專利名稱：：一種治療面癱的凝膠貼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及透皮給藥制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
最新分子凝膠與水凝膠相結(jié)合制成油水兩性凝膠貼劑，采用牛膝、木瓜、雞血藤、蜂蜜四味中藥組合物提取的有效成分的混合物為基礎(chǔ)加以藥用基質(zhì)制備的具有治療面癱透皮吸收凝膠貼劑及其制備方法，具體是一種治療面癱的中藥油水兩性凝膠貼劑。
背景技術(shù)：
：透皮給藥系統(tǒng)或經(jīng)皮吸收貼劑，指經(jīng)皮膚貼敷方式用藥，藥物由皮膚吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度、實(shí)現(xiàn)疾病治療或預(yù)防的一類制劑。經(jīng)皮吸收貼劑的特點(diǎn)在于，透皮給藥系統(tǒng)可避免肝臟的首過效應(yīng)和藥物在胃腸道的滅活，藥物的吸收不受胃腸道因素的影響，減少用藥的個(gè)體差異，維持恒定有效血藥濃度或生理效應(yīng)，避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低毒副反應(yīng)。減少給藥次數(shù)，提高治療效能，延長作用時(shí)間，避免多劑量給藥，使大多數(shù)病人易于接受，同時(shí)使用方便，患者可以自主用藥，也可以隨時(shí)撤銷用藥。所謂的油水兩性凝膠不是我們通常說的陰陽離子，因?yàn)榉肿幽z一般都是由油性溶劑、有機(jī)溶劑或者二者的混合物作為溶劑，是具有親油性質(zhì)的凝膠，而水凝膠中所用的溶劑水占很大一部分，是具有親水性質(zhì)的凝膠，二者配合使用，故稱為油水兩性凝膠。-分子凝膠為凝膠因子(某些小分子有機(jī)化合物)在非水介質(zhì)中通過非共價(jià)鍵相互作用，自發(fā)地聚集、組裝有序的三維纖維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，使介質(zhì)凝膠化。分子凝膠具有熱的可逆性的特點(diǎn)，制作工藝簡單，凝膠體含大量有機(jī)溶劑，適合做為親油性藥物的貯庫，但分子凝膠存在內(nèi)聚力低，粘性小，與皮膚順應(yīng)性差，不適合制成貼劑等缺點(diǎn)。水凝膠含水量高，適合做為親水性藥物的貯庫，對(duì)皮膚順應(yīng)性強(qiáng)，但是受自身性質(zhì)的影響，膠體可塑性差、彈性小。綜上所述，為結(jié)合這兩種凝膠劑的優(yōu)點(diǎn)，采用復(fù)合凝膠因子將兩種凝膠體分散混勻，以分子凝膠為骨架材料，水凝膠做為黏性材料制成的貼劑基質(zhì)，既富有彈性形態(tài)，與皮膚有良好的順應(yīng)性，可反復(fù)剝離、復(fù)貼，同時(shí)又提高了親水性藥物和疏水性藥物的載藥量。兩種凝膠在基質(zhì)中纏繞交錯(cuò)均勻分布，通過范德華力等非共價(jià)鍵形式結(jié)合，通過與皮膚充分接觸，兩性藥物經(jīng)各自通道持續(xù)透過皮膚，進(jìn)入血液循環(huán)，發(fā)揮藥效。面神經(jīng)麻痹(面神經(jīng)炎，貝爾氏麻痹，亨特綜合癥)，俗稱"面癱"、"歪嘴巴""歪歪嘴"、"吊線風(fēng)"、"吊斜風(fēng)"、"面神經(jīng)炎"、"歪嘴風(fēng)"等，是以面部表情肌群運(yùn)動(dòng)功能障礙為主要特征的一種常見病，其主要癥狀是面部表情肌功能不全或喪失，導(dǎo)致口角歪斜、眼瞼閉合不全、面部表情呆板、語言不便、患側(cè)口角滯留食物，甚至患側(cè)角膜渾濁、失明，造成丑陋的面容，給患者的生活、工做和社交都帶來極大困難，使患者失去參加社會(huì)的信心和勇氣，甚至痛不欲生。