專利名稱：：含(3s，2’r)-3-(2’-羥基-2’-環(huán)戊基-2’-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽的藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組^吻，具體的，本發(fā)明涉及含(3S,2'R)-3-(2'-羥蟇2'-環(huán)戊基-2'-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽的藥物組合物，以及該組合制備治療慢性阻塞性肺病、尿失,病、休克疾病以及麻醉前輔助用藥藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：手性藥物的合成與研究已成為21世紀(jì)藥學(xué)研究領(lǐng)域的重點(diǎn)和熱點(diǎn)，手性藥物被認(rèn)識(shí)已有150多年的歷史了，而臨床研^ftfi幾+^才開始的。目t摘學(xué)界一個(gè)重要的變革趨勢(shì)就是著重于使用高光學(xué)純度的單一光學(xué)異構(gòu)體作為特效藥，今后大多數(shù)手性創(chuàng)新藥物將集中于單一的對(duì)映體。世界上常用的合成藥物中，約有40%為手性藥物，但大多數(shù)都是以外消旋體的形式給藥的，而以外消旋體形式給藥往往存在以下弊端(1)消旋體中僅其中一種對(duì)映體有活性，另外的對(duì)映體活粗艮低艦活性，或者對(duì)映體活性有質(zhì)的不同，如外消旋體總血濃度并不能真實(shí)地反應(yīng)，效應(yīng)的對(duì)映體的濃度；(2)某些藥物的某—待定的毒性主要?dú)w因于其中一種對(duì)映體；(3)對(duì)映體之間存在相互作用的可能性；(4)對(duì)映體間具有相同的藥理活性。鹽自乙奎醚，英文名PenehyclidineHydrochloride,化學(xué)名3-(2-環(huán)戊基-2-徑基-2-雜乙氧基)奎寧環(huán)微離，針式C20H29NO2.HCl，肝量351.92。鹽酸戊乙奎Sm^tl分子結(jié)構(gòu)中包含2個(gè)手性碳原子，2對(duì)外消旋體，4個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，其四個(gè)手性化合物的空間結(jié)構(gòu)式分別如下(1)、(3R，2'S)-3-(2，-羥基2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(2)、(3R，2'R)-3-(2，-羥基2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(3)、(3S，2'R)-3-(2，-羥基-2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(4)、(3S，2'S)-3-(2，-羥基2，-環(huán)戊基2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>目前，有關(guān)以鹽鵬乙奎醚4個(gè)手性化合物用于藥物組合物的研艦未曾見(jiàn)報(bào)
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于麟一種含(3S,2'R)-3-(2，-羥基2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽的藥物組合物，以及該組，被賦型為液體制劑、固體制劑、噴霧制劑。本發(fā)明所述的藥物組，中活性成分光學(xué)純度高，體內(nèi)過(guò)程立體選擇性強(qiáng)、療效確定，對(duì)疾病的針對(duì)性強(qiáng)，從而有效避免了毒副作用的產(chǎn)生。本發(fā)明的另一目的在于JI^該藥物組^l在制備治療t曼性阻塞'ttW病、尿失禁疾病、休克疾病以及麻醉前輔助用藥藥物中的應(yīng)用。為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下-含(3S，2，R)-3-(2，-羥基-2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽的藥物組合物，辦征在于它是以(3S，2'R)-3-(2，-羥基-2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽為活性成分，外加藥學(xué)上可以接受的其他輔助成分制成；其中，每一最小希,單位(每支、每粒、每片或繊)中含臓活艦分的重量配比為0.110rng。本發(fā)明所述的其他輔助成分包括酸堿調(diào)節(jié)劑、固體填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑，以及起賦型作用的賦型劑。所述酸堿調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、硫酸或磷酸中的任一種。所述固體填充劑選自淀粉、糊精、糖粉、甘露醇、微晶纖維素、硫酸鈣中的任一種。所述粘合劑選自羥丙甲纖維素、聚維酮、糊精、纖維素的其他衍生物中的任一種。所述潤(rùn)滑齊瞇自硬脂酸、硬脂,、硬脂酸鎂、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂、十二烷,、微粉硅膠中的任一種。