專利名稱：一類具有鎮(zhèn)靜活性的豆腐果苷衍生物新藥及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是對具有鎮(zhèn)靜、安眠活性的植物活性單體豆腐果苷進行結(jié)構(gòu)修飾，得到一系列療效更好的豆腐果苷的衍生物。
背景技術(shù)：
豆腐果苷A即4-甲酰苯基-β-D-吡喃阿洛糖苷(4-fornylphenl-β-D-Allosupranoside)是陳維新等在Liebigs.Ann.Chem.，1981，(10)中首次報道從我國云南山龍眼科植物蘿卜樹(Helicia NilagiricaBeed，異名Helicia Erratica Hook)的果實中提取出的有效成分，其結(jié)構(gòu)如(A)所示 目前，將豆腐果苷A做為制劑的報道較多，且以申請專利。在公開號為CN1535690中，報道了豆腐果苷軟膠囊及其制備方法；公開號為CN1535691中提供一種豆腐果苷粉針劑及其制備方法；公開號為CN1586494中公開了一種適用于緩解神經(jīng)官能癥的頭痛、頭昏及睡眠障礙，輔助治療原發(fā)性頭痛的豆腐果苷口腔崩解片；公開號為CN1596903中提供一種豆腐果苷軟膠囊；公開號為CN1640410中公開了一種豆腐果苷膠囊；公開號為CN1478482中提供了一種采用緩、控釋技術(shù)制得豆腐果素的緩、控釋制劑；公開號為CN1454600中提供了一種神衰果素速釋片劑及其制備方法。
已有很多關(guān)于豆腐果苷A藥理作用的報道。如陳肇熙等“豆腐果甙鎮(zhèn)痛作用的初步探討”(《第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報》，1985，5[3])；沙靜姝等“新藥評價豆腐果甙(昆明神衰果素)”(《藥學(xué)通報》，1987，22[1])；鐘裕國等“”(《四川醫(yī)學(xué)院學(xué)報》，1984，15[1])劉蘋等“豆腐果苷對大鼠仔代的早期神經(jīng)行為毒性”(《中成藥》，2002，24[4])；湯甫琴等“神衰果素片治療神經(jīng)衰弱癥候群的臨床觀察”(《中國中西醫(yī)結(jié)合雜志》，1998，18[3])；李健等“豆腐果甙的神經(jīng)行為致畸效應(yīng)”(《衛(wèi)生毒理學(xué)雜志》，2001，15[2])；韓喻美等“中藥對興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的影響”(《江西醫(yī)學(xué)院學(xué)報》，1996，36[1])。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是以豆腐果苷為先導(dǎo)化合物，對其結(jié)構(gòu)修飾從而合成新衍生物。
本發(fā)明的目的之二是合成一系列新的具有更好藥理活性的鎮(zhèn)靜安眠、抗驚厥類藥物。
本發(fā)明的目的之三是提供以這些化合物作為有效的藥用活性成分而用于鎮(zhèn)靜安眠藥物，使醫(yī)生和/或病員在對疾病的防治時能增加對可供使用藥物的選擇。
本發(fā)明以豆腐果苷為先導(dǎo)化合物，對其結(jié)構(gòu)修飾合成的化合物，其結(jié)構(gòu)式如式(I)、(II)、(III)所示
其中，式(I)中n＝2，3，4......，式(II)中R1可以分別是乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基等脂肪鏈化合物，還可以是苯基、對甲苯基、鄰甲苯基等芳香基；式(III)中R2可以是氨基(水合肼)、羥基(羥胺)、脂肪氨基(氨基脲等)、芳香氨基如2，4-二硝基苯肼，苯肼等，此外，還可以是脂肪鏈如甲胺、正丙胺等，芳基如苯胺、鄰甲苯胺對甲苯胺等。
在以式(A)結(jié)構(gòu)的豆腐果苷為原料合成本發(fā)明上述化合物(I)、(II)、(III)時，可采用下面的方法制備。
其中，在制備化合物(I)、(II)中，催化劑NaOH的量要控制合適，否則副反應(yīng)增多或者根本得不到目標產(chǎn)物；具有活潑α-氫的羰基化合物的物質(zhì)的量、反應(yīng)時間和反應(yīng)溫度要控制適中，否則副反應(yīng)增多導(dǎo)致收率降低。在制備化合物(III)中，腙類化合物收率較高，且物質(zhì)較穩(wěn)定，而西佛堿類化合物較不穩(wěn)定，故在分離過程中硅膠柱層析采取短柱的方式。
由上述內(nèi)容可以理解，采用上述的合成方式制備本發(fā)明所說的化合物(I)、(II)、(III)，路線十分簡單，成本較低，產(chǎn)物的收率較高，能適合于工業(yè)化和擴大生產(chǎn)的需要。
動物實驗的結(jié)果表明，本發(fā)明上述的化合物(I)、(II)、(III)可以具有加強豆腐果苷的鎮(zhèn)靜安眠活性作用，增強藥效。
按照《新藥臨床前研究指導(dǎo)原則》要求，選定了光電管法測定小鼠給藥前后自發(fā)活動次數(shù)實驗作為鎮(zhèn)靜活性篩選指標，對本發(fā)明上述的若干化合物(I)、(II)、(III)和式(A)所示母體化合物豆腐果苷進行了對比實驗。藥理實驗方法根據(jù)《中藥藥理研究方法學(xué)》《中藥新藥研制開發(fā)技術(shù)與方法》以及《新藥臨床前研究指導(dǎo)原則》的標準制定。
