專利名稱：去感熱口服液的制作方法
技術領域：
本發(fā)明與治療上呼吸道感染引起的高熱癥的中藥口服液有關。
背景技術：
已有的去感熱注射液，它是由如下的原料制成蘆竹根250g、青蒿250g、竹葉柴胡125g、石膏100g、聚山梨酯80 5ml注射用水適量，將竹葉柴胡、青蒿加10倍量水、蒸餾、收集蒸餾液930ml，將蘆葦竹根、石膏先水提后醇提得濃縮液，將濃縮液，加入注射用水、活性碳適量煮沸，抽濾至澄明得濾液，將聚山梨酯80加入蒸餾液中混合，再與濾液合并調(diào)節(jié)pH值，加注射用水至1000ml即成。具有安全性好，成本低，毒副作用小的優(yōu)點，但使用不便且注射疼痛，嚴重限制了臨床應用。另外，主要原料的活性成分提取轉(zhuǎn)移率、浸出物收率、鈣離子煎出量都沒有達到最佳水平，造成對原料的浪費。
發(fā)明的內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種服用方便，患者依從性好的去感熱口服液，其制備過程可提高主要原料的浸出物收率，活性成份轉(zhuǎn)移率和鈣離子煎出量，節(jié)省原料。
本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的本發(fā)明去感熱口服液，它是由如下原料制成蘆竹根 500g青蒿500g竹葉柴胡250g石膏200g聚山梨酯80 3g山梨酸 2g甜密素 8g制備方法為取石膏粉碎成粗粉，加水煎煮四次，每次加水12倍量，煎煮0.5小時，煎液合并，濾過，濃縮至約200ml，備用；另取蘆竹根、青蒿，加水煮沸，再加入竹葉柴胡，煎煮三次，第一次加10倍量水，煎煮1.5小時，第二、三次加8倍量水，各煎煮1.5小時，同時提取揮發(fā)油，備用；煎液合并，于60℃以下減壓濃縮至相對密度為1.08(50℃)，放冷，加乙醇至含醇量為60％，攪勻，冷藏靜置15小時，濾過，濾液于60℃以下減壓回收乙醇并濃縮至約600ml，加入石膏煎煮液、山梨酸、甜蜜素，煮沸，放冷；再取揮發(fā)油與聚山梨酯80混合，加入藥液中，混勻，冷藏靜置15小時，濾過，加水至1000ml，攪勻，灌裝，滅菌，即得。
本發(fā)明的口服液由去感熱注射液改變工藝，劑型和給藥途徑而制成，保留了注射液原有的藥效，長期大劑量服用，未見明顯不良反應，表明本發(fā)明口服液是安全有效的。本發(fā)明的制備工藝的改進使蘆竹根、青蒿、竹葉柴胡的浸出物收率達21％，蘆丁提取轉(zhuǎn)移率達到85％，石膏的鈣離子煎出量達到2.4％，節(jié)省了原料，提高了生產(chǎn)效率和縮短了生產(chǎn)周期。本發(fā)明的口服液具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎和增強免疫的作用，具有一定的體外抗菌、抗病毒的作用。
本發(fā)明的優(yōu)點來自下述兩方面一、從劑型的選擇上口服液比注射液具有更好的安全性，毒副作用小的優(yōu)勢，同時，在患者臨床使用方面，具有攜帶方便，使用方便(注射劑需要特定的使用環(huán)境和條件)，消除了患者在使用注射劑肌肉注射時產(chǎn)生的疼痛感。從生產(chǎn)工藝上去感熱注射液處方為蘆竹根250克、青蒿250克、竹葉柴胡125克、石膏100克，共制成1000毫升去感熱口服液處方為蘆竹根500克、青蒿500克、竹葉柴胡250克、石膏200克，共制成1000毫升去感熱口服液處方中藥材含量翻倍、從基本上保證了療效的可靠。