本發(fā)明所述的起賦型作用的賦型劑包括水、無(wú)水乙醇、或上述固體填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑，^拋射作用的氟皿烴、碳?xì)浠衔锛皦嚎s氣體。所述氟氯烷'纟魏自氟里昂、HFC-134a中的任一種。所述碳氧化合物選自乙醇、丙烷、正丁烷、異丁垸中的任一種。所述壓縮氣體選自二氧化碳、氮?dú)狻⒁谎趸械娜我环N。本發(fā)明所述的藥物組合物，具體可賦型為液體制劑，該液體制劑的pH值為3.5~6.5;其中戶脫的GS，2，R)-3-(2，-羥基-2'-環(huán)戊基-2，-苯基乙)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽在該液體制劑中的濃度范圍為0.1mg/ml~10mg/ml。本發(fā)明臓的液體制劑包括口服液體制抓注射液體制劑、噴鎌體制劑、氣霧液體制劑，其中口服制劑、注射劑每制劑單位含(3S，2，R)-3-(2，-羥基-2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)垸鹽酸鹽O.110mg。噴霧液體制劑、氣霧液體制劑每制劑單位含(3S，2，R)-3-(2，-羥基2，-環(huán)戊基-2'-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽0.1lmg。本發(fā)明所述液體制劑可以皮下注射、肌肉注射、靜脈注射方式給藥，也可以口服、通過(guò)呼吸吸入的方式給藥。本發(fā)明戶，的藥物組合物，具體可賦型為固體制劑，該固體制劑包括片劑、膠囊劑，其中所述的(3S，2'R)-3-(2，-羥基-2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙縫)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽在片劑^S^中的重量配比分別為0.1lmg/片、0.1lmg/粒。其他輔料為淀粉、糊精、糖粉、甘露醇、微晶纖維素、硫酸轉(zhuǎn)、羥丙甲纖維素、聚維酮、纖維素的其他衍生物、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂,、聚乙二醇、十二烷、十二烷基硫酸鈉或微粉硅膠。本發(fā)明所述的含(3S，2'R)-3-(2，-羥基-2，-環(huán)戊基2，-苯基乙)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽的藥物組合物在制藥中的主要用途為1、在制備治療慢性P腫性肺病藥物中的應(yīng)用；2、在制備治療尿失禁疾病藥物中的應(yīng)用；3、在制備治療休克疾病藥物中的應(yīng)用；4、在制備麻醉前輔助用藥藥物中的應(yīng)用。下面通過(guò)藥理學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)，對(duì)本發(fā)明藥物組合物的藥效作用作進(jìn)一步說(shuō)明。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)鹽酸戊乙奎醚4個(gè)光學(xué)異構(gòu)體對(duì)QNB與M受體結(jié)合的競(jìng)，抑制作用結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>從以上數(shù)據(jù)可以看出鹽酸戊乙奎醚不同的光學(xué)異構(gòu)體對(duì)M受體的結(jié)合活性具有顯著的差別。藥代動(dòng)力.學(xué)研究實(shí)驗(yàn)鹽酸戊乙奎醚不同的光學(xué)異構(gòu)體藥代動(dòng)力^#數(shù)如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>以上結(jié)果表明鹽酸戊乙奎醚不同的光學(xué)異構(gòu)體其藥代動(dòng)力學(xué)差異顯著。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于本發(fā)明藥物組合物活性成分光學(xué)純度高，體內(nèi)過(guò)程立體選擇性強(qiáng)、療效確定，對(duì)疾病的針對(duì)性強(qiáng)，從而有效避免了毒副作用的產(chǎn)生。具體實(shí)施方式實(shí)施例l一種含(3S，2'R)-3-(2，-羥基-2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽的注射制劑，其特征在于組成成分及重量配比為配方(一)(3S，2'R)-3-(2，-羥基-2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)垸鹽酸鹽O.lg純化水1L鹽酸(3mol/L):10ml制備成1000支，單位濃度0.1mg/mi。配方(二)(3S,2'R)-3-(2，-羥基2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽lg純化水1L鹽酸(3mol/L):10ml制備成1000支，單位濃度lmg/ml。配方(三)(3S，2，R)-3-(2，-羥基-2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽10g純化水1L鹽酸(3mol/L):10ml制備成1000瓶，單位濃度10mg/ml。用于治療1阻塞性肺病、休克疾病、尿失禁疾病及麻醉前輔助用藥。