，進(jìn)一步優(yōu)選800-3000mg/劑，更優(yōu)選 1000-2000mg/劑。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選例中，每天施用量通常為1-100 mgB族維生素/kg體 重，優(yōu)選2-80 mgB族維生素/kg體重，更優(yōu)選3-75 mg B族維生素/kg體重，最優(yōu) 選5-50 mg B族維生素/kg體重。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物還包括用于減肥、預(yù)防和/或治 療糖尿病的其它物質(zhì)，更佳地所述的其它物質(zhì)為選自下組中的一種或多種甲 苯丙胺、芐甲苯丙胺、鄰氯苯丙胺、苯甲嗎琳、環(huán)咪吲哚、氯苯咪吲哚、芬氟 拉明、氟西丁、 AD9677、 CP-331、 679、西部曲明、奧利司他；二甲雙胍、苯乙 雙胍、格列本脲、格列吡嗪、格列齊持、格列波脲、格列美脲、格列喹酮、阿 卡波糖、伏格利波糖、米格列醇、環(huán)格列酮、曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、 阿司他丁、依帕司他、波拉司他、或托瑞司他、瑞格列奈或那格列奈；或它們 的混合物。
在本發(fā)明的第二方面，提供了一種減肥方法，所述方法包括給予需要減肥 的對(duì)象有效量的B族維生素、其生理學(xué)上或藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或它們 的混合物。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，所述減肥方法優(yōu)選為非治療目的的減肥方法。 在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方式中，給予對(duì)象(如人)的B族維生素(按煙酰胺 計(jì))的劑量為1 -100mg/kg體重/天。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，將所述的量單次給予或多次給予。 在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，所述減肥方法還包括同時(shí)施用其它減肥藥物、保 健品或采用其它減肥方案。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，所述其它減肥方案包括運(yùn)動(dòng)、節(jié)食。 在本發(fā)明的第三方面，提供了一種復(fù)合B族維生素的用途，所述的復(fù)合B族維 生素包括選自下組中的至少兩種煙酰胺、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維 生素B12、泛酸、葉酸、和/或生物素，其特征在于，所述的復(fù)合B族維生素用于降 低哺乳動(dòng)物的體重、用于-降低血糖水平和/或用于緩解胰島素抵抗。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，所述復(fù)合B族維生素至少包含選自下組B族維牛 素屮的多種或全部煙酰胺、維生素B1、維生素B2、維生素B6、泛酸、生物素和 葉酸。優(yōu)選至少含有煙酰胺、維生素B1、維生素B2和維生素B6。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，所述復(fù)合B族維生素為市售復(fù)合B族維生素制劑。 在本發(fā)明的第四方面，提供了一種組合物，所述組合物含有
(1) 有效量的B族維生素、其生理學(xué)上或藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或它們 的混合物；
(2) 選自下組的一種或多種物質(zhì)甲苯丙胺、芐甲苯丙胺、鄰氯苯丙胺、苯 甲嗎啉、環(huán)咪吲哚、氯苯咪吲哚、芬氟拉明、氟西丁、 AD9677、 CP-331、 679、 西部曲明、奧利司他；二甲雙胍、苯乙雙胍、格列本脲、格列吡嗪、格列齊持、 格列波脲、格列美脲、格列喹酮、阿卡波糖、伏格利波糖、米格列醇、環(huán)格列 酮、曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、阿司他丁、依帕司他、波拉司他、或托 瑞司他、瑞格列奈、那格列奈；或它們的混合物；和
(3) 藥學(xué)上可接受的載體或食品學(xué)上可接受的載體。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，所述B族維生素占組合物總重量的0.001-99.9wt%， l-95wt%，較優(yōu)選為5-%wt%，更優(yōu)選10-80wt%。