它是一種常見病、多發(fā)病，它不受年齡限制。面癱分為周圍性和中樞性兩種。其中周圍性面癱發(fā)病率很高，而最常見者為面神經(jīng)炎或貝爾麻痹。平常人們所常說的面癱，在多數(shù)情況下是指面神經(jīng)炎而言。面癱的治療，中樞性麻痹應(yīng)針對(duì)病因，周圍性麻痹應(yīng)根據(jù)病程的早晚采取相應(yīng)的措施。周圍性麻痹的早期治療，目的在于設(shè)法恢復(fù)神經(jīng)的功能，方法包括針灸、減壓術(shù)、神經(jīng)吻合術(shù)、神經(jīng)移植或神經(jīng)交叉吻合術(shù)和神經(jīng)搭橋術(shù)等。周圍性麻痹的后期治療，目的在于設(shè)法糾正畸形和改善功能，用于經(jīng)早期治療后，常時(shí)間隨診觀察，恢復(fù)不滿意，或確認(rèn)恢復(fù)無望的病例。后期整形手術(shù)有靜力支持和動(dòng)力支持兩種方法，畸形程度嚴(yán)重者，尚需配合輔助性手術(shù)，以增強(qiáng)療效。對(duì)于面癱的治療，現(xiàn)在在西藥上并沒有比較好的治療藥物，大多數(shù)只是從緩解患者的疼痛等不舒服的癥狀而入手，并沒有能治療其根本的有效的藥物，而中藥治療大多采用針灸、按摩等臨床治療手段治療。面癱的治療療程比較長，治療費(fèi)用比較昂貴，不易被大眾所接受，現(xiàn)在，治療面癱還沒有一個(gè)比較好的治療制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明既能彌補(bǔ)市場上的空缺又能滿足大眾的需求，避開了口服制劑療效不確切，在胃腸中易被滅活和服藥頻繁，不方便等缺點(diǎn)。本發(fā)明提供一種對(duì)治療面癱效果顯著且使用方便、釋藥緩慢平穩(wěn)、對(duì)皮膚刺激性小的中藥組合物透皮吸收油水兩性凝膠貼劑及其制備方法。此凝膠具有內(nèi)聚力強(qiáng)且富有彈性，與皮膚黏附性好，可以反復(fù)剝離復(fù)貼；含水量大，與皮膚順應(yīng)性強(qiáng)，能提高皮膚的通透性，有利于藥物的透皮吸收；制備簡單，利于工業(yè)化大生產(chǎn)。本處方牛膝有活血通經(jīng)，補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，利水通淋，引火(血)下行的作用；木瓜有舒筋活絡(luò)，除濕和胃的作用；雞血藤有行血補(bǔ)血，調(diào)經(jīng)，舒筋活絡(luò)的作用；蜂蜜補(bǔ)中緩急，潤燥，解毒的作用；諸藥相合，通過活血通絡(luò)、補(bǔ)血解毒達(dá)到治療面癱的功效。本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是一種治療面癱的中藥組合油水兩性凝膠貼劑及其制備方法，其由背襯層、粘膠層、保護(hù)層組成，其特征在于該貼劑中的粘膠層主要由藥物、油水兩性凝膠及促滲透劑組成。該制劑由以下重量份的藥物提取物組成，其中，牛膝3-30，木瓜5-30，雞血藤5-35，蜂蜜5-45;粘膠層中藥物有效成分與油水兩性凝膠(分子凝膠水凝膠為1:1—10)的重量份比為l:1-25。