光電管法測定小鼠給藥前后自發(fā)活動次數(shù)實驗取健康昆明種小鼠96只，按性別、體重隨機分為16組，每組6只，雌雄各半。給藥前將各組小鼠分別放置于自發(fā)活動記錄裝置的盒內(nèi)，使其適應(yīng)環(huán)境5min，然后開始記錄時間，觀察并記錄5min數(shù)碼管上顯示的數(shù)字，作為給藥前小鼠自發(fā)活動次數(shù)的對照值。全部小鼠測定完成后，分組給藥。給藥后測定各組小鼠5min的自發(fā)活動次數(shù)，所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計處理，并比較組間的顯著差異。將化合物2a～2f，3a～3h和DF(豆腐果苷)用0.5％CMC(羧甲基纖維素鈉)液配制成1％、0.5％濃度的混懸液，以0.5％CMC液和0.05％安定溶液作為對照組，采用光電管法來測定化合物對小鼠自發(fā)活動作用的影響，實驗結(jié)果見表一。
表一化合物對小鼠自發(fā)活動的影響

與陰性組比*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001
上述對比實驗結(jié)果顯示，本發(fā)明的豆腐果苷類化合物與其母體化合物(A)比較，在鎮(zhèn)靜安眠活性方面有更好的效果。
按照上述內(nèi)容，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想的前提下，根據(jù)本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，對其內(nèi)容還可以有多種形式的修改、替換或變更。
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發(fā)明的實施內(nèi)容再進一步的詳細說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
具體實施例方式
實例1Z-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基乙酮(2a)的合成1.00g(3.52mmol)1溶解在25ml10％NaOH甲醇溶液中，再加入0.30g(4.20mmol)的丁酮，室溫下攪拌反應(yīng)。TLC監(jiān)測反應(yīng)。用稀鹽酸水溶液調(diào)pH＝7左右，濃縮，加入水溶解，乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，蒸出乙酸乙酯，殘余物經(jīng)硅膠分離純化CHCl3∶CH3OH＝4∶1(V/V)得2a。黃色針晶，產(chǎn)率61％，m.p.61～62℃；1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ1.03(t，3H，CH3)，2.70(m，2H，CH2CH3)，3.60～4.20(m，6H)，5.30(d，J＝8Hz，1H，1-H)，6.78(d，J＝16，1H，CH＝CH)，7.10(d，2H，PhH)，7.60(d，J＝16.4，1H，CH＝CHCO)，7.62(d，2H，PhH)；3.60～4.40(4H，br，4-OH)；IR(KBr)v3380，3070，2990，2870，1698，1692，1662，1602，1508，1460，1244，1183，1034，962，830；MS[ESI(-)]m/z(％)361.2([M+Na]+，100)；HRMS(ESI)calcd for C17H22O7(M+Na)361.1258，found 361.12502b～2d，2f的合成同2a。
實例2Z-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基異丙酮(2b)淺黃色晶體，產(chǎn)率65％，m.p.56～57℃；1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ1.10(s，6H，2CH3)，2.94～3.00(m，1H，CH(CH3)2)，3.60～4.20(m，6H)，5.30(m，1H)，6.88(d，J＝16Hz，CH＝CH，1H)，7.08～7.14(m，(2H，PhH)，7.54(d，J＝16.4Hz，1H，CH＝CHCO)，7.64～7.78(m，2H，PhH)，3.60～4.40(4H，br，4-OH)；IR(KBr)v3426，3070，2968，2870，1694，1690，1667，1600，1580，1510，1460，1370，1242，1178，1078，965，828；MS[ESI(-)]m/z(％)375.1([M+Na]+，100)；HRMS(ESI) calcd forC18H24O7(M+Na)375.1414，found 375.1415實例3Z-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基異丁酮(2c) 淺黃色固體，產(chǎn)率75％，m.p.50～52℃；1HNMR(400MHz，CD3COCD3)δ1.01(s，6H，2 CH3)，2.12～2.20(m，1H，CH)，2.58(d，2H，J＝6.8CH2)，3.60～4.20(m，6H)，5.30(d，J＝8，1H，1-H)，6.78(d，J＝16，1H，CH＝CH)，7.10(d，2H，PhH)，7.60(d，J＝16.4，1H，CH＝CHCO)，7.62(d，2H，PhH)；3.60～4.40(4H，br，4-OH)；IR(KBr)v3420，3070，2932，2870，1718，1664，1600，1580，1510，1460，1384，1242，1176，1038，963，830；MS[ESI(-)]m/z(％)389.1([M+Na]+，100)；HRMS(ESI)calcd for C19H26O7(M+Na)389.1571，found 