專利名稱：：一種用于治療口腔潰瘍藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種用于治療人或哺乳動(dòng)物口腔潰瘍的藥物組合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：口腔潰瘍也叫復(fù)發(fā)性口瘡，俗稱口瘡，是一種常見(jiàn)的口腔粘膜膜疾病。復(fù)發(fā)性口腔潰瘍專指一類(lèi)原因不明，反復(fù)發(fā)作但又有自限性的、孤立產(chǎn)生的、圓形或橢圓形的潰瘍。又叫復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍(阿弗他是希臘語(yǔ)"灼熱和潰瘍形成"之意)或復(fù)發(fā)性口瘡等。臨床上根據(jù)潰瘍表現(xiàn)的大小、深淺及數(shù)目不同又可分為三種類(lèi)型復(fù)發(fā)性輕型口腔潰瘍、復(fù)發(fā)性口炎潰瘍及復(fù)發(fā)性壞死性粘膜腺周?chē)住?fù)發(fā)性口腔潰瘍是口腔粘膜病中最常見(jiàn)的疾病之一，人的一生之中，幾乎沒(méi)有不發(fā)生口腔潰瘍的，只是有人偶爾發(fā)生，有人頻繁發(fā)作；而且，大約20%左右的人患有不同程度的口腔潰瘍，兒童、青壯年人和老年人都可發(fā)生，其發(fā)病與季節(jié)無(wú)明顯關(guān)系?？谇粷兛砂l(fā)生于口腔粘膜的任何部位，病變初期粘膜充血、發(fā)紅、水腫，出現(xiàn)針頭大小的紅色小點(diǎn)，局部感灼熱不適，有劇烈的自發(fā)性疼痛；冷、熱、酸、甜等刺激都使疼痛加重，可反復(fù)發(fā)作。雖然口腔潰瘍是口腔疾病、可以自愈，但由于發(fā)病頻繁，病情逐漸加重，給人們的工作、生活帶來(lái)嚴(yán)重影響。復(fù)發(fā)性口腔潰瘍病因復(fù)雜，至今仍不很明確。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)則認(rèn)為病毒感染、細(xì)菌感染、消化系統(tǒng)疾病及功能紊亂、內(nèi)分泌變化、精神神經(jīng)因素、遺傳因素、免疫功能的變化，以及其他因素如人體內(nèi)缺乏微量元素鋅、鐵、葉酸、維生素B2、B6、B12等都可以引起口腔潰瘍。目前治療口腔潰瘍的外用藥物，包括中西藥有很多種，中藥類(lèi)有以冰片、青黛、等為主要成分的錫類(lèi)散、冰硼散、珠黃消推散等散劑，但這種劑型使用時(shí)不便，涂藥后很快隨唾液散失。西藥有含漱劑、油膏、及一些藥物的膜劑等，主要的活性成分為有以地塞米松、醋酸地塞米松為主的糖皮質(zhì)激素，以甲硝唑等為主的抗生素、以B族維生素為主的維生素類(lèi)藥物，以鹽酸利多卡因、鹽酸丁卡因?yàn)榇淼木植柯樽韯┑取Ｆ渲?，又以局部?yīng)用糖皮質(zhì)激素的治療方法應(yīng)用最廣。如中國(guó)專利CN00132507.3公開(kāi)了一種醋酸地塞米松粘貼片及其制備方法，由一種含藥的粘貼層和一種不透水的保護(hù)層組成。醋酸地塞米松能起到抗炎的作用，可促進(jìn)潰瘍面收縮，加速潰瘍愈合，然而由于糖皮質(zhì)激素具有副作用，即使是局部應(yīng)用，在長(zhǎng)期使用時(shí)也容易產(chǎn)生全身性副作用，即下丘腦一垂體一腎上腺(HPA)軸的抑制。而且根據(jù)該專利所述的粘貼片劑使用了對(duì)人體有害的鄰苯二甲酸二辛酯作為保護(hù)層的增塑劑，每個(gè)粘貼片含有鄰苯二甲酸二辛酯高達(dá)0.8mg，這種鄰苯二甲酸酯類(lèi)增塑劑雖然急性毒性很小，然而，研究表明鄰苯二甲酸酯類(lèi)增塑劑對(duì)人類(lèi)健康存在著很大的慢性毒性，國(guó)內(nèi)外的動(dòng)物研究結(jié)果表明即使是低劑量鄰苯二甲酸酯類(lèi)增塑劑，也會(huì)對(duì)動(dòng)物的神經(jīng)、生殖系統(tǒng)尤其是雄性生殖系統(tǒng)產(chǎn)生毒性。