專利名稱：降血糖的凝膠貼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及透皮給藥制劑技術(shù)領(lǐng)域最新的分子凝膠新劑型和水凝膠劑型， 用鬼箭羽和五味子的提取物加藥用基質(zhì)治療糖尿病的透皮吸收凝膠貼劑及其制 備方法。
背景技術(shù)：
透皮給藥系統(tǒng)或經(jīng)皮吸收貼劑，指經(jīng)皮膚貼敷方式用藥，藥物由皮膚吸收 進入全身血液循環(huán)并達到有效血藥濃度、實現(xiàn)疾病治療或預防的一類制劑。經(jīng) 皮吸收貼劑的特點在于，透皮給藥系統(tǒng)可避免肝臟的首過效應(yīng)和藥物在胃腸道 的滅活，藥物的吸收不受胃腸道因素的影響，減少用藥的個體差異，維持恒定 有效血藥濃度或生理效應(yīng)，避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低毒副 反應(yīng)。減少給藥次數(shù)，提高治療效能，延長作用時間，避免多劑量給藥，使大 多數(shù)病人易于接受，同時使用方便，患者可以自主用藥，也可以隨時撤銷用藥。
油水兩性凝膠是指水凝膠和分子凝膠(又叫有機凝膠)混合制成的既能溶 解脂溶性藥物又能溶解水溶性藥物的凝膠。水凝膠是以水為溶劑，可以溶解水 溶性藥物，分子凝膠是以有機溶劑為溶劑，可以溶解脂溶性藥物。分子凝膠為 凝膠因子(某些小分子有機化合物)在非水介質(zhì)中通過非共價鍵相互作用，自 發(fā)地聚集、組裝有序的三維纖維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，使介質(zhì)凝膠化。分子凝膠具有熱的 可逆性的特點制作工藝簡單，凝膠體含大量有機溶劑，適合做為親油性藥物的 貯庫，但分子凝膠存在內(nèi)聚力低，粘性小，與皮膚順應(yīng)性差，不適合制成貼劑 等缺點。水凝膠含水量高，適合做為親水性藥物的貯庫,對皮膚順應(yīng)性強，但是 受自身性質(zhì)的影響，膠體可塑性差、彈性小。綜上所述，為結(jié)合這兩種凝膠劑的優(yōu)點，采用油水兩性凝膠因子將兩種凝膠體分散混勻，以分子凝膠為骨架材 料，水凝膠做為黏性材料制成的貼劑基質(zhì)，既富有彈性形態(tài)，與皮膚有良好的 順應(yīng)性，可反復剝離、復貼，同時又提高了親水性藥物和疏水性藥物的載藥量。 兩種凝膠在基質(zhì)中纏繞交錯均勻分布，通過范德華力等非共價鍵形式結(jié)合，通 過與皮膚充分接觸，兩性藥物經(jīng)各自通道持續(xù)透過皮膚，進入血液循環(huán)，發(fā)揮 藥效。
鬼箭羽為衛(wèi)矛科植物衛(wèi)矛"/^^(Thunb.)Sieb.的翅狀附屬物或其 嫩枝，味酸，甘，澀，性微寒，能通經(jīng)活血?，F(xiàn)代醫(yī)學表明，鬼箭羽中有降血 糖的活性成分。
五味子為木蘭科多年生落葉木質(zhì)藤本植物五味子5b/^""dra c/z/"e服^(Turcz.)Baill.或華中五味子Sctoa"dra 5p/ze"a涵era i e/^.W附&.的成熟 果實。前者習稱"北五味子"，主產(chǎn)于東北；后者習稱"南五味子"，主產(chǎn)于西 南及長江流域以南各省。本品酸，甘，溫，歸肺、心、腎經(jīng)。具有斂肺滋腎， 生津斂汗，澀精止瀉，寧心安神的功效。五味子主含揮發(fā)油。據(jù)報道，五味子 確能降低血清轉(zhuǎn)氨酶，用于控制糖尿病患者的血糖水平。