二、提取工藝的改進在去感熱注射液提取工藝中，由于受劑型影響，將青蒿、竹葉柴胡兩味藥單獨提取，且只收集其中的蒸餾液(揮發(fā)性成分)，對其中的水溶性成分棄?。惶J竹根、石膏合并提取，且經(jīng)過兩次高濃度(70％、80％)的乙醇處理，將其中的大部分水溶性成分除去而保留其中極性小的成分，而后又用活性炭(吸附劑)處理使有效成分進一步損失。
在去感熱口服液提取工藝中，石膏單獨提取四次，且不通過乙醇處理工序，保證了鈣離子的提取量；對蘆竹根、青蒿、竹葉柴胡三味藥材合并提取，在提取揮發(fā)油的同時，又將所得的提取液加以深縮后使用到口服液中，在乙醇精制的工序上，只使用了一次較低濃度(60％)醇沉工藝，保證了藥材中大部分的有效成分得以利用。
去感熱口服液克服了去感熱注射液主要原料的活性成分提取轉(zhuǎn)移率低、浸出物收率低、鈣離子提取量低的缺點，提高了原料的利用率，減少原料藥材的浪費，特別是減少對青蒿藥材資源的浪費，現(xiàn)在從青蒿中提取的青蒿素是作為我國支援非洲國家抗瘧疾的主要藥物正在走向世界，這就更加體現(xiàn)出節(jié)約青蒿藥材資源的可貴。
具體實施例方式實施例1本發(fā)明去感熱口服液，由如下原料制成蘆竹根 500g青蒿 500g竹葉柴胡 250g石膏 200g聚山梨酯80 3g山梨酸 2g甜密素 8g制備方法為取石膏粉碎成粗粉，加水煎煮四次，每次加水12倍量，煎煮0.5小時，煎液合并，濾過，濃縮至約200ml，備用；另取蘆竹根、青蒿，加水煮沸，再加入竹葉柴胡，煎煮三次，第一次加10倍量水，煎煮1.5小時，第二、三次加8倍量水，各煎煮1.5小時，同時提取揮發(fā)油，備用；煎液合并，于60℃以下減壓濃縮至相對密度為1.08(50℃)，放冷，加乙醇至含醇量為60％，攪勻，冷藏靜置15小時，濾過，濾液于60℃以下減壓回收乙醇并濃縮至約600ml，加入石膏煎煮液、山梨酸、甜蜜素，煮沸，放冷；再取揮發(fā)油與聚山梨酯80混合，加入藥液中，混勻，冷藏靜置15小時，濾過，加水至1000ml，攪勻，灌裝，滅菌，即得。
試驗例1蘆竹根、青蒿、竹葉柴胡、石膏的提取和制劑試驗
蘆竹根、青蒿、竹葉柴胡的提取工藝研究以蘆丁含量、浸出物收率為評價指標，采用L9(34)正交試驗對影響提取的主要因素加水量、提取時間、提取次數(shù)、浸泡時間進行了考察。通過試驗發(fā)現(xiàn)蘆丁在浸泡過程中損失嚴重，竹葉柴胡只能沸水投料；再經(jīng)過對試驗結(jié)果的直觀分析、方差分析并結(jié)合工業(yè)大生產(chǎn)實際，確定最佳提取工藝條件為加水煎煮三次，第一次加10倍量水，煎煮1.5小時，第二、三次加8倍量水，各煎煮1.5小時。以此工藝，浸出物收率約為21％，蘆丁提取轉(zhuǎn)移率約為85％。
由于藥材提取浸出物收率較高，且口服液澄清度較差，故采用乙醇沉淀法進行純化處理，試驗以蘆丁含量、浸出物收率為指標對純化條件(藥液相對密度、醇沉濃度)進行了考察，確定的純化條件為藥液濃縮至相對密度約為1.08(50℃熱測)的清膏，加乙醇使含醇量達60％，攪勻，冷藏15小時。結(jié)果浸出物收率降至16％左右，蘆丁轉(zhuǎn)移率約為81％，符合工藝要求，工藝穩(wěn)定可行。
石膏采用水煎煮單獨提取，采用正交試驗法，以鈣離子煎出量為評價指標，對影響提取較重要的因素煎煮次數(shù)、煎煮時間、加水量、粉碎程度進行了考察，結(jié)果最佳工藝條件為石膏粉碎成粗粉，加水12倍量，提取4次，每次0.5小時，在此條件下鈣離子煎出量約為2.4％(g/g)。
制劑成型工藝研究中對輔料種類及用量進行了選擇研究，確定的工藝條件為醇沉后的藥液于60℃減壓回收乙醇后，加入石膏煎煮液、山梨酸、甜蜜素，煮沸，放冷，備用；再取聚山梨酯80于揮發(fā)油中，混勻，加入備用藥液中，搖勻，密封，冷藏過夜，濾過，加水至1000ml，再分裝入玻璃瓶或塑料瓶中，每瓶10ml。