圖1所示為煙酰胺(N認(rèn))對(duì)低脂肪含量飼料喂養(yǎng)的小鼠體重、體脂及空腹
血糖的影響。圖1A為煙酰胺對(duì)小鼠體重的影響；圖1B為煙酰胺對(duì)小鼠體脂的 影響；圖1C為煙酰胺對(duì)小鼠空腹血糖的影響。
其中，C表示低脂肪含量飼料(脂肪4. 3 gm%，即10 kcal%); L表示飼料 中含有500 mg/kg的煙酰胺；C-C表示低脂肪含量飼料對(duì)照組；C-L表示低脂 肪含量飼料中含有500 mg/kg煙酰胺的實(shí)驗(yàn)組。* P<0. 05， ** P<0. 01。
圖2所示為煙酰胺對(duì)高脂飼料喂養(yǎng)小鼠體重及葡萄糖耐受性的影響。圖2A 為煙酰胺對(duì)小鼠體重的影響；圖2B為煙酰胺對(duì)小鼠葡萄糖耐受性的影響；圖 2C為煙酰胺對(duì)小鼠葡萄糖耐受性實(shí)驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)。
其中，VHF表示高脂飼料(脂肪35 gm%，即60 kcal%) ; H表示飼料中含有 5 g/kg的煙酰胺；VHF-C表示高脂飼料對(duì)照組；VHF-H表示低脂肪含量飼料中 含有5 g/kg煙酰胺的實(shí)驗(yàn)組。* P<0. 05， ** P<0. 01。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明人經(jīng)過(guò)廣泛而深入的研究，首次發(fā)現(xiàn)B族維生素(例如實(shí)施例中的 煙酰胺)對(duì)高脂飼料喂養(yǎng)的肥胖和胰島素抵抗小鼠模型可起到減肥、控制血糖和 提高胰島素敏感性的效果。在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
B族維生素
如本發(fā)明所用，術(shù)語(yǔ)"B族維生素"、"活性成分"和"B族維生素活性 物質(zhì)"可互換使用，是指B族維生素、其生理學(xué)可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的 鹽、水合物或它們的混合物。
在本發(fā)明中，B族維生素可選自煙酰胺(也稱維生素B3)、維生素B1、維生 素B2、維生素B6、維生素B12、泛酸、葉酸、和/或生物素等。在本發(fā)明中，優(yōu)選 煙酰胺、其生理學(xué)上或藥學(xué)上可接受的衍生物及它們的鹽、其水合物或它們的混合 物，更優(yōu)選為煙酰胺、異煙酰胺、甲基煙酰胺、羥甲基煙酰胺和/或煙酸。本發(fā)明 中，術(shù)語(yǔ)煙酰胺的"衍生物"是指結(jié)構(gòu)和功能與煙酰胺類(lèi)似的一類(lèi)化合物，包括例 如(但不現(xiàn)有)異煙酰胺、甲基煙酰胺、羥甲基煙酰胺和/或煙酸等。
在本發(fā)明中，B族維生素可以是單一成分、也可以是多種成分的混合物(例如，
市售的復(fù)B維生素片劑)。優(yōu)選所述復(fù)B維生素包含煙酰胺、維生素B1、維生素B2 和維生素B6。
在本發(fā)明中，對(duì)于制備B族維生素的方法沒(méi)有特別的限制，比如其可以提 取自動(dòng)物、植物，或者可以采用化學(xué)合成、半化學(xué)合成的方法來(lái)制備。
B族維生素的效果及用途
B族維生素在以往研究中已被應(yīng)用于多種疾病的防治，例如煙酰胺已被應(yīng) 用于對(duì)癩皮病、動(dòng)脈硬化、腦栓塞等疾病的防治中。但是目前還沒(méi)有關(guān)于其在 防治肥胖和/或糖尿病和/或緩解胰島素抵抗方面的研究報(bào)道。
1.體重控制及減肥效果
發(fā)明人通過(guò)實(shí)驗(yàn)驚奇地發(fā)現(xiàn)，B族維生素(例如煙酰胺)對(duì)于低脂飲食小鼠具 有促進(jìn)其體重增加的作用，而對(duì)于肥胖小鼠則具有顯著降低體重的作用。這就 表明B族維生素可用于控制體重，使得低脂飲食的人(諸如素食者)或其它哺乳動(dòng) 物體重增加，而對(duì)于肥胖癥患者則具有減肥效果。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)"低脂飲食"是指，每日攝入食物中的脂肪含量低于每 閂攝入食物總干重的10重量％，優(yōu)選低于8重量％，更優(yōu)選低于5重量％。術(shù)語(yǔ)"高 脂飲食"是指，每日攝入食物中的脂肪含量高于每日攝入食物總干重的25重量 %，優(yōu)選高于35重量％，更優(yōu)選高于45重量％。
為了研究B族維生素的減肥效果，本發(fā)明人首先利用高脂食物誘導(dǎo)肥胖小 鼠，建立肥胖模型。通過(guò)攝食方式用B族維生素對(duì)肥胖鼠進(jìn)行干預(yù)。經(jīng)過(guò)喂養(yǎng) 后，對(duì)給藥組與高脂肪對(duì)照組進(jìn)行外形、體重、生理生化等指標(biāo)的比較，驗(yàn)證 B族維生素的減肥效果。