而從2007年1月16日起，歐盟關(guān)于限制玩具和兒童護(hù)理用品鄰苯二甲酸鹽(酯)含量的指令(第2005/84/EC號(hào)指令)也在歐盟各國(guó)施行。按照該指令，對(duì)于玩具和兒童護(hù)理用品，鄰苯二甲酸鹽(酯)的含量均不得超過(guò)0.1%，由此從側(cè)面說(shuō)明鄰苯二甲酸酯類(lèi)的增塑劑對(duì)人體健康存在的潛在危害。然而中國(guó)文獻(xiàn)，滲透型丙烯酸樹(shù)脂包衣控釋膜中增塑劑的優(yōu)選(張立超等，藥學(xué)學(xué)報(bào)，2001，36(12):937_941)報(bào)道了由于鄰苯二甲酸酯類(lèi)的增塑劑水不溶的物理性質(zhì)，在現(xiàn)有技術(shù)中被認(rèn)為是制備防水包衣時(shí)理想的增塑劑。尋找一種效果與鄰苯二甲酸酯類(lèi)的增塑劑類(lèi)似或更好而無(wú)毒的增塑劑就更為重要?，F(xiàn)有研究表明，維生素Bu(氰鈷胺)局部應(yīng)用后經(jīng)潰瘍部位吸收后成為RNA合成不可缺少的物質(zhì)。其中，部分直接參與受損組織中RNA的合成，使局部組織中RNA含量增高，加快肉芽組織增生、瘢痕形成及上皮組織和其他組織再生，對(duì)受損皮膚、粘膜上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞具有明顯而且較快的修復(fù)、再生功能；另一部分吸收進(jìn)入人體后，通過(guò)血液循環(huán)進(jìn)入肝臟，為甲基化過(guò)程提供甲基供體，且兼具各種代謝的必需輔酶作用，參與肝臟中合成RNA，提高機(jī)體的整體新陳代謝功能。另外，其中的鈷元素能夠參與受損粘膜特殊的修復(fù)再生作用。
發(fā)明內(nèi)容為克服現(xiàn)有技術(shù)中糖皮質(zhì)激素制劑的副作用，加快口腔潰瘍的治療過(guò)程。本發(fā)明提供了一種由含有以地塞米松及其可藥用的鹽中的一種或幾種和維生素B12為活性成分和一種或幾種適用于口腔局部給藥的藥用非活性成分的藥用組合物。所述的藥物組合物每劑含有的活性成分中的地塞米松及其可藥用的鹽或酯化物中的一種或幾種的劑量以地塞米松計(jì)為0.05mg至15mg，維生素B125pg至500嗎，優(yōu)選活性成分以地塞米松計(jì)為O.lmg至lmg，維生素Bu為20ug至200ug。為避免地塞米松的全身性副作用，優(yōu)選每日劑量以地塞米松劑不超過(guò)10mg。本發(fā)明所述藥物組合物中的地塞米松及其可藥用的鹽或酯化物可選自但不僅限于地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸鈉、地塞米松棕櫚酸酯。所述的藥用組合物的活性成分還可以含有局部麻醉止痛劑，所述的局部麻醉劑可以是但不僅限于利多卡因、丁卡因、普魯卡因或其藥用鹽的一種或幾種。每劑藥物組合物中的局部麻醉止痛劑含量O.lmg至100mg，優(yōu)選l10mg;也可以含有復(fù)合維生素，包括但不僅限于維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素C、煙酸、葉酸、維生素C中的一種或幾種。所述的復(fù)合維生素的劑量以常用的用于口腔粘膜局部給藥的用量由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。