389.1562實例4Z-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基苯酮(2d)黃色固體，產(chǎn)率68％，m.p.79～81℃；1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ3.62～4.21(m，6H)，5.32(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H，PhH)，7.55(dd，J＝8.8Hz，16Hz，2H)，7.63(d，J＝16Hz，1H)，7.80(dd，J＝8Hz，4H)，8.14(d，J＝8Hz，2H)，3.60～4.40(4H，br，4-OH)；IR(KBr)v3386，3090，2922，2872，1718，1692，1655，1588，1509，1422，1218，1175，1037，967，832；MS[ESI(-)]m/z(％)794.8([2M+Na]+，100)；HRMS(ESI)calcd for C21H22O7(M+Na)409.1258，found 409.1258實例5
4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基環(huán)戊酮(2e)的合成 1.00g(3.52mmol)1溶解在25ml2％NaOH甲醇溶液中，再加入0.35g(4.20mmol)的環(huán)戊酮，冰浴下攪拌反應(yīng)。TLC監(jiān)測反應(yīng)。用稀鹽酸水溶液調(diào)pH＝7左右，濃縮，加入水溶解，乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，蒸出乙酸乙酯，殘余物經(jīng)硅膠分離純化CHCl3∶CH3OH＝4∶1(V/V)得2e。黃色粉末，產(chǎn)率53％，m.p.152～154℃；1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ1.96～2.00(m，2H，CH2)，2.30(t，2H，C＝CCH2)，2.92(m，2H，COCH2)，3.58～4.20(m，6H)，5.20(d，J＝7.6Hz，1H，1-H)，7.14(d，2H，PhH)，7.22(m，1H，CH＝C)，7.56(d，2H，PhH)，3.60～4.40(4H，br，4-OH)；IR(KBr)v3330，3072，2968，2870，1734，1700，1654，1602，1580，1508，1420，1249，1176，1032，824；MS[ESI(-)]m/z(％)373.2([2M+Na]+，100)；HRMS(ESI)calcd for C18H22O7(M+Na)373.1258，found 373.1262實例64-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基環(huán)己酮(2f) 深黃色粉末，產(chǎn)率67％，m.p.97～98℃；1HNMR (400MHz，CD3COCD3)δ1.74～1.80(m，2H，CH＝CCH2CH2)，1.86～1.96(m，2H，COCH2CH2)，2.80～2.88(m，2H，CH＝CCH2)，2.44(t，2H，COCH2)，3.58～4.22(m，6H)，5.20(d，J＝7.6Hz，1H，1-H)，7.10(d，2H，PhH)，7.36(s，1H，CH＝C)，7.44(d，2H，PhH)，3.60～4.40(4H，br，4-OH)；IR(KBr)v3339，3060，2934，2870，1690，1670，1602，1508，1420，1241，1181，1038，835；MS[ESI(-)]m/z(％)387.1([2M+Na]+，100)；HRMS(ESI)calcd forC19H24O7(M+Na)387.1414，found 387.1419實例74-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛肟(3a)的合成0.25g(3.60mmol)鹽酸羥胺溶解在5ml水中，逐漸加入0.30g(3.60mmol)NaHCO3，再加入溶解1.00g(3.52mmol)1的30ml無水乙醇，冰浴下反應(yīng)2h，旋干，用無水乙醇和少量水混合溶液重結(jié)晶兩次得3a。白色針晶，產(chǎn)率88％，m.p.193～194℃；1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ3.60～4.20(m，6H)，5.30(m，1H，1-H)，7.10(d，2H，PhH)，7.55(d，2H，PhH)，8.08(s，1H，CH＝C)；IR(KBr)v3378，2927，2864，1640，1606，1514，1240，1177，1082，964，833；MS[ESI(-)]m/z(％)298.1([M-H]-，100)；HRMS(ESI)calcd for C13H17NO7(M+Na)322.0897，found 322.0893實例84-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛腙(3b)的合成1.00g(3.52mmol)1，1ml80％水合肼，30ml無水乙醇在冰浴下反應(yīng)1h有大量沉淀生成，過濾得固體，再用乙醇-水混合液重結(jié)晶得3b。