本發(fā)明證實(shí)了B族維生素具有良好的減肥效果。由于它是食品、動(dòng)物體中 天然存在的物質(zhì)，因此安全性高，可作為一種安全可靠的減肥活性物質(zhì)。
此外由于B族維生素活性物質(zhì)具有減肥效果，其還可用于預(yù)防、治療和控 制與肥胖相關(guān)的疾病，例如但不限于糖尿病、脂肪肝、肝臟肥大、脂質(zhì)代謝 異常、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、癌癥、痛風(fēng)、內(nèi)分泌失調(diào)、肺泡低 換氣綜合征、膽囊炎等。
為此，本發(fā)明提供了B族維生素活性物質(zhì)在制備預(yù)防、控制和治療肥胖的 藥物組合物、食物組合物、保健品組合物和/或膳食添加劑中的用途。下文將對(duì) 這些組合物進(jìn)行詳細(xì)描述。
此外，在本發(fā)明中還可利用B族維生素活性物質(zhì)進(jìn)行非治療目的的減肥。 本發(fā)明還提供了巿售B族維生素制劑或復(fù)合B族維生素制劑的一種新用途，
即用于控制體重，使低脂飲食者的體重增加，而使高脂飲食或肥胖者的體重降 低。
2.防治糖尿病的效果
發(fā)明人通過(guò)實(shí)驗(yàn)驚奇地發(fā)現(xiàn)，B族維生素(例如煙酰胺)對(duì)于低脂飲食小鼠具 有提高其血糖的作用，而對(duì)于高脂肥胖小鼠則具有降低血糖、緩解胰島素抵抗 的作用。這就表明B族維生素可用于控制血糖，使得低脂飲食的人(諸如素食者) 或其它哺乳動(dòng)物血糖提高，而對(duì)于肥胖癥患者則具有降低血糖和緩解胰島素抵 抗的作用，因此可將其用于制備防治糖尿病的藥物或保健品中。
為了研究B族維生素活性物質(zhì)緩解胰島素抵抗的效果，發(fā)明人對(duì)施用B族維 生素后的高脂喂養(yǎng)小鼠的葡萄糖耐受性以及用B族維生素長(zhǎng)期喂養(yǎng)的小鼠胰島 素抵抗緩解效果進(jìn)行了研究。
本發(fā)明證實(shí)了B族維生素可以有效緩解胰島素抵抗和降低血糖。由于它是 天然物質(zhì)，因此安全性高，可作為一種安全可靠的緩解胰島素抵抗和降低血糖 的活性物質(zhì)，從而應(yīng)用于糖尿病的防治。
此外由于B族維生素具有緩解胰島素抵抗效果，其還可用于預(yù)防、治療和 控制與胰島素敏感性下降相關(guān)的疾病，例如但不限于2型糖尿病、高胰島素
血癥。也可用于胰島素抵抗導(dǎo)致的其它相關(guān)疾病及征狀，如糖尿病酮癥酸中
毒、高滲性非酮癥糖尿病昏迷、乳酸性酸中毒。
為此，本發(fā)明提供了B族維生素活性物質(zhì)在制備預(yù)防、控制和治療糖尿病 的疾病或征狀的藥物組合物、食物組合物、保健品組合物和/或膳食添加劑中的 用途。下文將對(duì)這些組合物進(jìn)行詳細(xì)描述。
本發(fā)明還提供了市售B族維生素制劑或復(fù)合B族維生素制劑的一種新用途， 即用于控制血糖，緩解胰島素抵抗，從而防治糖尿病。
此外，本發(fā)明的B族維生素活性物質(zhì)還可用于同時(shí)產(chǎn)生預(yù)防、控制和治療 糖尿病和治療肥胖的雙重效果。
組合物
本發(fā)明還提供了一種組合物及其在控制體重、血糖和/或胰島素抵抗中的用
途，所述的組合物含有有效量的B族維生素，以及食品學(xué)或藥學(xué)上可接受的載 體。其中所述B族維生素可為單一成分或復(fù)合B族維生素。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)"含有"或"包括"包括了 "包含"、"基本上由…… 構(gòu)成"、禾B "由……構(gòu)成"。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的"或"食品學(xué)上可接受的"的成分是 適用于人和/或動(dòng)物而無(wú)過(guò)度不良副反應(yīng)(如毒性、刺激和變態(tài)反應(yīng))的，即有合 理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比的物質(zhì)。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)"本發(fā)明的組合物"包括藥物組合物、食物組合物、保 健品組合物和/或膳食添加劑。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)"有效量"是指可對(duì)人和/或動(dòng)物產(chǎn)生功能或活性的且可 被人和/或動(dòng)物所接受的量。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的載體"指用于治療劑給藥的載體，包 括各種賦形劑和稀釋劑。該術(shù)語(yǔ)指這樣一些藥劑載體它們本身并不是必要的 活性成分，且施用后沒(méi)有過(guò)分的毒性。合適的載體是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟
