專利名稱：：含(3r，2’s)-3-(2’-羥基-2’-環(huán)戊基-2’-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽的藥物組合物及其應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合物，具體的，本發(fā)明涉及含(3R,2'S)-3-(2，-羥蟇2，墨環(huán)皿-2'-$乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽的藥物組合物，以及該組^Fffi制備治療慢性阻塞性肺病、尿失，病、休克疾病以及麻醉前輔助用藥藥物中的應用。
背景技術(shù)：
：手性藥物的合成與研究已成為21世紀藥學研究領(lǐng)域的重點和熱點，手性藥物被認識已有150多年的歷史了，而臨床研^ftifi幾十年才開始的。目前藥學界一個重要的變革jl勢就是著重于使用高光學純度的單一光學異構(gòu)體作為特效藥，今后大多數(shù)手性創(chuàng)新藥物將集中于單一的對映體。世界上常用的合成藥物中，約有40%為手性藥物，但大多數(shù)都是以外消旋體的形式給藥的，而以外消旋體形式給藥往往存在以下弊端(1)消旋體中僅其中一種對映體有活性，另外的對映,性很低或無活性'或者對映體活性有質(zhì)的不同，如外消旋體總血濃度并不能真實地反應發(fā)揮效應的對映體的濃度；(2)某些藥物的某一特定的毒性主要歸因于其中一種對映體；(3)對映體之間存在相互作用的可能性；(4)對映體間具有相同的藥理活性。鹽鵬乙奎醚，英文名PenehyclidineHydrochloride'化學名3-(2-環(huán)腿墨2-羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環(huán)微酸鹽，分子式C2oH29NCVHCl，分子量351.92。鹽酸戊乙奎醚化，分子結(jié)構(gòu)中包含2個手性碳原子，2對外消旋體，4個光學異構(gòu)體，其四個手性化合物的空間結(jié)構(gòu)式分別如下(1)、(3R，2'S)-3-(2，-羥基2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(2)、(3R，2'R)-3-(2，-羥基2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(3)、(3S,2'R)-3-(2'-羥基-2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(4)、GS，2'S)-3-(2'-羥基-2，-環(huán)戊基2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>目前，有關(guān)以鹽鵬乙奎醚4個手性化^t)用于藥物組合物M5開^as^曾見報道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于麟一種含(3R,2，S)-3-(2，-羥基-2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽的藥物組^tl，以及該組，被賦型為液體制劑、固體制劑、噴霧制劑。本發(fā)明所述的藥物組^/中活性成分光學純度高，體內(nèi)過禾M^:體選擇性強、療效確定，對疾病的針對性強，從而有效避免了毒副作用的產(chǎn)生。本發(fā)明的另一目的在于提供該藥物組^i在制備治療慢性ffim性肺病、尿失禁疾病、休克疾病以及麻醉前輔助用藥藥物中的應用。為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下含(3R，2'S)-3-(2，-羥基-2'-環(huán)雌-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷繊鹽的藥物組合物，辦征在于它是以(3R，2'S)-3-(2，-羥基-2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽為活性成分，夕卜加藥學上可以接受的其他輔助成辦喊；其中，每一最小制劑單位(每支、每粒、每片或)中含所述活皿分的重量配比為0.110rng。本發(fā)明所述的其他輔助成^m括酸堿調(diào)節(jié)劑、固體填充劑、粘合劑、潤滑劑，以及起賦型作用的賦型劑。所述酸堿調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、硫酸或磷酸中的任一種。所述固體填充劑選自淀粉、糊精、糖粉、甘露醇、微晶纖維素、硫酸鈣中的任一種。所述粘合齊瞇自羥丙甲纖維素、聚維酮、糊精、纖維素的其他衍生物中的任一種。所述潤滑布跑自娜旨酸、硬月1^5、娜旨,、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂、十二烷sn酸鈉、微粉硅膠中的任一種。