白色針晶，產(chǎn)率87％，m.p.144～146℃；1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ3.62～4.22(m，6H)，4.36～4.40(m，2H，NH2)，5.30(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.12(d，2H，PhH)，7.76(d，2H，PhH)，8.25(s，1H，CH＝C)，3.60～4.98(4H，br，4-OH)；IR(KBr)v3338，3286，2924，2871，1664，1606，1508，1238，1177，1038，829；MS[ESI(-)]m/z(％)595.0([2M-H]-，100)；HRMS(ESI)calcd for C13H18N2O6(M+Na)321.1057，found 321.1056實例94-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛苯甲酰腙(3c)的合成 0.48g(3.52mmol)苯甲酰肼，1.00g(3.52mmol)1，40ml無水乙醇，催化量冰醋酸回流攪拌反應(yīng)4h，有大量沉淀生成，過濾，用乙醇和少量水重結(jié)晶得3c。白色晶體；產(chǎn)率92％，m.p.154～156℃；MS(m/z)(2M+Na)+827.0；1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ3.60～4.21(m，6H)，5.30(d，J＝7.6Hz，1H，1-H)，7.10～7.95(m，9H，PhH)，8.45(s，1H，CH＝N)，10.90(s，1H，NH)，3.60～4.40(4H，br，4-OH)IR(KBr)v3380，3054，2922，2872，1672，1662，1606，1578，1508，1240，1174，1078，836；MS[ESI(-)]m/z(％)827.0([2M+Na]+，100)；HRMS(ESI)calcd forC20H22N2O7(M+Na)425.1319，found 425.1327實例104-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛縮氨脲(3d)的合成 0.39g(3.52mmol)鹽酸氨基脲溶于5ml水中，用無水NaAc2溶液調(diào)pH＝5～6，再加入溶解1.00g(3.52mmol)1的40ml無水乙醇，加入幾滴冰醋酸，回流攪拌反應(yīng)5h，有大量沉淀生成，冷卻過濾，用乙醇-水混合液重結(jié)晶得3d。白色晶體，產(chǎn)率91％，m.p.210～212℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.40～3.94(m，6H)，5.30(d，J＝7.8Hz，1H，1-H)，6.40(s，2H，NH2)，7.00(d，2H，PhH)，7.65(d，2H，PhH)，7.80(s，1H，CH＝N)，10.09(s，1H，NH)，4.40～5.12(4H，br，4OH)；IR(KBr)v3382，3244，2917，2870，1734，1678，1610，1578，1540，1508，1458，1302，1243，1178，1083，831；MS[ESI(-)]m/z(％)681.0([2M-H]-，100)；HRMS(ESI)calcd for C14H19N307(M+Na)364.1115，found 364.1122實例114-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛-2-4-二硝基苯腙(3e)的合成 0.70g(3.52mmol)2，4-二硝基苯肼，1.00g(3.52mmol)1，40ml無水乙醇，幾滴冰醋酸，回流攪拌反應(yīng)6h有大量紅色沉淀生成，冷卻過濾，再用DMF-H2O混合溶劑重結(jié)晶得3e。紅色粉末，產(chǎn)率92％，m.p.222～225℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.40～(m，6H)，5.20(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.10(d，2H，PhH)，7.80(d，2H，PhH)，8.01(d，1H，NHPhH)，8.23(d，1H，NHPhH)，8.60(s，1H，CH＝N)，8.80(d，1H，NHPhH)，10.90(s，1H，NH)，4.40～5.12(4H，br，4OH)；IR(KBr)v3288，3117，2918，2870，1734，1680，1616，1582，1537，1506，1420，1334，1306，1243，1172，1080，835；MS[ESI(-)]m/z(％)463.15([M-H]-，100)；HRMS(ESI)calcd for C19H20N4O10(M+Na)487.1072，found 487.1056實例124-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛縮苯胺(3f)的合成1.00g1(3.52mmol)，1ml苯胺，40ml無水乙醇，加熱回流攪拌反應(yīng)。TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)不完全，無變化時停止反應(yīng)。反應(yīng)液旋干，甲醇溶解，硅膠短柱(CH2Cl2洗脫)苯胺，再用CH2Cl2∶CH3OH＝8∶1得產(chǎn)品3f。白色粉末，產(chǎn)率82％，m.p.80～82℃；1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ3.60～4.20(m，6H)，5.38(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.20(d，2H，PhH)，7.20(d，5H，NPhH)，7.92(d，2H，PhH)，8.40(s，1H，CH＝N)；IR(KBr)v3330，2916，2876，1684，1644，1600，1588，1512，1424，1304，1248，1174，1086，840；MS[ESI(-)]m/z(％)360.1；([M+H]+，100)；HRMS(ESI)calcd forC19H21NO6(M+Na)382.1867，found 382.18613g，3h的合成同3f。