本發(fā)明可以制成但不僅限于粘貼片劑、膜劑、含漱劑等各種適用于口腔局部給藥的劑型。優(yōu)選制成粘貼片劑。為避免地塞米松的全身性副作用，當(dāng)制成膜劑、粘貼片劑時(shí)，優(yōu)選每日劑量以地塞米松劑不超過(guò)10mg。當(dāng)本發(fā)明所述的藥物組合物制成口腔粘貼片劑時(shí)，該片劑由含活性成分的粘附層和不溶于水的保護(hù)層構(gòu)成，粘附層所含有的非活性成分由片劑常用的填充劑，如可壓性淀粉、乳糖、蔗糖、、甘露醇、糊精中的一種或幾種，優(yōu)選糊精；及粘附緩釋劑包括但不僅限于卡波姆(交聯(lián)聚丙烯酸樹(shù)脂)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥]^基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)中的一種或幾種，優(yōu)選卡波姆。還可以含有潤(rùn)滑劑例如但不僅限于硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉，優(yōu)選硬脂酸鎂。每劑粘貼片中所述的粘附層可以含有填充劑10mg至80mg，優(yōu)選20mg至50mg，粘附緩釋劑的用量為填充劑重量(干重)的20%至40%，優(yōu)選25%至35%。潤(rùn)滑劑用量為粘附層重量(干重)的0.05%1%。不溶于水的保護(hù)層的重量(干重)為粘附層重量的10%20%。所述粘貼片中的不溶于水的保護(hù)層由可以用作防護(hù)包衣的丙烯酸樹(shù)脂和/或乙基纖維素、增塑劑、及可選的，令使用時(shí)能夠更好的分辨粘貼片不同的層的可藥用的著色劑和/或白色色錠構(gòu)成，。所述的聚丙烯酸樹(shù)脂，包括甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(l:l)共聚物(中國(guó)藥典2005版所述的聚丙烯酸樹(shù)脂II)或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(l:l)共聚物(商品名為EUDRAGITL100-55和EUDRAGITL30D-55,產(chǎn)自德國(guó)Degussa公司。)，優(yōu)選EUDRAGITL100-55或EUDRAGITL30D-55。當(dāng)選用乙基纖維素時(shí)，也需使用增塑劑。所述的白色色錠優(yōu)選但不僅限于二氧化鈦，所述的著色劑為可以藥用的色素，優(yōu)選但不僅限于黃氧化鐵、棕氧化鐵、紅氧化鐵中的一種或幾種。所述的增塑劑可選自但不僅限于環(huán)氧大豆油、檸檬酸酯類(lèi)增塑劑中的一種或幾種，所述檸檬酸酯類(lèi)增塑劑可以舉出但不限于檸檬酸三正己酯(THC)、乙酰檸檬酸三正己酯(ATHC)、檸檬酸三辛酯(TOC)、乙酰檸檬酸三辛酯(ATOC)、檸檬酸三丁酯(TBC)、乙酰檸檬酸三丁酯(ATBC)、丁酰檸檬酸三己酯(BTHC),增塑劑優(yōu)選檸檬酸三丁酯和/或乙酰檸檬酸三丁酯及檸檬酸三辛酯和/或乙酰檸檬酸三辛酯。所述增塑劑用量為保護(hù)層重量(干重)的5%至30%，優(yōu)選10%25%。本發(fā)明所述技術(shù)方案還可以制成僅具有如上所述粘附層的單層粘貼片。本發(fā)明所述的粘貼片劑(上述單層、雙層粘貼片)通過(guò)如下方法制備將活性成分溶解，與填充劑混合后制粒，加入粘附緩釋劑和硬脂酸鎂混勻后壓片即得單層粘貼片劑，再通過(guò)噴膜機(jī)將含有丙烯酸樹(shù)脂、增塑劑和色素的溶液噴涂于藥片表面制成保護(hù)層即得雙層粘貼片。本發(fā)明所述的含漱劑通過(guò)如下方法制備。