本發(fā)明所述的起賦型作用的賦型劑包括水、無水乙醇、或J^固體填充劑、粘合劑、潤滑抓離鵬作用的氟織烴、碳氧化合物及壓縮氣體。所述氟氯烷'JS選自氟里昂、HFC-134a中的任一種。所述碳氣化合物選自乙醇、丙烷、正丁烷、異丁烷中的任一種。所述壓縮氣體選自二氧化碳、氮氣、一氧化氮中的任一種。本發(fā)明所述的藥物組合物，具體可賦型為液體制劑，該液體制劑的pH值為3.5~6.5;其中所述的(3R，2'S)-3-(2，-羥基-2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽在該液體制劑中的濃度范圍為0.1mg/ml~10mg/mL本發(fā)明所述的液體制劑包括口服液體制劑、注射液體制劑、噴，體制劑、氣霧液體制劑，其中口服制劑、注射劑每制劑單位含(3R，2'S)-3-(2，-羥基2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽0.110mg。噴霧液體制劑、氣霧液體制劑每制劑單位含(3R，2'S)-3-(2，-羥基-2，-環(huán)雌-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽0.1lmg。本發(fā)明所述液體制劑可以皮下注射、肌肉注射、靜脈注射方式給藥，也可以口服、通過呼吸吸入的方式給藥。本發(fā)明所述的藥物組合物，具體可賦型為固體制劑，該固體第擠抱括片劑、膠囊劑，其中所述的(3R，2'S)-3-(2，-羥基-2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙錢)奎寧環(huán)'微酸鹽在片劑U^中的ai配比分別為0.1lmg/片、0.1lmg/粒。其料為淀粉、糊精、糖粉、甘露醇、微晶纖維素、硫酸轉(zhuǎn)、羥丙甲纖維素、聚維酮、纖維素的其他衍生物、硬脂酸、硬脂^l丐、硬脂,、聚乙二醇、十二烷S^,、十二烷基硫酸鈉或微粉硅膠。本發(fā)明所述的含(3R，2'S)-3-(2'-羥基-2，-環(huán)戊基-2'-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽的藥物組合物在制藥中的主要用途為1、在制備治療慢性PflS糊市病藥物中的應用；2、在制備治療尿失練病藥物中的應用；3、在制備治療休克疾病藥物中的應用；4、在制備麻醉ir^助用藥藥物中的應用。下面通過藥理學及藥代動力學實驗，對本發(fā)明藥物組合物的藥效作用作進一歩說明。藥理學實驗鹽^;乙奎醚4個光學異構(gòu)體對QNB與M受體結(jié)合的競，抑制作用結(jié)果如下化激IC(M)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>有顯著的差別。藥代動力學研究實驗鹽酸戊乙奎醚不同的光學異構(gòu)體藥代動力，數(shù)如下<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>以上結(jié)果表明鹽酸戊乙奎醚不同的光學異構(gòu)體其藥代動力學差異顯著。本發(fā)明的優(yōu)點在于本發(fā)明藥物組合物活性成分光學純度高，體內(nèi)過，Mi:體選擇性強、療效確定，對疾病的針對性強，從而有效避免了毒副作用的產(chǎn)生。具體實施方式實施例l一種含(3R，2'S)-3-(2，-羥基-2，-環(huán)戊基2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽的注射制劑，其特征在于組成成分及重量配比為配方(一)(3R，2'S)-3-(2，-羥基2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽O.lg純化水1L鹽酸(3mol/L):10ml制備成1000支，單位濃度0.1mg/ml。配方(二)(3R，2'S)-3-(2，-羥基-2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽lg純餘1L鹽酸(3mol/L):10ml制備成1000支，單位濃度lmg/ml。配方(三)(3R，2，S)-3-(2，-羥基-2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽10g純化水1L鹽酸(3mol/L):10ml制備成1000瓶，單位濃度10mg/ml。用于治療鵬阻塞粗市病、休克疾病、尿失禁疾病及麻醉繊助用藥。實施例2一種含(3R，2'S)-3-(2，-羥基2，-環(huán)戊基2，-苯基乙縫)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽的片劑，其特征在于組成成分及重量配比為配方(四)(3R，2'S)-3-(2，-羥基-2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷繊鹽O.lg乳糖68g羧甲基淀粉鈉10g硬月鼸鎂0.35g制備成1000片，單位含量0.1mg/片，口服，每次l片，每日1次。