實(shí)施例2一種含(3S，2'R)-3-(2，-羥基-2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽的片劑，其特征在于組成成分及重量配比為配方(四)(3S,2'R)-3-(2，-羥基-2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽O.lg乳糖68g羧甲基淀粉鈉10g硬脂酸鎂0.35g制備成1000片，單位含量0.1mg/片，口服，每次1片，每日1次。配方(五)(3S，2'R)-3-(2，-羥基-2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽lg乳糖68g羧甲基淀粉鈉10g硬脂酸鎂0.35g制備成1000片，單位含量lmg/片，口服，每次l片，每日1次。配方(六)(3S,2'R)-3-(2，-羥基2，-環(huán)戊基2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽O.lg乳糖520g羧甲基淀粉鈉10g硬月醮鎂0.35g制備成1000粒，單位含量0.1mg/粒，口服，每次l粒，每日1次。配方(七)(3S，2'R)-3-(2，-羥基-2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)垸鹽酸鹽lg乳糖520g羧甲基淀,10g硬脂酸鎂0.35g制備成1000粒，單位含量lmg/粒，口服，每次1粒，每日1次。用于治療慢性阻塞性肺病、各種休克疾病、尿失禁疾病及^ST前輔助用藥。實(shí)施例3一種含(3S，2'R)-3-(2'-羥基-2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽的氣霧劑、噴霧劑，其特征在于組成成分及重量配比為配方(八)(3S,2'R)-3-(2，-羥基-2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽10g無(wú)水乙醇1000mlHFC-134a:11.2kg制備成1000瓶，單位濃度10mg/瓶。用于治療慢性ffiS粗市病、各種休克疾病。配方(九)(3S,2'R)-3-(2，-羥基-2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽麟10g純IMC:1000ml制備成畫瓶，單位濃度10mg/瓶。用于治療慢性阻塞性肺病、各種休克疾病。權(quán)利要求1.含(3S，2’R)-3-(2’-羥基-2’-環(huán)戊基-2’-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽的藥物組合物，其特征在于它是以(3S，2’R)-3-(2’-羥基-2’-環(huán)戊基-2’-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽為活性成分，外加藥學(xué)上可以接受的其他輔助成分制成；其中，每一最小制劑單位中含所述活性成分的重量配比為0.1～10mg。所述的其他輔助成分包括酸堿調(diào)節(jié)劑、固體填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑，以及起賦型作用的賦型劑。2、如權(quán)利要求1臓的藥物組，，其特征在于臓酸翻節(jié)劑選自鹽酸、硫酸或磷酸中的任一種。3、如權(quán)利要求1臓的藥物組，，辦征在于戶腿固鵬充劑選自淀粉、糊精、糖粉、甘露醇、微晶纖維素、硫酸轉(zhuǎn)中的任一種。4、如權(quán)利要求1所述的藥物組，，其特征在于所述粘合劑選自羥丙甲纖維素、聚維酮、糊精、纖維素的其他衍生物中的任一種。5、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，，征在于所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂、十二烷,、微粉硅膠中的任一種。6、如權(quán)利要求1戶JM的藥物組合物，，征在于所述的起賦型作用的賦型劑包括水、無(wú)水乙醇、固體填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑，^拋射作用的氟氯烷烴、碳?xì)浠衔?、壓縮氣體中的任一種。7、如權(quán)利要求1皿的藥物組合物，，征在于所述的藥物組合物，具體為液體制劑，該液體制劑的pH值為3.5^.5;其中所述的活性成分在液體第躋忡所占的重量配比為0.1mg~10mg/ml。8、如權(quán)利要求1所述的藥物組^W制備治療慢性P腫性肺病、休克疾病、尿失禁疾病以及麻醉前輔助用藥藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一種含(3S，2’R)-3-(2’-羥基-2’-環(huán)戊基-2’-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽活性成分的藥物組合物，以及該組合物在制備治療慢性阻塞性肺病、尿失禁疾病、各種休克疾病以及麻醉前輔助用藥藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明藥物組合物活性成分光學(xué)純度高，體內(nèi)過(guò)程立體選擇性強(qiáng)、療效確定，對(duì)疾病的針對(duì)性強(qiáng)，從而有效避免了毒副作用的產(chǎn)生。文檔編號(hào)A61P9/00GK101234108SQ20071004835公開日2008年8月6日申請(qǐng)日期2007年1月30日優(yōu)先權(quán)日2007年1月30日發(fā)明者朱登軍申請(qǐng)人:成都力思特制藥股份有限公司