本發(fā)明所述技術(shù)方案還可以制成含漱劑，所述的含漱劑的可藥用的輔料至少包括一種稀釋劑如水。所述的稀釋劑還可以包括丙三醇、丙二醇、可包括但不僅限于穩(wěn)定劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、矯味劑、pH調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑。抑菌劑中的一種或幾種。所述的穩(wěn)定劑可以包括但不僅限于維生素C、焦亞硫酸鈉。所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑可以舉出但不僅限于甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇等。所述粘度調(diào)節(jié)劑可以舉出但不僅限于羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮等。所述的表面活性劑可以舉出但不僅限于吐溫-80，聚氧乙烯氫化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯垸基醚，聚氧硬脂酸鹽，聚氧乙烯—聚氧丙烯二醇及其類(lèi)似物。所述抑菌劑可以舉出但不僅限于苯扎氯銨、芐索氯銨、山梨酸、山梨酸鉀、對(duì)羥基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、對(duì)羥基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯)、對(duì)羥基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇等。所述pH調(diào)節(jié)劑可以舉出但不僅限于磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨基丁三醇等。以上所述各種適用于含漱劑的藥用輔料的用量為公知的，本領(lǐng)域技術(shù)人員依現(xiàn)有技術(shù)可以確定的各種配比，并以公知的實(shí)施例中所述的含漱劑配制的方法配制。所述的含漱劑在治療人類(lèi)口腔潰瘍時(shí)，優(yōu)選的劑量為每劑5ml至20ml，每劑含有的活性成分中的地塞米松及其可藥用的鹽或酯化物中的一種或幾種的劑量，以地塞米松計(jì)為0.05mg至15mg，維生素B125ng至500ng，優(yōu)選活性成分以地塞米松計(jì)為O.lmg至lmg，維生素B12為20Pg至200Ug。所述的含漱劑優(yōu)選每日使用1至3次。本發(fā)明所述的各種藥用組合物，可以制成但不僅限于粘貼片劑、含漱劑，還可以用于治療人或動(dòng)物的復(fù)發(fā)性口瘡、扁平苔蘚及放療性粘膜炎。本發(fā)明所述的雙層粘貼片劑，克服了現(xiàn)有技術(shù)中已有的粘貼片劑使用對(duì)人身體有潛在危害的鄰苯二甲酸酯類(lèi)的增塑劑的缺陷，改用了對(duì)人體無(wú)毒的增塑劑，并且采用無(wú)毒增塑劑保護(hù)層的防護(hù)作用與現(xiàn)有技術(shù)相比效果相當(dāng)。并且與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明采用了維生素B12與地塞米松配制成復(fù)方，通過(guò)藥效對(duì)比實(shí)施例表明，采用本發(fā)明的復(fù)方制劑治療效果明顯優(yōu)于同樣劑量的單用醋酸地塞米松的粘貼片劑和單用維生素B12的粘貼片劑。