根據(jù)以上研究所得工藝參數(shù)及條件，進行了10批中試生產(chǎn)，對其性狀、相對密度、PH值進行了考察。結(jié)果見下表。
表1 十批中試產(chǎn)品物理性質(zhì)研究

根據(jù)以上研究所得工藝參數(shù)及條件，進行了10批中試生產(chǎn)，結(jié)果見下表，蘆丁平均轉(zhuǎn)移率為61％。10批中試產(chǎn)品按申報的質(zhì)量標準(草案)檢驗，結(jié)果均符合規(guī)定。
表2 十批中試生產(chǎn)情況

試驗例2按照國家藥品食品監(jiān)督管理局(SFDA)新藥2004L01108號批件，由重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院為負責單位，重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院、第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院為參加單位進行臨床研究。按新藥評審要求對本品進行多中心隨機單盲對照臨床研究，以原劑型去感熱注射液為對照，共治療上呼吸道感染引起的高熱癥207例，其結(jié)果如下(1)總療效去感熱口服液治療急性上呼吸道感染高熱癥患者，痊愈率為30.69％，總有效率為95.04％；對照組去感熱注射液的痊愈率為31.43％，總有效率為96.19％。兩組療效比較，經(jīng)統(tǒng)計學處理，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)(2)關于證候療效臨床試驗表明，兩組藥物均能對上呼吸道感染高熱癥患者的中醫(yī)證候顯著改善，試驗組的中醫(yī)證候痊愈率為31.68％，總有效率為97.03％，對照組中醫(yī)證候的痊顯率為31.43％，總有效率為96.19％。兩組療效比較，經(jīng)統(tǒng)計學分析，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。結(jié)合療效率說明試驗組的中醫(yī)證候療效與對照組相似。
(3)體溫療效經(jīng)統(tǒng)計學處理，兩組均能顯著降低體溫(P＜0.01)，其中試驗組的體溫痊顯率為82.18％，體溫總有效率為97.03％，體溫起效時間最短為0.5小時，最長為54小時，平均為4.41±7.47小時；體溫恢復時間最短為0.5小時，最長為72小時，平均為25.12±19.90；全療程(3天)后體溫下降了2.19±0.52℃。
對照組的體溫痊顯率80.00％，體溫總有效率為98.10％，體溫下降時間最短為0.5小時，最長為72小時，平均為2.92±4.20小時；體溫恢復時間最短為0.5小時，最長為72小時，平均為30.07±20.54；全療程(3天)后體溫下降了2.25±0.41℃。
兩組療效比較，經(jīng)統(tǒng)計學分析，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。
(4)舌、脈療效去感熱口服液對急性上呼吸道感染高熱癥患者的異常舌象、脈象舌邊尖紅，舌苔黃，脈浮數(shù)能顯著改善(P均＜0.05)，與對照藥去感熱注射液比較無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。
(5)關于安全性的評價1安全性檢測指標通過對用藥前、后兩組病例的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、腎功、心電圖的改變的分析認為對各安全性指標無不良影響。