糖尿病是一種常見病，難以治愈，患者需要長期用藥。糖尿病并發(fā)癥常導 致嚴重后果。糖尿病中醫(yī)辯證屬于"消渴"病范疇。究其病機主要在于陰津虧 損，燥熱偏勝，而以陰虛為本，燥熱為標。燥熱內(nèi)生，津干液枯，氣血澀滯， 久而為瘀。目前臨床常用的治療藥物有鹽酸二甲雙胍和降糖靈(苯乙雙胍)，均 為雙胍類降糖藥物。降糖靈主要副作用是胃腸道反應(yīng)，有厭食、口苦、惡心、 嘔吐、腹脹和腹瀉等癥狀，因經(jīng)肝臟代謝，易誘發(fā)乳酸酸中毒。雖然二甲雙胍 誘發(fā)乳酸酸中毒的可能性比降糖靈顯著減少，但仍有此副作用，而且大部分發(fā) 生在對此藥有禁忌癥患者，如腎功能衰竭者。很多糖尿病患者就不得不選擇注射人工胰島素來降低血糖，這對患者來說極不方便。因此，需要研發(fā)療效好、 副作用少且小、標本兼治的降血糖中藥現(xiàn)代制劑。目前治療糖尿病的中藥制劑 一般為口服劑型，且每餐都要服用，對患者來說很不方便，而且口服藥存在血 藥濃度不穩(wěn)定，必須經(jīng)過肝臟和胃腸道而產(chǎn)生的肝臟"首過效應(yīng)"及胃腸因素 的干擾與降解作用，使療效受到影響。糖尿病患者服用降血糖藥過量時還會出 現(xiàn)血糖低的情況，這比血糖高更危險。改變制劑的物理狀態(tài)是提高藥效的一種 有效途徑。對于中藥經(jīng)皮給藥來說，由于經(jīng)皮給藥制劑是有效藥物成分先透過 皮膚細胞間隙進入皮下血液循環(huán)，然后再進行全身分布，避免了肝臟的"首過 效應(yīng)"，藥物的吸收不受胃腸道因素的影響，減少用藥的個體差異，維持恒定有 效血藥濃度或生理效應(yīng)，避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低毒副反 應(yīng)。減少給藥次數(shù)，提高療效，延長作用時間，避免多劑量給藥，使大多數(shù)病 人易于接受。同時使用方便，患者可以自主用藥，在血糖降地過低時也可以隨 時撤銷用藥。
中國專利CN1401318A公開了一種降血糖的中藥，從中藥鬼箭羽中提取、 分離具有降血糖作用的有效部位及有效成分，對小鼠有顯著的降血糖作用。根 據(jù)研究及報道，我們認為將五味子和鬼箭羽同用，可以更加有效地降低血糖， 且可以長期用藥，安全有效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于結(jié)合最新分子凝膠和水凝膠的優(yōu)點，既克服現(xiàn)有的口服 制劑普遍存在副作用大的缺點，又避開一般水性凝膠劑可塑性差、油性凝膠劑 對皮膚刺激性大、易污染衣物等缺點。本發(fā)明提供一種對治療糖尿病效果顯著 且副作用小、釋藥緩慢平穩(wěn)、對皮膚刺激性小的透皮吸收凝膠貼劑及其制備方 法。本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是 一種治療糖尿病的凝膠貼劑及其制備方法， 其由背襯層、粘膠層、保護層組成，其特征在于該貼劑中的粘膠層主要由藥物、 混合凝膠及促滲透劑組成。該制劑由以下重量份配比的原料組成，其中五味子2
一40重量份，鬼箭羽2—0重量份，透皮促進劑l一20重量份，混合凝膠100— 500重量份(分子凝膠水凝膠為l: 1一10);凝膠貼劑中中藥提取物的重量百
分比含量為2%—20%。透皮滲透劑、含油溶性提取物的分子凝膠與親水性提取
物的水凝膠分別按比例和順序加入，混合均勻，均勻涂布在背襯層上，復合上 保護層，擠壓成型后，滅菌、沖裁制成產(chǎn)品。
所述的藥物分子凝膠可按下述方法制成1 % —30%凝膠因子溶于特定的
有機溶劑或有機溶劑的混合物中。將藥物溶于有機溶劑中，然后加入一定量的 凝膠因子攪拌混合，即得分子凝膠。所采用的凝膠因子分為兩類，第一類為簡
單的叔胺及其季銨鹽如卵磷脂、N，N,N-三-十八垸胺、膽甾二十烷胺、甲基雙十
八垸胺、雙十八烷基二甲基氯化銨和環(huán)糊精衍生物類如P-環(huán)糊精等有機小分