透皮促進(jìn)劑3—8重量份，凝膠貼劑中中藥混合物的有效成分的重量百分比含量為5%—50%。透皮滲透劑、藥物有效成分提取物、分子凝膠與水凝膠分別按比例和順序加入，混合均勻，均勻涂布在背襯層上，復(fù)合上保護(hù)層，擠壓成型后，滅菌、沖裁制成產(chǎn)品。所述的藥物分子凝膠可按下述方法制成1%—30%凝膠因子溶于特定的有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑的混合物中。將藥物溶于有機(jī)溶劑中，然后加入一定量的凝膠因子攪拌混合，即得分子凝膠。所采用的凝膠因子分為兩類，第一類為簡單的叔胺及其季銨鹽如卵磷脂、N，N，N-三-十八垸胺、膽甾二十烷胺、甲基雙十八烷胺、雙十八烷基二甲基氯化銨和環(huán)糊精衍生物類如P-環(huán)糊精等有機(jī)小分子，第二類為脂肪酸衍生物如12-羥基十八酸及其相關(guān)鹽、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯等。有機(jī)溶劑包括垸烴類、芳香烴類、二甲基亞砜(DMS0)、乙腈、1-丙醇、l-戊醇、l-辛醇、丙二醇，丙三醇、硅油、十四/十六酸異丙酯等。所述的藥物水凝膠可按下述方法制成第一類，2%—15%聚丙烯酸鈉、1%—30XPVP和1%_20%CMC-Na固體粉末混合均勻，分散于15%—60%丙二醇、丙三醇溶劑中，混合均勻，加入40%_800%去離子水混合均勻即得。0%-15%添加劑，添加劑包括高嶺土、淀粉、微粉硅膠、三氯化鋁、明礬、海藻酸鈉等。第二類，0.1%-10%卡波姆、1%-20%聚丙烯酸鈉、15%-40°/。丙三醇、30%-80%丙二醇、3%-15%乙醇、5%-20%添加劑，添加劑包括高嶺土、淀粉、微粉硅膠、檸檬酸、枸櫞酸、乙醇、三氯化鋁、三乙醇胺、羥苯乙酯、硬脂酸銨、乙二胺四乙酸二鈉鹽(EDTA-2Na)、苯甲酸鈉、尼泊金類等等。上述所述的第一類方子凝膠因子只能和第一類凝膠劑配合，第二類凝膠因子和第二類凝膠劑配合。因?yàn)閮深惸z的基本性質(zhì)不一樣，交叉配合有可能發(fā)生架構(gòu)的改變或者化學(xué)反應(yīng)。本發(fā)明所述促滲劑包括二甲基亞砜及類似物二甲基亞砜(DMS0);氮酮類化合物月桂氮酮Azone;醇類化合物乙醇、丙二醇、甘油；揮發(fā)油類和或它們的混合物等。所述背襯層為無紡布或聚酯膜，保護(hù)層為經(jīng)過防粘處理的紙或聚酯膜。本發(fā)明中藥材提取工藝不限于水提醇沉工藝，也可以是水提有機(jī)溶劑萃取法、醇提有機(jī)溶劑萃取法及超臨界流體萃取等其它提取工藝；貼劑的制備工藝也可用刮涂成型等涂布工藝。本發(fā)明的凝膠貼劑可以做成任意形狀。工藝條件A.藥物提取工藝(a)取一定量的中藥牛膝，用50-100%乙醇回流提取3次，第一次用4倍量醇，提取60min，第二次用3倍量醇，提取60min，第三次用2倍量的醇，提取30min，過濾，合并濾液，減壓濃縮到粘稠的浸膏，備用。(b)取一定量的中藥雞血藤，干燥粉碎，用50-100%乙醇和1-12%鹽酸混合溶液按固液比1:2-20回流提取三次，過濾，合并濾液，濾液用NaHC03中和(pH=4.0-6.0)，濾液減壓蒸除乙醇并回收溶劑，得雞血藤粗提取物，備用。(c)取一定量的木瓜，粉碎，加入3-12倍量的50%-100%乙醇，在40-80。C回流提取三次，每次2h，合并提取液，減壓回收，濃縮至20-300ml，備用。B.