矢卩白勺。在《雷明頓藥物科學(xué)》(Remington' s Pharmaceutical Sciences' Mack Pub. Co.， N丄1991)中可找到關(guān)于藥學(xué)上可接受的賦形劑的充分討論。
本發(fā)明的組合物還可作為一種食物或膳食添加劑，直接服用或添加到其它 食品中服用。優(yōu)選的，所述的"食品上學(xué)可接受的載體"選自填充劑、崩解 劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、泡騰劑、矯味劑、包覆材料、膳食制品、賦形劑、或緩 /控釋劑。
在組合物中藥學(xué)上可接受的載體可含有液體，如水、鹽水、甘油和乙醇。 另外，這些載體中還可能存在輔助性的物質(zhì)，如填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助 流劑、泡騰劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑、矯味劑、pH緩沖物質(zhì)等。通常，可將這些物 質(zhì)配制于無(wú)毒的、惰性的和藥學(xué)上可接受的水性載體介質(zhì)中，其中pH通常約為 5-8，較佳地，pH約為6-8。
本發(fā)明的組合物中可含有B族維生素、B族維生素的生理學(xué)可接受的鹽或藥 學(xué)上可接受的鹽、水合物或它們的混合物。由于B族維生素的服用量過(guò)大可能有 副作用，過(guò)小可能沒(méi)有本發(fā)明所揭示的效果，因此本發(fā)明B族維生素組合物的每 天施用量通常為l-100mg B族維生素/kg體重。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式 中，每天施用量為2-80 mgB族維生素/kg體重，優(yōu)選3-75 mg B族維生素/kg體重， 更優(yōu)選5-50 mg B族維生素/kg體重。
本發(fā)明的組合物中B族維生素活性物質(zhì)有效成分占組合物總重量的 0.001-99.9wt%;優(yōu)選為組合物總重量的l-95wt15/。，較優(yōu)選為5-90wtQ/。，更優(yōu)選 10-80wt%。余量為藥學(xué)上可接受的載體以及其它添加劑等物質(zhì)。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)"單位劑型"是指為了服用方便，將本發(fā)明的組合物制 備成單次服用所需的劑型，包括但不限于各種固體劑(如片劑)、液體劑、膠囊 劑、緩釋劑。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方式中，所述組合物為單位劑型或多劑型，且其 中B族維生素活性物質(zhì)的含量為l-5000mg/劑。如權(quán)利要求l所述的用途，其特征 在于，所述組合物為單位劑型或多劑型，且其中B族維生素的含量為l-5000mg/劑。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，所述組合物中B族維生素的含量為l-10mg/劑，更 優(yōu)選為2-8mg/劑，進(jìn)一步優(yōu)選含有3-6mg/劑。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選例中，所述組合物中B族維生素的含量為10-500mg/ 劑；更優(yōu)選20-450mg/劑，進(jìn)一步優(yōu)選25-400mg/劑，更優(yōu)選30-300mg/劑。
在本發(fā)明的另 一 個(gè)優(yōu)選例中，所述組合物中B族維生素的含量為 500-5000mg/劑；更優(yōu)選600-4000mg/劑，進(jìn)一步優(yōu)選800-3000mg/劑，更優(yōu)選 1000-2000mg/劑。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選例中，每天施用l-6劑本發(fā)明的組合物，優(yōu)選施用l-3 劑；在高劑量時(shí)優(yōu)選每天服用l劑。