子，第二類為脂肪酸衍生物如:12-羥基十八酸及其相關(guān)鹽、單硬脂酸甘油酯等； 有機溶劑包括垸烴類、芳香烴類、二甲基亞砜(DMSO)、乙腈、l-丙醇、1-戊 醇、l-辛醇、l， 2-丙二醇，丙三醇、硅油等。
所述的藥物水凝膠可按下述方法制成
第一類，2% —15%聚丙烯酸鈉、r^一30^PVP和1X—20XCMC-Na固體 粉末混合均勻，分散于15%—60%丙二醇、丙三醇溶劑中，混合均勻，加入40 %_80%去離子水混合均勻即得。0%-15%添加劑，添加劑包括高嶺土、淀粉、 微粉硅膠、三氯化鋁、明礬、海藻酸鈉等。
第二類，0.1%-10%卡波姆、1%-20%聚丙烯酸鈉、15%-40%丙三醇、30%-80% 丙二醇、3%-15%乙醇、5%-20%添加劑，添加劑包括高嶺土、淀粉、微粉硅膠、檸檬酸、枸櫞酸、乙醇、三氯化鋁、三乙醇胺、羥苯乙酯、硬脂酸銨、乙
二胺四乙酸二鈉鹽(EDTA-2Na)、苯甲酸鈉、尼泊金類等等。
上述所述的第一類方子凝膠因子只能和第一類凝膠劑配合，第二類凝膠因 子和第二類凝膠劑配合。
本發(fā)明所述促滲劑包括二甲基亞砜及類似物二甲基亞砜(DMSO);氮酮 類化合物月桂氮酮Azone;醇類化合物乙醇、丙二醇、甘油等等。所述背
襯層為無紡布或聚酯膜，保護層為經(jīng)過防粘處理的紙或聚酯膜。
本發(fā)明中藥材提取工藝不限于水提工藝，也可以是水提有機溶劑萃取法、
醇提有機溶劑萃取法及超臨界流體萃取等其它提取工藝；貼劑的制備工藝也可
用刮涂成型等涂布工藝。本發(fā)明的凝膠貼劑可以做成任意形狀。
工藝條件
A. 藥物提取工藝
(a) 取一定量的鬼箭羽，用95%的乙醇回流提取3次，分別為3h， 2h， 2h，
回收溶劑，所得浸膏用水混懸，靜置，過濾，濾液濃縮成浸膏，備用。
(b) 取一定量的五味子，用70%乙醇回流提取2次，第一次用8倍量乙醇，提 取2h，第二次用6倍量乙醇，回流提取1.5h，過濾，合并濾液，減壓濃縮到一 定體積浸膏，備用。
B、 貼劑的制備工藝
(a)油水兩性凝膠的配制工藝
第一類取一定量的聚丙烯酸鈉、PVP和CMC-Na固體粉末加入攪拌器中， 加熱20-90。C，分散于丙二醇、丙三醇溶劑中，混合均勻，加入去離子水混合均 勻后加入分子凝膠所需的有機溶劑和脂溶性藥物提取物混勻，加入混合凝膠因子后緩慢攪拌混合均勻后，逐步降至室溫，形成油水兩性凝膠。
第二類取一定量的卡波姆、聚丙烯酸鈉、甘油、丙二醇、乙醇、添加劑 加入攪拌器中，加熱20-90'C，混合均勻后，加入分子凝膠所需的有機溶劑和脂 溶性藥物提取物混勻，加入混合凝膠因子后緩慢攪拌混合均勻后，逐步降至室 溫，形成油水兩性凝膠。
(b)貼片的制備工藝
將混配好的藥物基質(zhì)均勻涂在背襯層無紡布上，將經(jīng)防粘處理過的聚酯保
護膜覆蓋在藥膠層上，進入滾軸擠壓成型，厚度控制在5mm以下。滅菌后按規(guī) 格進行沖裁、篩選、質(zhì)檢、包裝。
具體實施例方式
以下通過具體實施方式
的實例，對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進一步的詳細說明， 實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。但在不脫 離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和慣用的手段做出的 各種替換或變更的修改，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實施例1:
透皮促進劑
月桂氮酮、油酸
分子凝膠
2.5%卵磷脂，
97.5。％肉豆蔻異丙酯
幽kg
水凝膠
8%聚丙稀酸鈉，2%聚乙烯吡咯垸酮
2%羧甲基纖維素鈉，20%丙二醇，
20%甘油，48%去離子水
300kg鬼箭羽提取物 30kg
五味子提取物 30kg