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選方案中，由于采用了局部麻醉劑如鹽酸利多卡因或鹽酸丁卡因等，能夠在治療比較嚴(yán)重的口腔潰瘍時(shí)有效的控制疼痛，尤其適用于反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重口腔潰瘍，能夠顯著提高患者的生活質(zhì)量。對(duì)本發(fā)明的產(chǎn)品通過(guò)光照(2500LUX)、高溫(40°C、60°C、80°C、高濕(RH75%、92.5%)、室溫空氣各IO天的影響因素試驗(yàn)，加速試驗(yàn)(40。C、RH75%)三個(gè)月和室溫留樣24個(gè)月的穩(wěn)定性考察，其含藥層性狀、有關(guān)物質(zhì)、溶解性、含量等均無(wú)明顯變化。本發(fā)明的組合物作用系通過(guò)粘膜吸收，采用以地塞米松(包括地塞米松磷酸鈉、醋酸地塞米松，透過(guò)量以地塞米松計(jì)，DEX)、維生素Bu為活性成分的本發(fā)明所述的粘貼片(如實(shí)施例l、3、5、7所制粘貼片)，以雞肫囊為生物膜的模型，觀察主藥能否通過(guò)粘膜吸收并與相同劑量活性成分的普通片做比較，結(jié)果5小時(shí)透過(guò)率情況見(jiàn)下表表l5小時(shí)透過(guò)率情況表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本發(fā)明的產(chǎn)品參照王琳暉等(替硝唑口腔貼膜對(duì)實(shí)驗(yàn)性大鼠牙周炎的治療作用及其對(duì)口腔粘膜刺激性研究，中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2004Jan;9(1))公開(kāi)的的粘膜刺激試驗(yàn)方法，觀察本品對(duì)大鼠的口腔粘膜的刺激作用，結(jié)果顯示本品與賦形劑對(duì)照級(jí)(空白粘貼片)，連續(xù)給藥7日，末次給藥后1小時(shí)小時(shí)處死大鼠，觀察大鼠口腔粘膜，結(jié)果無(wú)明顯充血和水腫現(xiàn)象，病理組織學(xué)檢査與對(duì)照組比較未見(jiàn)粘膜形態(tài)結(jié)構(gòu)異常。具體實(shí)施例方式以下的具體實(shí)施方式是為了更好的理解和實(shí)施本發(fā)明的技術(shù)方案，不能解釋為對(duì)本發(fā)明實(shí)施的限制。實(shí)施例1、粘貼片層醋酸地塞米松0.3g維生素B120.05g卡波姆10g糊精30g硬脂酸鎂0.03g保護(hù)層EUDRAGIT⑧L100-554g二氧化鈦lg黃氧化鐵lg乙酰檸檬酸三丁酯(ATBC)0.8g制備工藝將醋酸地塞米松用5ml無(wú)水乙醇溶解，并將維生素Bu加入5ml純化水中溶解，將上述活性成分的溶液分別加入到過(guò)100目篩的糊精中充分混勻后經(jīng)30目篩制粒，60'C烘干后，經(jīng)40目篩整粒，加入過(guò)IOO目篩的卡波普、硬脂酸鎂充分混勻后，用直徑6mm平?jīng)_頭壓片即得1000片，含醋酸地塞米松0.30mg、維生素B^0.05mg。將處方量的EUDRAGITL100-55用95X乙醇95ml溶解，加入處方量的ATBC、二氧化鈦、黃氧化鐵研磨均勻，用噴膜機(jī)均勻噴涂于藥片表面，經(jīng)干燥后，形成片劑的保護(hù)層。實(shí)施例2如實(shí)施例1的配方，在活性成分中增加鹽酸利多卡因2g并溶于適量純化水中，與其他活性成分一起分別加入。