貼劑的制備工藝(a)油水兩性凝膠的配制工藝第一類取一定量的聚丙烯酸鈉、PVP和CMC-Na固體粉末加入攪拌器中，加熱20-9(TC，分散于丙二醇、丙三醇溶劑中，混合均勻，加入去離子水混合均勻后加入分子凝膠所需的有機(jī)溶劑和藥物提取物混勻后，加入混合凝膠因子后緩慢攪拌混合均勻后，逐步降溫直至室溫，形成油水兩性凝膠。第二類取一定量的卡波姆、聚丙烯酸鈉、甘油、丙二醇、乙醇、添加劑加入攪拌器中，加熱20-9(TC，混合均勻后，加入分子凝膠所需的有機(jī)溶劑和藥物提取物混勻，加入混合凝膠因子后緩慢攪拌混合均勻后，逐步降溫直至室溫，形成油水兩性凝膠。(b)貼片的制備工藝將混配好的藥物基質(zhì)均勻涂在背襯層無紡布上，將經(jīng)防粘處理過的聚酯保護(hù)膜覆蓋在藥膠層上，進(jìn)入滾軸擠壓成型，厚度控制在5mm以下。滅菌后按規(guī)格進(jìn)行沖裁、篩選、質(zhì)檢、包裝。(C)油水兩性凝膠貼劑應(yīng)用特性分別對(duì)水凝膠劑、油性凝膠劑、分子凝膠劑、兩性凝膠貼劑四種凝膠從成型性、初黏力、剝離力、韌彈力、對(duì)皮膚刺激性、制劑穩(wěn)定性、患者的順應(yīng)性七個(gè)性能指標(biāo)進(jìn)行考察。各項(xiàng)定義標(biāo)準(zhǔn)如下。成型性將相同質(zhì)量的四種凝膠均勻的涂布在無紡布上，觀察膠體的整體外觀，結(jié)構(gòu)松散程度。初黏力根據(jù)中國藥典(2005)第二部附錄XJ貼劑黏附力測定法中貼劑初黏力的測定方法對(duì)涂布在無紡布上的四種凝膠劑進(jìn)行測定比較。剝離力根據(jù)中國藥典(2005)第二部附錄XJ貼劑黏附力測定法中剝離強(qiáng)度的測定方法對(duì)涂布在無紡布上的四種凝膠劑進(jìn)行測定比較。韌彈性在涂布于無紡布上四種凝膠基質(zhì)上放置相同大小的圓形玻璃片，片中央置一個(gè)20g砝碼，解除壓力后，觀察凝膠形狀復(fù)原情況進(jìn)行比較。皮膚刺激性觀察動(dòng)物完整皮膚單次及多次接觸凝膠劑所產(chǎn)生的局部刺激反應(yīng)。選取健康白色豚鼠(300g士20g)，雌雄各半，分為8組，每組5—6只。在給藥前24h將豚鼠脊柱兩側(cè)去毛，檢查去毛皮膚是否有傷口，分別在每只豚鼠的左右兩側(cè)敷貼相同劑量的凝膠劑，觀察單次給藥去除凝膠劑后lh、24h、48h、72h內(nèi)皮膚出現(xiàn)紅斑和水腫的情況。多次敷貼一周以上，停止后再觀察一周，觀察記錄每天皮膚的紅腫和水腫情況及涂抹部位是否有色素沉著、出血等情況。穩(wěn)定性在室溫條件下放置l個(gè)月，觀察各個(gè)凝膠劑的性狀改變情況?；颊叩捻槕?yīng)性挑選若干健康成年人，分別貼敷四種凝膠劑，從皮膚的感覺、使用方便程度等情況進(jìn)行對(duì)比。四種凝膠劑各種性能對(duì)比結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注+++為好；++為中；+為差具體實(shí)施例方式以下通過具體實(shí)施方式的實(shí)例，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步的詳細(xì)說明，實(shí)施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。