實例134-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛縮鄰甲苯胺(3g) 白色粉末，產(chǎn)率79％，m.p.79～81℃；1HNMR(400MHz，CD3COCD3)δ2.30(s，3H，CH3)，3.60～4.20(m，6H)，5.38(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.01(d，2H，PhH)，7.22(d，4H，NPhH)，7.98(d，2H，PhH)，8.40(s，1H，CH＝N)；IR(KBr)v3335，2913，2875，1680，1641，1603，1584，1507，1424，1305，1248，1177，1086，838；MS[ESI(-)]m/z(％)374.1([M+H]+，100)；HRMS(ESI) calcd for C20H23NO6(M+Na)396.1418，found 396.1421實例144-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛縮對甲苯胺(3h) 白色粉末，產(chǎn)率53％，m.p.80～82℃；1HNMR(400MHz，CD3COCD3)δ2.32(s，3H，CH3)，3.60～4.20(m，6H)，5.38(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.03(d，2H，PhH)，7.20(d，4H，NPhH)，7.97(d，2H，PhH)，8.40(s，1H，CH＝N)；IR(KBr)v3333，2918，2870，1682，1646，1602，1586，1508，1424，1306，1248，1175，1086，839；MS[ESI(-)]m/z(％)374.1([M+H]+，100)；HRMS(ESI)ca1cd for C20H23NO6(M+Na)396.1418，found 396.142權(quán)利要求
1一類具有鎮(zhèn)靜活性的豆腐果苷衍生物，其結(jié)構(gòu)如式(I)、(II)、(III)所示 其中，式(I)中n＝2，3，4……；式(II)中R1可以是脂肪鏈化合物，還可以是芳香基；式(III)中R2可以是胺基類，脂肪鏈類和芳基類化合物。
2根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有鎮(zhèn)靜活性的豆腐果苷衍生物，其特征是所說的R1的脂肪鏈可以為C1-C5的烷基。
3根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有鎮(zhèn)靜活性的豆腐果苷衍生物，其特征是所說的R1的芳香基可以為苯基、對甲苯基、鄰甲苯基等。
4根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有鎮(zhèn)靜活性的豆腐果苷衍生物，其特征是所說的R2的胺基類可以為氨基(水合肼)、羥基(羥胺)、脂肪氨基(氨基脲等)、芳香氨基如2，4-二硝基苯肼，苯肼等。
5根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有鎮(zhèn)靜活性的豆腐果苷衍生物，其特征是所說的R2的脂肪鏈可以是甲基、正丙基等。
6根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有鎮(zhèn)靜活性的豆腐果苷衍生物，其特征是所說的R2的芳基可以是苯基、鄰甲苯基、對甲苯基等。
7以化學(xué)式(I)、(II)、(III)為代表的化合物的合成方法，其特征是通過豆腐果苷與活潑氫的羰基化合物發(fā)生Shimdt-Claisen縮合或與胺類、肼類試劑縮合所得的豆腐果苷類衍生物。
8本發(fā)明化合物可以做成片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊劑以及注射劑或其它臨床可以接受的適宜劑型。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的豆腐果苷類衍生物，及其制備方法。該類化合物具有良好的鎮(zhèn)靜、安眠、抗驚厥作用。目前已以藥品名“神衰果素片”被收入2000年版《中國藥典》。該類豆腐果苷類衍生物新藥具有如下化學(xué)式(I)、(II)、(III)。本發(fā)明所提供的豆腐果苷類衍生物是以具有鎮(zhèn)靜、安眠、抗驚厥活性的植物活性單體豆腐果苷為母體化合物，根據(jù)藥物構(gòu)效分子學(xué)的原理進行結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計并制備的對改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能具有高活性的化合物。
文檔編號A61K31/7048GK101020704SQ20071004861
公開日2007年8月22日 申請日期2007年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月14日
發(fā)明者尹述凡, 祝錢莉, 李穎, 唐強, 郭彩紅, 周美榮 申請人:四川大學(xué)