其他制備工藝同實(shí)施例1粘貼片層地塞米松lg維生素B12O.lg卡波姆5g聚乙烯吡咯垸酮(PVP)3g糊精30g硬脂酸鎂0.05g保護(hù)層EUDRAGIT⑧L100-554g二氧化鈦0.5g檸檬酸三丁酯(TBC)0.8g制備工藝將地塞米松用10ml無(wú)水乙醇溶解，并將維生素B^加入5ml純化水中溶解，將上述活性成分的溶液分別加入到過(guò)100目篩的糊精中充分混勻后經(jīng)30目篩制粒，6(TC烘干后，經(jīng)40目篩整粒，加入過(guò)IOO目篩的卡波姆、PVP、硬脂酸鎂充分混勻后，用直徑6mm平?jīng)_頭壓片即得1000片，含地塞米松lmg維生素B120.1mg。將處方量的EUDRAGITL100-55用95%乙醇95ml溶解，加入處方量的TBC、二氧化鈦研磨均勻，用噴膜機(jī)均勻噴涂于藥片表面，經(jīng)干燥后，形成片劑的保護(hù)層。實(shí)施例4如實(shí)施例3的配方，在活性成分中增加鹽酸丁卡因lg并溶于適量純化水中，與其他活性成分一起分別加入。其他制備工藝同實(shí)施例3。實(shí)施例5粘貼片層地塞米松磷酸鈉1.5g維生素B120.2g卡波姆5g羥丙基纖維素(HPC)3g糊精30g硬脂酸鎂0.05g保護(hù)層EUDRAGITL30D-554g環(huán)氧大豆油0.6g制備工藝將地塞米松磷酸鈉、維生素Bu分別用適量純化水溶解后，分別加入到過(guò)IOO目篩的糊精中充分混勻后經(jīng)30目篩制粒，6(TC烘干后，經(jīng)40目篩整粒，加入過(guò)IOO目篩的卡波姆、HPC、硬脂酸鎂充分混勻后，用直徑6mm平?jīng)_頭壓片即得1000片，含地塞米松磷酸鈉1.5mg維生素Bu0.2mg。將處方量的EUDRAGITL30D-55用95X乙醇95ml溶解，加入處方量的環(huán)氧大豆油研磨均勻，用噴膜機(jī)均勻噴涂于藥片表面，經(jīng)干燥后，形成片劑的保護(hù)層。實(shí)施例6粘貼片層地塞米松棕櫚酸酯1.5g維生素Bu0.15g聚乙烯吡咯烷酮(PVA)5g羥丙基甲基纖維素(HPMC)5g淀粉30g硬脂酸鎂0.05g保護(hù)層EUDRAGITL30D-554g檸檬酸三辛酯(TOC)1.5g將地塞米松棕櫚酸酯、維生素B12分別用適量無(wú)水乙醇、純化水溶解后，分別加入到過(guò)100目篩的淀粉中充分混勻后經(jīng)30目篩制粒，60。C烘干后，經(jīng)40目篩整粒，加入過(guò)100目篩的PVA、HPMC、硬脂酸鎂充分混勻后，用直徑6mm平?jīng)_頭壓片得1000片，含地塞米松棕櫚酸酯1.5mg維生素Bu0.15mg。將處方量的EUDRAGIT⑧L30D-55用95X乙醇95ml溶解，加入處方量的TOC研磨均勻，用噴膜機(jī)均勻噴涂于藥片表面，經(jīng)干燥后，形成片劑的保護(hù)層。實(shí)施例7粘貼片層醋酸地塞米松O.lg維生素B12O.Olg羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)5g羥丙基纖維素(HPC)7g糊精30g滑石粉O.lg保護(hù)層EUDRAGITL30D-554g乙酰檸檬酸三辛酯(ATOC)1.5g二氧化鈦0.5g將醋酸地塞米松、維生素BI2分別用適量無(wú)水乙醇、純化水溶解后，分別加入到過(guò)100目篩的糊精中充分混勻后經(jīng)30目篩制粒，60'C烘干后，經(jīng)40目篩整粒，加入過(guò)100目篩的CMC—Na、HPC、滑石粉充分混勻后，用直徑6mm平?jīng)_頭壓片得1000片，含醋酸地塞米松O.lmg維生素B120.01mg。將處方量的EUDRAGITL30D-55用95X乙醇95ml溶解，加入處方量的ATOC研磨均勻，用噴膜機(jī)均勻噴涂于藥片表面，經(jīng)干燥后，形成片劑的保護(hù)層。