應(yīng)理解，所用B族維生素活性物質(zhì)的有效劑量可隨待施用或治療的對(duì)象的嚴(yán)重 程度而變化。具體情況根據(jù)對(duì)象的個(gè)體情況(例如對(duì)象體重、年齡、身體狀況、 所需達(dá)到的效果)來(lái)決定，這在熟練醫(yī)師或營(yíng)養(yǎng)師可以判斷的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的組合物，可以為固態(tài)(如顆粒劑、片劑、凍干粉、栓劑、膠囊、舌 下含片)或液態(tài)(如口服液)或其他合適的形狀。
施用方式
本發(fā)明的組合物可以通過(guò)常規(guī)途徑施用，其中包括(但并不限于)口服、 肌注、皮下注射等。優(yōu)選口服施用。組合物形式應(yīng)與施用方式相匹配。本發(fā)明 組合物的施用量，按活性物質(zhì)(例如以煙酰胺的重量計(jì))計(jì)算，通常為每天約 1-100mg/kg體重，較佳地約2-80 mg B族維生素/kg體重，優(yōu)選3-75 mg B族維生 素/kg體重，更優(yōu)選5-50 mg mg/kg體重。
本發(fā)明的組合物可直接使用，也可與其它治療劑或輔劑聯(lián)合使用。 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，在用于減肥或預(yù)防、控制、治療與肥胖相關(guān) 的疾病中時(shí)，本發(fā)明的組合物還可與有效量(如0.0005-0.1克/kg體重/天優(yōu)選的， 為0.001-0.05克/kg體重/天)的選自下組的物質(zhì)聯(lián)合施用苯丙胺及其衍生物，包 括(但不限于)甲苯丙胺、節(jié)甲苯丙胺、鄰氯苯丙胺、苯甲嗎啉；吲哚類(lèi)藥物， 包括(但不限于)環(huán)咪口引哚、氯苯咪吲哚；5-羥色胺能藥物，包括(但不限于)
芬氟拉明、氟西??； AR激動(dòng)劑，包括(但不限于)AD9677、 CP-331、 679;單 胺再攝取抑制劑，包括(但不限于)西部曲明；脂酶抑制劑，包括(但不限于)
奧利司他等。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，在用于預(yù)防、治療與緩解糖尿病，尤其是胰 島素抵抗相關(guān)的疾病中，本發(fā)明組合物還可與有效量(如0.5-100mg/kg體重/天； 優(yōu)選的，為l-50mg/kg體重/天)的選自下組的物質(zhì)聯(lián)合施用雙胍類(lèi)糖尿病藥物
包括(但不限于)二甲雙胍、或苯乙雙胍；磺酰脲類(lèi)糖尿病藥物包括(但不限于) 格列本脲、格列吡嗪、格列齊持、格列波脲、格列美脲、或格列喹酮；葡萄糖 苷酶抑制劑類(lèi)藥物包括(但不限于)阿卡波糖、伏格利波糖(vokibose)、或米格
列醇；胰島素增敏類(lèi)藥物包括(但不限于)環(huán)格列酮、曲格列酮、羅格列酮、 或吡格列酮；醛糖還原酶抑制劑類(lèi)藥物包括(但不限于)阿司他丁、依帕司他、 波拉司他、或托瑞司他；促胰島素釋放類(lèi)藥物包括(但不限于)瑞格列奈、或 那格列奈。
當(dāng)兩種或兩種以上的藥物聯(lián)合給藥時(shí)， 一般具有優(yōu)于兩種藥物分別單獨(dú)給 藥的效果。優(yōu)選地，聯(lián)合施用的藥物或其它制劑不干擾本發(fā)明B族維生素活性 物質(zhì)有效成分的治療活性。
非治療目的的減肥方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明還提供了一種非治療目的的減肥方法，所述方法包括給予對(duì)象有效 量的B族維生素活性物質(zhì)。
在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式中，給予對(duì)象的B族維生素活性物質(zhì)的量為
通常為每天約l-100mg/kg體重，較佳地約2-80 mgB族維生素/kg體重，優(yōu)選3-75 mg B族維生素/kg體重，更優(yōu)選5-50 mg mg/kg體重。在一天中，可以將所述的 量單次給予或多次給予。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，在所述減肥方法中還包括給予對(duì)象其它
減肥藥物或保健品，例如上文所述的那些減肥藥物。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí) 施方式中，所述減肥方法中還包括其它減肥方案或措施，例如運(yùn)動(dòng)、節(jié)食等。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)
本發(fā)明揭示了 B族維生素在調(diào)節(jié)體重、血糖及胰島素敏感性中的新用途， 并由此開(kāi)發(fā)了含有B族維生素的新型保健品、藥品或膳食添加劑。本發(fā)明具有
以下優(yōu)點(diǎn)