稱取24kg聚丙烯酸鈉、6kg聚乙烯吡咯烷酮和6kg羧甲基纖維素鈉固體粉 末混合均勻，分散于60kg丙二醇、60kg甘油溶劑中，在攪拌器中混合均勻，加 入144L去離子水，混合均勻，取97.5kg肉豆蔻異丙酯置于攪拌器中，加入30kg 鬼箭羽提取物、30kg五味子提取物和8kg月桂氮酮和油酸的混合物，6(TC加熱 攪拌至完全混勻后，加入2.5kg卵磷脂，以150轉(zhuǎn)/分緩慢攪拌均勻后，降溫， 溫度降至室溫后停止攪拌靜置5h即成凝膠。將混配好的藥物凝膠基質(zhì)均勻噴布 在背襯層無紡布上，將經(jīng)防粘處理過的聚酯保護膜覆蓋在藥膠層上，進入滾軸 擠壓成型，厚度控制在5mm以下。滅菌后按規(guī)格進行沖裁，制得貼劑，耗損率 15%，按中國藥典貼劑標準經(jīng)質(zhì)檢合格率85%。合格品包裝。
分別對水凝膠劑、油性凝膠劑、分子凝膠劑、兩性凝膠貼劑四種凝膠從成 型性、初黏力、剝離力、韌彈力、對皮膚刺激性、制劑穩(wěn)定性、患者的順應(yīng)性 七個性能指標進行考察。各項定義標準如下。
成型性將相同質(zhì)量的四種凝膠均勻的涂布在無紡布上，觀察膠體的整體 外觀，結(jié)構(gòu)松散程度。
初黏力根據(jù)中國藥典(2005)第二部附錄XJ貼劑黏附力測定法中貼劑
初黏力的測定方法對涂布在無紡布上的四種凝膠劑進行測定比較。
剝離力根據(jù)中國藥典(2005)第二部附錄XJ貼劑黏附力測定法中剝離
強度的測定方法對涂布在無紡布上的四種凝膠劑進行測定比較。
韌彈性在涂布于無紡布上四種凝膠基質(zhì)上放置相同大小的圓形玻璃片，
片中央置一個20g砝碼，解除壓力后，觀察凝膠形狀復原情況進行比較。
皮膚刺激性觀察動物完整皮膚單次及多次接觸凝膠劑所產(chǎn)生的局部刺激反應(yīng)。選取健康白色豚鼠(300g士20g)，雌雄各半，分為8組，每組5 — 6只。 在給藥前24h將豚鼠脊柱兩側(cè)去毛，檢查去毛皮膚是否有傷口，分別在每只豚 鼠的左右兩側(cè)敷貼相同劑量的凝膠劑，觀察單次給藥去除凝膠劑后lh、24h、48h、 72h內(nèi)皮膚出現(xiàn)紅斑和水腫的情況。多次敷貼一周以上，停止后再觀察一周，觀 察記錄每天皮膚的紅腫和水腫情況及涂抹部位是否有色素沉著、出血等情況。 穩(wěn)定性在室溫條件下放置l個月，觀察各個凝膠劑的性狀改變情況。
患者的順應(yīng)性挑選若干健康成年人，分別貼敷四種凝膠劑，從皮膚的感
覺、使用方便程度等情況進行對比。
四種凝膠劑各種性能對比結(jié)果
項目^"\水凝膠油性凝膠分子凝膠兩性凝膠
成型性++++ + +++
初黏力++++ +++++
剝離力++ ++ +十+ +
韌彈性+++ + ++ + +
塔趙 詢?nèi)?友展++++ +十++ + +
穩(wěn)定性++++ ++ + +
患者順應(yīng)性+ ++++ + +
注+ + +為好；++為中；+為差
1權(quán)利要求
1. 降血糖的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于它由背襯層、粘膠層、保護層組成，粘膠層由中藥提取物與分子凝膠、水凝膠、透皮促進劑混合制成，重量份配比為五味子2—40重量份，鬼箭羽2—0重量份，透皮促進劑1—20重量份，混合凝膠100—500重量份(分子凝膠水凝膠為11—10)。
2. 按照權(quán)利要求1所述的降血糖的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于所 述分子凝膠組成和重量百分比為凝膠因子1%—30%，溶劑或它們的混合物50%—90%。凝膠因子包括特定結(jié)構(gòu)的叔胺及其季銨類有機化合物如卵磷脂、 N,N,N-三-十八垸胺、膽甾二十垸胺、甲基雙十八烷胺、雙十八烷基二甲基氯化 銨；環(huán)糊精衍生物類如e-環(huán)糊精等有機小分子；脂肪酸衍生物如12-羥基十八酸 及其相關(guān)鹽、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯等。溶劑包 括垸烴類、芳香烴類、二甲基亞砜(DMSO)、乙腈、2—乙氧基乙醇、l-丙醇、 l-戊醇、l-辛醇、l， 2-丙二醇，丙三醇、硅油、十四/十六酸異丙酯等。