配方(五)(3R，2'S)-3-(2，-羥基2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽lg乳糖68g羧甲基淀粉鈉10g硬脂,0.35g制備成10G0片，單位含量lmg/片，口服，每次1片，每日1次。配方(六)(3R，2'S)-3-(2，-羥基-2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)垸鹽酸鹽O.lg乳糖520g羧甲基淀粉鈉10g硬脂,0.35g制備成1000粒，單位含量0.1mg/粒，口服，每次l粒'每日1次。配方(七)(3R,2'S)-3-(2，-羥基-2，-環(huán)戊基2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)垸鹽酸鹽lg乳糖520g羧甲基淀粉鈉10g硬脂酸鎂035g制備成1000粒，單位含量lmg/粒，口服，每次1粒，每日1次。用于治療itttpia性肺病、各種休克疾病、尿失禁疾病及麻醉前輔助用藥。實施例3一種含(3R，2'S)-3-(2，-羥基-2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)垸鹽酸鹽的氣霧劑、噴霧劑，其特征在于組成成分及重量配比為配方(八)(3R，2'S)-3-(2'秀基2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)垸鹽酸鹽10g無水乙醇1000mlHFCM34a:11.2kg制備成1000瓶，單位濃度10mg/瓶。用于治療1ltt阻塞性肺病、各種休克疾病。配方(九)(3R，2'S)-3-(2，-羥基-2，-環(huán)戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽10g純脈1000ml制備成1000瓶，單位濃度10mg/瓶。用于治療慢性阻塞粗市病、各種休克疾病。權(quán)利要求1.含(3R，2’S)-3-(2’-羥基2’-環(huán)戊基-2’-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽的藥物組合物，其特征在于它是以(3R，2’S)-3-(2’-羥基-2’-環(huán)戊基-2’-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽為活性成分，外加藥學上可以接受的其他輔助成分制成；其中，每一最小制劑單位中含所述活性成分的重量配比為0.1～10mg。所述的其他輔助成分包括酸堿調(diào)節(jié)劑、固體填充劑、粘合劑、潤滑劑，以及起賦型作用的賦型劑。2、女敝利要求1腿的藥物組，，其特征在于戶誠酸堿調(diào)飾l跑自鹽酸、硫酸或磷酸中的任一種。3、利要求1皿的藥物組合物，其特征在于所述固#充劑選自淀粉、糊精、糖粉、甘露醇、微晶纖維素、硫酸鈣中的任一種。4、嫩利要求l所述的藥物組溯，辦征在于B^M粘合劑選自羥丙甲辦隹素、聚維酮、糊精、纖維素的其他衍生物中的任一種。5、如權(quán)利要求1臓的藥物組^tl，其特征在于所述潤滑齊瞇自硬脂酸、硬月旨酸牽丐、硬脂麟、聚乙二醇、十二烷基硫,、十二烷M酸鈉、微粉硅膠中的任一種。6、如權(quán)利要求1皿的藥物組合物，，征在于M&的皿型作用的賦型劑包括水、無水乙醇、固,充劑、粘合劑、潤滑劑，g^作用的氟氯烷烴、碳氫化合物、壓縮氣體中的任一種。7、如豐又利要求1所述的藥物組合物，，征在于所述的藥^i^tl，具體為液體制劑，該液體制劑的pH值為3.5~6.5;其中戶做的活性成分在液體制劑中所占的重量配比為0.1mg~10mg/ml。8、如權(quán)利要求1所述的藥物組^K制備治療慢性ffi^性肺病、休克疾病、尿失禁疾病以及麻醉前輔助用藥藥物中的應用。全文摘要本發(fā)明公開了一種含(3R，2’S)-3-(2’-羥基-2’-環(huán)戊基-2’-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽活性成分的藥物組合物，以及該組合物在制備治療慢性阻塞性肺病、尿失禁疾病、各種休克疾病以及麻醉前輔助用藥藥物中的應用。本發(fā)明藥物組合物活性成分光學純度高，體內(nèi)過程立體選擇性強、療效確定，對疾病的針對性強，從而有效避免了毒副作用的產(chǎn)生。文檔編號A61P9/00GK101234109SQ20071004835公開日2008年8月6日申請日期2007年1月30日優(yōu)先權(quán)日2007年1月30日發(fā)明者朱登軍申請人:成都力思特制藥股份有限公司