第一，相對(duì)于其它防治肥胖癥和/或糖尿病的藥品或食品，本發(fā)明中采用
的B族維生素(例如煙酰胺)，是食品、動(dòng)物體中天然存在的維生素，以往的研 究中主要用于食品添加劑、合成藥物等，具有較高的安全性；
第二， B族維生素在以往研究中已被應(yīng)用于多種疾病的防治，例如煙酰胺 已被應(yīng)用于對(duì)癩皮病、動(dòng)脈硬化、腦栓塞等疾病的防治中，因此容易為市場(chǎng)所 接受；
第三，相對(duì)于已有的防治肥胖癥和/或糖尿病的保健品或藥物，B族維生素 具有溶解度高、容易吸收、穩(wěn)定性好等特點(diǎn)，更加適合作為新型減肥保健品或 藥物進(jìn)行開(kāi)發(fā)。
實(shí)施例
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō) 明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方 法，通常按照常規(guī)條件、或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說(shuō)明，否則 百分比和份數(shù)按重量計(jì)算。
除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語(yǔ)與本領(lǐng)域熟練人員所熟 悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于 本發(fā)明中。文中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。
實(shí)施例l.煙酰胺對(duì)低脂肪含量飼料喂養(yǎng)小鼠的體重、體脂及空腹血糖的影響 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?br> 為檢驗(yàn)煙酰胺(NAM)對(duì)低脂肪含量飼料喂養(yǎng)小鼠的體重、體脂及空腹血糖 的影響，實(shí)驗(yàn)中利用低脂肪含量飼料喂養(yǎng)C57BL/6J小鼠，煙酰胺通過(guò)攝食方 式對(duì)小鼠進(jìn)行干預(yù)。經(jīng)過(guò)8周喂養(yǎng)后，比較對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組外形、體重、體脂
生理生化等指標(biāo)，確定煙酰胺的作用。 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
雄性C57BL/6J小鼠，購(gòu)自中國(guó)科學(xué)院上海實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心(斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 有限公司)
飼料配方
低脂肪含量飼料脂肪4. 3 gm% (10 kcal%) 千預(yù)用藥
煙酰胺分子式C巢0，購(gòu)自sigma公司，批號(hào)98-92-0 干預(yù)劑量及方法500 mg/kg食物
實(shí)驗(yàn)方法
兩組小鼠平行飼養(yǎng)。小鼠三周斷奶后進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室，均給予低脂肪含量飼料。
適應(yīng)環(huán)境一周后按照體重分組為正常飼料對(duì)照組(c-c)即給予正常詞料、潔凈
水和實(shí)驗(yàn)組(OL，即給予含有500mg/kg煙酰胺的低脂肪含量飼料、潔凈水)。 每組小鼠各8只，初始平均體重C-C組為17. 175 g; C-L組為17. 188 g。各 組均能自由取食、飲水。實(shí)驗(yàn)室溫度21-25 。C，相對(duì)濕度40-70%，晝夜比12:12。 每周三次投食，記錄投食量和撤食量，每周稱體重一次，并記錄。喂養(yǎng)8 周后，以核磁共振儀(Bmkcr MiniSpec MQ系列，美國(guó))測(cè)定體脂?？崭寡侵?測(cè)量前一天將小鼠禁食過(guò)夜，第二天早上通過(guò)血糖儀(利舒坦血糖儀， Freestyle ,美國(guó))進(jìn)行測(cè)試。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果
由圖1A可以看出，小鼠經(jīng)過(guò)8周喂養(yǎng)后，C-C組平均體重為26. 625 g， C-L組平均體重為29.475 g。低脂肪含量飼料對(duì)照組(C-C)和實(shí)驗(yàn)組(C-L)相比 體重出現(xiàn)顯著性差異(** P<0. 01)， C-C組平均體重增加9. 45 g， C-L組平均 體重增加12.287 g。圖IB中顯示8周喂養(yǎng)后，C-L組小鼠的體脂率較C-C組 有明顯增加(** P<0. 01)， C-L組體脂率為15. 61%比C-C組高出4.99%。同時(shí) 還檢測(cè)了兩組小鼠空腹血糖的差異，結(jié)果顯示，C-L組平均空腹血糖值為140