實(shí)施例8粘貼片層醋酸地塞米松0.5g維生素B120.05g羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)5g羥丙基甲基纖維素(HPMC)7g糊精30g硬脂酸鎂0.2g保護(hù)層乙基纖維素4g乙酰檸檬酸三己酯(ATHC)1.5g將處方量的醋酸地塞米松、維生素B12分別用適量無(wú)水乙醇、純化水溶解后，分別加入到過(guò)100目篩的糊精中充分混勻后經(jīng)30目篩制粒，60。C烘干后，經(jīng)40目篩整粒，加入過(guò)100目篩的CMC—Na、HPMC、滑石粉充分混勻后，用直徑6mm平?jīng)_頭壓片得1000片，含醋酸地塞米松0.5mg維生素B120.05mg。將處方量的乙基纖維素用95%乙醇95ml溶解，加入處方量的ATHC研磨均勻，用噴膜機(jī)均勻噴涂于藥片表面，經(jīng)干燥后，形成片劑的保護(hù)層。實(shí)施例9-15分別按實(shí)施例17的配方和方法配制只含粘貼片層的單層粘貼片劑。實(shí)施例16含漱劑地塞米松磷酸鈉1.5g維生素B1250mg注射用水1000ml氯化鈉9g將上述活性成分、氯化鈉溶于適量的注射用水，過(guò)濾后稀釋至處方量。實(shí)施例17按照實(shí)施例15的配制方法與配方，再加入10g的鹽酸利多卡因。藥效對(duì)比實(shí)施例1實(shí)驗(yàn)藥品按照實(shí)施例l、3、5、7配制的粘貼片；按照實(shí)施例l、3、5、7的配方，減去地塞米松或其衍射物和鹽，只保留維生素B12—種活性成分，配制成的粘貼片；按照實(shí)施例1、3、5、7的配方，減去維生素B,2只保留地塞米松或其酯化物和鹽一種活性成分，配制成的粘貼片。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物健康日本大耳白兔52只，體重2.02.5kg，雌雄不限。實(shí)驗(yàn)方法1.造模參考中國(guó)文獻(xiàn)激光治療口腔潰瘍的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究(陳柯，任煜光，羅渝寧等，YAG.應(yīng)用激光，1998，18(3):135~136)公開(kāi)的方法，將塑料離心管底部磨出直徑為3mm的孔。用小棉球沾90%石炭酸(濕潤(rùn)、不溢出為度)置管內(nèi)小孔處；將兔用3%戊巴比妥鈉靜脈麻醉，牽開(kāi)上下唇，暴露口腔頰部粘膜，離心管垂直于口腔粘膜，燒灼30秒，使局部口腔粘膜呈蒼白色。創(chuàng)面于次日形成圓形潰瘍，表面充血，無(wú)偽膜，邊界較清晰。每只兔燒灼左右兩個(gè)潰瘍面。各組創(chuàng)面的潰瘍充血、水腫情況進(jìn)行積分比較。2.分組造模成功后隨機(jī)分為13組，即按照實(shí)施例l、3、5、7、及單用VB^活性成分和單用地塞米松或其鹽或酯化物的十二個(gè)實(shí)驗(yàn)組及陽(yáng)性對(duì)照組分組情況見(jiàn)下表表2:分組情況表11<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實(shí)驗(yàn)方法每組每日給藥2次每次一片，粘貼相應(yīng)組別的藥物，陽(yáng)性對(duì)照組涂生理鹽水。治療中不同時(shí)間各組的潰瘍面積見(jiàn)表3表3治療中不同時(shí)間各組的潰瘍面積(mm2))<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>從各種數(shù)據(jù)可以得到，當(dāng)使用地塞米松或其鹽或酯化物與維生素Bu制備成復(fù)方雙層粘貼片時(shí)，治療三天后與陽(yáng)性對(duì)照相比具有顯著效果(P<0.01)在各種給藥劑量下與任意一種活性成分單獨(dú)治療相比都具有顯著效果(P<0.05)。