但在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用的手段做出的各種替換或變更的修改，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實(shí)施例1:透皮促進(jìn)劑月桂氮酮Azone3.5kg分子凝膠2.5%卵磷脂，97.5%肉豆蔻異丙酯100kg水凝膠8%聚丙稀酸鈉，2%聚乙烯吡咯烷酮2%羧甲基纖維素鈉，20%丙二醇20%丙三醇，48%去離子水400kg藥物有效成分混合物75kg稱取32kg聚丙烯酸鈉、8kg聚乙烯吡咯烷酮和8kg羧甲基纖維素鈉固體粉末混合均勻，分散于80kg丙二醇、80kg丙三醇溶劑中，在攪拌器中混合均勻，加入192L去離子水，混合均勻，取97.5kg肉豆蔻異丙酯置于攪拌器中，加入75Kg藥物有效成分混合物，混合物中含有牛膝提取物重量份為20kg，木瓜15kg，雞血藤20kg，蜂蜜25kg。加入3.5Kg月桂氮酮，6(TC加熱攪拌至完全混勻后，加入2.5Kg卵磷脂，以100轉(zhuǎn)/分緩慢攪拌均勻后，降溫，溫度降至室溫后停止攪拌靜置5h即成凝膠。將混配好的藥物凝膠基質(zhì)均勻噴布在背襯層無紡布上，將經(jīng)防粘處理過的聚酯保護(hù)膜覆蓋在藥膠層上，進(jìn)入滾軸擠壓成型，厚度控制在5mm以下。滅菌后按規(guī)格進(jìn)行沖裁，制得貼劑，耗損率15%，按中國藥典貼劑標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)質(zhì)檢合格率85%。合格品包裝。實(shí)施例2:透皮促進(jìn)劑油酸3.5kg分子凝膠5%單硬脂酸甘油酯95%環(huán)己烷150kg水凝膠0.5%卡波姆，5%聚丙烯酸鈉28.5%丙二醇，60%丙三醇，4%乙醇，1.4%高嶺土，0.2%枸櫞酸，0.4%三乙醇胺500kg藥物有效成分混合100kg稱取25kg聚丙烯酸鈉、2.5kg卡波姆固體粉末混合均勻，分散于142.5kg丙二醇、300kg丙三醇溶劑中，在攪拌器中混合均勻，加入20Kg乙醇、7Kg高嶺土、1Kg枸櫞酸、2Kg三乙醇胺，混合均勻，取142.5kg環(huán)己垸置于攪拌器中，加入100Kg藥物有效成分混合物，混合物中含有牛膝提取物重量份為30kg，木瓜25kg，雞血藤25kg，蜂蜜20kg。加入3.5Kg油酸，6(TC加熱攪拌至完全混勻后，加入7.5Kg單硬脂酸甘油酯，以100轉(zhuǎn)/分緩慢攪拌均勻后，降溫，溫度降至室溫后停止攪拌靜置5h即成凝膠。將混配好的藥物基質(zhì)均勻噴布在背襯層無紡布上，將經(jīng)防粘處理過的聚酯保護(hù)膜覆蓋在藥膠層上，進(jìn)入滾軸擠壓成型，厚度控制在5mm以下。滅菌后按規(guī)格進(jìn)行沖裁，制得貼劑，耗損率5%，按中國藥典貼劑標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)質(zhì)檢合格率95%。合格品包裝。權(quán)利要求1.一種治療面癱的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于它由背襯層、粘膠層、保護(hù)層組成，粘膠層由牛膝、木瓜、雞血藤、蜂蜜四味中藥有效成分提取物與分子凝膠、水凝膠、透皮促進(jìn)劑混合制成，重量份配比為藥物有效成分提取物10-200份，透皮促進(jìn)劑3—8份，分子凝膠100—300份，水凝膠200—1000份。2.按照權(quán)利要求1所述的一種治療面癱的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于所述分子凝膠組成和重量百分比為凝膠因子1%—30%，溶劑或它們的混合物50%—90。％。