mg/dL，明顯高于C-C組118 mg/dL，且顯著性差異P<0. 01 。
上述結(jié)果表明煙酰胺可以顯著增加低脂肪含量飼料喂養(yǎng)的小鼠體重、體脂 及空腹血糖。
實(shí)施例2.煙酰胺對(duì)高脂飼料喂養(yǎng)小鼠的體重、體脂及葡萄糖耐受的影響
實(shí)驗(yàn)?zāi)康?br> 為檢驗(yàn)煙酰胺(NAM)對(duì)高脂飼料喂養(yǎng)小鼠的體重、體脂及胰島素耐受性的 影響，實(shí)驗(yàn)中利用高脂飼料喂養(yǎng)C57BL/6J小鼠，以煙酰胺通過(guò)攝食方式對(duì)小 鼠進(jìn)行干預(yù)。經(jīng)過(guò)8周喂養(yǎng)后，比較對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組外形、體重、體脂及葡萄 糖耐受性等指標(biāo)，確定煙酰胺的作用。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
雄性C57BL/6J小鼠，購(gòu)自中國(guó)科學(xué)院上海實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心(斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 有限公司)。
飼料配方
高脂肪含量飼料脂肪35 gm% (60 kcal%) 干預(yù)用藥
煙酰胺分子式CJ^N20，購(gòu)自sig隨公司，批號(hào)98-92-0。 干預(yù)劑量及方法5g/kg食物
實(shí)驗(yàn)方法
兩組小鼠平行詞養(yǎng)。小鼠三周斷奶后進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室，均給予低脂肪含量飼料。 適應(yīng)環(huán)境一周后按照體重分組為高脂飼料對(duì)照組(VHF-C，即給予低脂飼料， VHF—C為高脂飼料，具體脂肪含量可見(jiàn)飼料配方、潔凈水)和實(shí)驗(yàn)組(VHF-H， 即給予含有5 g/kg煙酰胺的高脂飼料、潔凈水)。每組小鼠各8只，初始平均 體重VHF-C組為17. 162 g; VHF-H組為17. 188 g。各組均能自由取食、飲水。 實(shí)驗(yàn)室溫度21-25°C，相對(duì)濕度40-70%,晝夜比12:12。
每周三次投食，記錄投食量和撤食量，每周稱體重一次，并記錄。喂養(yǎng)8周。
進(jìn)行葡萄糖耐受前一天晚上將小鼠禁食過(guò)夜，第二天早上首先通過(guò)血糖儀 檢測(cè)空腹血糖值，其后根據(jù)體重注射相應(yīng)的葡萄糖，檢測(cè)不同時(shí)間點(diǎn)的小鼠血 糖值的變化。圖3中的AUC是對(duì)葡萄糖耐受的量化統(tǒng)計(jì)。統(tǒng)計(jì)選取葡萄糖耐受 實(shí)驗(yàn)中曲線的覆蓋面積進(jìn)行比較。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果
由圖2A可以看出，小鼠經(jīng)過(guò)8周喂養(yǎng)后，VHF-C組平均體重為31. 1 g， VHF-H組平均體重為27. 7 g。低脂肪含量飼料對(duì)照組(VHF-C)和實(shí)驗(yàn)組(VHF-H) 相比體重出現(xiàn)顯著性差異(承P二O. 021), VHF-C組平均體重增加13. 938 g， VHF-H 組平均體重增加10.512g。同時(shí)還檢測(cè)了兩組小鼠葡萄糖耐受性的差異，結(jié)果 如圖2B-2C顯示，VHF-H組葡萄糖耐受性較VHF-C組顯著提高，** P=0. 002。
上述結(jié)果表明煙酰胺可以顯著減輕高脂食物誘導(dǎo)產(chǎn)生的肥胖，且可明顯改 善高脂詞料誘導(dǎo)產(chǎn)生的胰島素抵抗，并降低了高脂食物所引起的血糖升高。
在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn) 被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后， 本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申 請(qǐng)所附權(quán)利要求書(shū)所限定的范圍。
權(quán)利要求