說(shuō)明這兩種活性成分聯(lián)用能夠產(chǎn)生協(xié)同治療的作用。權(quán)利要求1.一種用于治療人或動(dòng)物口腔潰瘍的藥物組合物，由作為活性成分的地塞米松及其可藥用的鹽或酯化物中的一種或幾種和維生素B12及一種或幾種適用于口腔局部給藥的藥用非活性成分構(gòu)成。2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物在治療人類(lèi)口腔潰瘍時(shí)，優(yōu)選每劑含有的活性成分中的地塞米松及其可藥用的鹽或酯化物中的一種或幾種的量以地塞米松計(jì)為0.05mg至15mg，維生素B125pg至500嗎，3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征是所述的活性成分的優(yōu)選每劑量以地塞米松計(jì)為O.lmg至lmg，維生素Bu為20Pg至200iig。4.如權(quán)利要求1至3中任一所述的藥物組合物中所述的地塞米松及其可藥用的鹽或酯化物可選自地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸鈉、地塞米松棕櫚酸酯。5.如權(quán)利藥物1至4中任一所述的藥物組合物的活性成分還可以含有局部麻醉止痛劑如利多卡因、丁卡因、普魯卡因或其藥用鹽的一種或幾種，每劑藥物組合物中的局部止痛劑含量為O.lmg至100mg。6.如權(quán)利要求1至5中任一所述的藥物組合物可以粘貼片劑、膜劑、含漱劑7.如權(quán)利要求6所述的粘貼片劑、其特征是由含活性成分的粘附層和不溶于水的保護(hù)層構(gòu)成，粘附層所含有的非活性成分作為填充劑的可壓性淀粉、乳糖、蔗糖、、甘露醇、糊精中的一種或幾種、作為粘附緩釋劑的卡波姆、聚乙烯吡咯垸酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素中的一種或幾種和作為潤(rùn)滑劑的硬脂酸鎂、微粉硅膠和滑石粉中的一種或幾種構(gòu)成；不溶于水的保護(hù)層由可以用作防護(hù)包衣的丙烯酸樹(shù)脂和/或乙基纖維素、增塑劑構(gòu)成。8.如權(quán)利要求7所述的粘貼片劑，其特征是每個(gè)粘貼片所述的粘附層可以含有填充劑10mg至80mg，粘附緩釋劑的用量為填充劑干重的20%至40°%，潤(rùn)滑劑用量為粘附層干重的0.05%至1%所述的不溶于水中的保護(hù)層的重量為粘附層重量的10%至20%。所述的增塑劑可選自檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三丁酯、檸檬酸三己酯、乙酰檸檬酸三己酯、檸檬酸三辛酯、乙酰檸檬酸三辛酯、環(huán)氧大豆油中的一種或幾種，用量為所述不溶于水的保護(hù)層干重的5%至30%。9.如權(quán)利要求7或8所述的增塑劑，優(yōu)選為檸檬酸三辛酯、乙酰檸檬酸三辛酯中的一種或幾種。10.如權(quán)利要求1至6中任一所述的藥物組合物制成含漱劑，優(yōu)選的劑量為每劑5ml至20ml全文摘要一種用于治療人或動(dòng)物口腔潰瘍的藥物組合物，由作為活性成分的地塞米松及其可藥用的鹽或酯化物中的一種或幾種和維生素B12及一種或幾種適用于口腔局部給藥的藥用非活性成分構(gòu)成。文檔編號(hào)A61K9/06GK101371845SQ200710059260公開(kāi)日2009年2月25日申請(qǐng)日期2007年8月23日優(yōu)先權(quán)日2007年8月23日發(fā)明者樂(lè)張,張其婉,李宏鈴,郝于田,松陳,馬曉勇申請(qǐng)人:天津藥業(yè)集團(tuán)有限公司