凝膠因子包括特定結(jié)構(gòu)的叔胺及其季銨類有機(jī)化合物如卵磷脂、N，N，N-三-十八垸胺、膽甾二十烷胺、甲基雙十八烷胺、雙十八烷基二甲基氯化銨；環(huán)糊精衍生物類如P-環(huán)糊精等有機(jī)小分子；脂肪酸衍生物如12-羥基十八酸及其相關(guān)鹽、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯等。溶劑包括烷烴類、芳香烴類、二甲基亞砜(DMSO)、乙腈、2—乙氧基乙醇、1-丙醇、1-戊醇、1-辛醇、1，2-丙二醇，丙三醇、硅油、十四/十六酸異丙酯等。3.按照權(quán)利要求1所述的一種治療面癱的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于所述水凝膠的組成和重量百分比為水溶性基質(zhì)、非水溶性基質(zhì)或它們的混合物5%—30%，溶劑50%—90%，添加劑1%—10%。水溶性基質(zhì)和非水性基質(zhì)包括各種型號(hào)的聚丙稀酸、聚丙稀酸鈉、卡波姆樹脂、聚乙烯吡咯垸酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯醇和/或它們的混合物；添加劑包括高嶺土、淀粉、微粉硅膠、三氯化鋁、明礬、海藻酸鈉等.，溶劑包括去離子水、丙二醇、丙三醇、乙醇和/或它們的混合物。4.按照權(quán)利要求1所述的一種治療面癱的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于所述促滲劑包括二甲基亞砜及類似物、氮酮類、醇類化合物、揮發(fā)油類和/或它們的混合物。5.按照權(quán)利要求1所述的一種治療面癱的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于所述背襯層為無紡布或聚酯膜，保護(hù)層為經(jīng)過防粘處理的紙或聚酯膜。6.按照權(quán)利要求1所述的一種治療面癱的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于所述的制備步驟包括取一定量制備水凝膠所需的混合物、溶劑、去離子水和制備分子凝膠所需的有機(jī)溶劑加入攪拌器中，加熱20-90°C，攪拌混合均勻后，加入藥物有效成分提取物充分混勻，加入混合凝膠因子后緩慢攪拌混合均勻后，逐歩降溫直至室溫，形成油水兩性凝膠。7.按照權(quán)利要求1所述的一種治療面癱的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于制備工藝為涂布成型工藝、擠壓成型或噴涂成型工藝。全文摘要本發(fā)明涉及一種用于治療面癱的中藥凝膠貼劑及其制備方法。本發(fā)明公開的用于治療面癱中藥凝膠貼劑是由5％-50％的中藥組合有效成分的提取物和95％-50％的藥用輔料組成的藥物制劑。本發(fā)明公開的中藥凝膠貼劑是利用分子凝膠、水凝膠和藥物提取物有效成分混合均勻后加入復(fù)合凝膠因子混合均勻后制成的中藥貼劑，不同藥物提取物通過各自的通道進(jìn)入皮膚，分子凝膠中的油溶性成分對(duì)水溶性藥物有排斥力，水性凝膠中的水溶性成分對(duì)油溶性藥物有排斥力，推動(dòng)了藥物的吸收，有利于提高藥效。文檔編號(hào)A61K36/732GK101468082SQ200710060468公開日2009年7月1日申請(qǐng)日期2007年12月28日優(yōu)先權(quán)日2007年12月28日發(fā)明者周英超,昊方,揚(yáng)李,高惠明申請(qǐng)人:天津市中寶制藥有限公司