3. 按照權(quán)利要求1所述的降血糖的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于所 述水凝膠的組成和重量百分比為水溶性基質(zhì)、非水溶性基質(zhì)或它們的混合物5 %—30%，溶劑50%—90%，添加劑1。％ — 10%。水溶性基質(zhì)和非水性基質(zhì)包 括各種型號的聚丙稀酸、聚丙稀酸鈉、卡波姆樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基 纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯醇和/或它們的混合物；添加劑包括高嶺土、淀 粉、微粉硅膠、三氯化鋁、明礬、海藻酸鈉等；溶劑包括去離子水、丙二醇、 丙三醇、乙醇和/或它們的混合物。
4. 按照權(quán)利要求1所述的降血糖的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于所 述促滲劑包括二甲基亞砜及類似物、氮酮類、醇類化合物、揮發(fā)油類和/或它們 的混合物。
5. 按照權(quán)利要求l所述的降血糖的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于所述背襯層為無紡布或聚酯膜，保護層為經(jīng)過防粘處理的紙或聚酯膜。
6. 按照權(quán)利要求l所述的降血糖的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于所 述的制備步驟包括1)取水凝膠水溶性基質(zhì)、非水性基質(zhì)或它們混合物的固體粉末置于攪拌器， 加入醇類溶劑、添加劑、去離子水，混合均勻。取分子凝膠的溶劑和脂溶性藥 物提取物置于攪拌器中，加入凝膠因子，3(TC—90。C加熱攪拌至混合均勻，逐 步降至室溫形成凝膠，備用。2)將混配好的藥物基質(zhì)均勻涂布在背襯層無紡布上，將經(jīng)防粘處理過的聚酯保護膜覆蓋在藥膠層上。滅菌后按規(guī)格進行沖裁、篩選、質(zhì)檢、包裝。
7. 按照權(quán)利要求1所述的降血糖的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于制 備工藝為涂布成型工藝、擠壓成型或噴涂成型工藝。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療糖尿病的凝膠貼劑及其制備方法。本發(fā)明公開的用于治療近視的中藥貼劑是由2％-100％的中藥提取物和98％-0％的藥用輔料組成的藥物制劑，其中鬼箭羽、五味子是采用醇提法提取的醇溶性提取物。本發(fā)明公開的中藥貼劑是利用分子凝膠和水凝膠相混合制成的中藥貼劑，脂溶性藥物通過脂溶性通道進入皮膚，這樣在制作工藝上避免了藥物與基質(zhì)分離的問題，同時水性基質(zhì)對油性藥物都有一定排斥力，推動了藥物的吸收，有利于提高藥效。
文檔編號A61K36/57GK101468065SQ20071006048
公開日2009年7月1日 申請日期2007年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月28日
發(fā)明者周英超, 昊 方, 揚 李, 高惠明 申請人:天津市中寶制藥有限公司