2不良事件臨床試驗過程中，對照藥1例患者用藥后出現(xiàn)皮疹，未進行特殊處理，亦未停藥，2天后好轉(zhuǎn)，研究者判定與藥物無關。試驗組和對照組各1例患者用藥后出現(xiàn)一過性ALT輕微升高，經(jīng)隨訪正常，研究者判斷與藥物無關，認為治療藥以及對照藥對肝功能無影響。試驗組中1例患者用藥后出現(xiàn)白細胞降低，另1例患者用藥后出現(xiàn)中性白細胞分類降低，經(jīng)隨訪均正常，考慮為實驗室誤差，與藥物無關。血小板治療前后觀察未發(fā)現(xiàn)異常，研究者認為藥物對血常規(guī)指標無不良影響。其余未發(fā)生嚴重不良事件及不良反應的描述，表明去感熱口服液和對照藥治療急性上呼吸道感染高熱癥的安全性好。
結(jié)論該臨床試驗采用多中心、隨機單盲法陽性藥物平行對照，根據(jù)療效結(jié)果，研究者認為，去感熱口服液與原劑型去感熱注射液組成相同，兩組病例痊愈率和有效率療效相同，經(jīng)統(tǒng)計學處理P＞0.05，差異無顯著性，研發(fā)達到了預期目的。因此，就本研究結(jié)果分析，研究者認為，去感熱口服液為治療上呼吸道感染引起的高熱癥的理想藥物，進一步證明去感熱口服液治療急性上呼吸道感染高熱癥療效確切，臨床試驗中未見藥物所致的毒副作用及嚴重不良事件。提示去感熱口服液是治療急性上呼吸道感染高熱癥是安全而有效的藥物，且較去感熱注射液有服用方便，攜帶方便，患者依從性好的特點，值得推廣運用。
權(quán)利要求
1.去感熱口服液，其特征在于它是由如下原料制成蘆竹根500g青蒿 500g竹葉柴胡 250g石膏 200g聚山梨酯803g山梨酸2g甜密素8g制備方法為取石膏粉碎成粗粉，加水煎煮四次，每次加水12倍量，煎煮0.5小時，煎液合并，濾過，濃縮至約200ml，備用；另取蘆竹根、青蒿，加水煮沸，再加入竹葉柴胡，煎煮三次，第一次加10倍量水，煎煮1.5小時，第二、三次加8倍量水，各煎煮1.5小時，同時提取揮發(fā)油，備用；煎液合并，于60℃以下減壓濃縮至相對密度為1.08(50℃)，放冷，加乙醇至含醇量為60％，攪勻，冷藏靜置15小時，濾過，濾液于60℃以下減壓回收乙醇并濃縮至約600ml，加入石膏煎煮液、山梨酸、甜蜜素，煮沸，放冷；再取揮發(fā)油與聚山梨酯80混合，加入藥液中，混勻，冷藏靜置15小時，濾過，加水至1000ml，攪勻，灌裝，滅菌，即得。
全文摘要
本發(fā)明為去感熱口服液，為中藥藥物新劑型，解決已有劑型服用不便，活性成份轉(zhuǎn)移率或浸出率低的問題。它是由如下原料制成蘆竹根500g、青蒿500g、竹葉柴胡250g、石膏200g、聚山梨酯803g、山梨酸2g、甜密素8g制備方法為取石膏粉碎成粗粉，加水煎煮四次，每次加水12倍量，煎煮0.5小時，煎液合并，濾過，濃縮至約200ml，備用；另取蘆竹根、青蒿，加水煮沸，再加入竹葉柴胡，煎煮三次，第一次加10倍量水，煎煮1.5小時，第二、三次加8倍量水，各煎煮1.5小時，同時提取揮發(fā)油，備用；煎液合并，于60℃以下減壓濃縮至相對密度為1.08(50℃)，放冷，加乙醇至含醇量為60％，攪勻，冷藏靜置15小時，濾過，濾液于60℃以下減壓回收乙醇并濃縮至約600ml，加入石膏煎煮液、山梨酸、甜蜜素，煮沸，放冷；再取揮發(fā)油與聚山梨酯80混合。
文檔編號A61K47/34GK101020010SQ200710048669
公開日2007年8月22日 申請日期2007年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月20日
發(fā)明者楊大陸 申請人:四川康特能藥業(yè)有限公司