1.一種B族維生素、其生理學(xué)上或藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或它們的混合物的用途，其特征在于，用于制備控制體重、控制血糖和/或緩解胰島素抵抗的組合物。
2. 如權(quán)利要求l所述的用途，其特征在于，所述組合物用于預(yù)防或治療與肥胖 和/或糖尿病相關(guān)的疾病，優(yōu)選所述組合物用于降低哺乳動(dòng)物的體重、用于降低 血糖水平和/或用于緩解胰島素抵抗。
3. 如權(quán)利要求l所述的用途，其特征在于，所述B族維生素選自煙酰胺、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、泛酸、葉酸、和/或生物素。
4. 如權(quán)利要求l所述的用途，其特征在于，所述組合物是藥物組合物、保健 品組合物、食物組合物或膳食添加劑。
5. 如權(quán)利要求l所述的用途，其特征在于，所述B族維生素占所述組合物總重 量的0.001-99.9wt0/0。
6. 如權(quán)利要求l所述的用途，其特征在于，所述組合物為單位劑型或多劑型， 且其中B族維生素的含量為l-3500mg/劑。
7. 如權(quán)利要求l所述的用途，其特征在于，所述組合物還包括用于減肥、預(yù) 防和/或治療糖尿病的其它物質(zhì)，更佳地所述的其它物質(zhì)為選自下組中的一種或 多種甲苯丙胺、節(jié)甲苯丙胺、鄰氯苯丙胺、苯甲嗎啉、環(huán)咪吲哚、氯苯咪吲 哚、芬氟拉明、氟西丁、 AD9677、 CP-331、 679、西部曲明、奧利司他；二甲雙 胍、苯乙雙胍、格列本脲、格列吡嗪、格列齊持、格列波脲、格列美脲、格列 喹酮、阿卡波糖、伏格利波糖、米格列醇、環(huán)格列酮、曲格列酮、羅格列酮、 吡格列酮、阿司他丁、依帕司他、波拉司他、或托瑞司他、瑞格列奈或那格列 奈；或它們的混合物。
8. —種減肥方法，所述方法包括給予需要減肥的對(duì)象有效量的B族維生 素、其生理學(xué)上或藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或它們的混合物。
9. 一種復(fù)合B族維生素的用途，所述的復(fù)合B族維生素包括選自下組中的至少 兩種煙酰胺、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、泛酸、葉酸、和/ 或生物素，其特征在于，所述的復(fù)合B族維生素用于降低哺乳動(dòng)物的體重、用于 降低血糖水平和/或用于緩解胰島素抵抗。
10. —種組合物，所述組合物含有(1) 有效量的B族維生素、其生理學(xué)上或藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或它們 的混合物；(2) 選自下組的一種或多種物質(zhì)甲苯丙胺、芐甲苯丙胺、鄰氯苯丙胺、苯 甲嗎啉、環(huán)咪吲哚、氯苯咪吲哚、芬氟拉明、氟西丁、 AD9677、 CP-331、 679、 西部曲明、奧利司他；二甲雙胍、苯乙雙胍、格列本脲、格列吡嗪、格列齊持、 格列波脲、格列美脲、格列喹酮、阿卡波糖、伏格利波糖、米格列醇、環(huán)格列 酮、曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、阿司他丁、依帕司他、波拉司他、或托 瑞司他、瑞格列奈、那格列奈；或它們的混合物；和(3) 藥學(xué)上可接受的載體或食品學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明提供了B族維生素、其生理學(xué)上或藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或它們的混合物在制備控制體重、控制血糖和/或緩解胰島素抵抗的組合物中的用途。本發(fā)明還提供了一種通過(guò)施用B族維生素或其組合物進(jìn)行的減肥方法，以及復(fù)合B族維生素、包含B族維生素和其它具有預(yù)防、控制或治療糖尿病和/或與肥胖相關(guān)的征狀或疾病物質(zhì)的組合物的用途。本發(fā)明的組合物具有安全性高；易為市場(chǎng)所接受；溶解度高、容易吸收、穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/51GK101371837SQ20071004507
公開(kāi)日2009年2月25日 申請(qǐng)日期2007年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月21日
發(fā)明者誠(chéng) 孫, 芳 張, 翟琦巍 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院