專(zhuān)利名稱(chēng)：一種新型無(wú)機(jī)植骨材料、其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型無(wú)機(jī)植骨材料、其制備方法及用途，具體涉及一種在外科醫(yī)療手術(shù)中用于替代和修復(fù)骨組織缺損的自固化可吸收的復(fù)合人工無(wú)機(jī)骨水泥、其制備方法及用途，屬于醫(yī)用材料領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
骨骼由無(wú)機(jī)成分和有機(jī)成分兩部分組成，其中無(wú)機(jī)成分占干重的60-70％，主要成分為羥基磷灰石(Ca10(PO4)6·5H2O)及少量鈉鹽、鎂鹽等，有機(jī)成分主要是I型膠原。羥基磷灰石晶體的大小約25-50nm×40nm×200-350nm，晶體長(zhǎng)軸(c軸)方向和I型膠原纖維的方向一致，構(gòu)成微孔相互連通的多孔結(jié)構(gòu)材料，在健康成人體骨骼處于動(dòng)態(tài)平衡之中，破骨細(xì)胞吸收的骨骼被成骨細(xì)胞形成的新骨逐漸取代，人體內(nèi)大約每10年骨骼全部更新一遍。機(jī)械支撐是骨骼的主要生理功能之一，但由于創(chuàng)傷、感染、腫瘤、手術(shù)等原因造成的骨缺損和需要植骨的手術(shù)十分常見(jiàn)，在美國(guó)每年有6.2百萬(wàn)例骨折發(fā)生，其中有5-10％會(huì)出現(xiàn)骨折延遲愈合或不愈合，每年有80萬(wàn)例脊柱融合手術(shù)。這些疾病治療的目的在于恢復(fù)骨骼的連續(xù)性和力學(xué)強(qiáng)度，通過(guò)局部植骨來(lái)促進(jìn)新骨形成和恢復(fù)其生理功能。目前臨床使用的植骨材料包括自體骨、同種異體骨、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、脫鈣骨基質(zhì)(DBM)、人工骨等，可以分為具有天然成份的有機(jī)材料和人工合成的無(wú)機(jī)材料兩大類(lèi)。自體骨是目前最為理想的植骨材料，但由于來(lái)源有限，供區(qū)容易出現(xiàn)疼痛、感染等并發(fā)癥，據(jù)報(bào)道并發(fā)癥的發(fā)生率可達(dá)30％，這使人們開(kāi)始尋找其它更為理想的植骨替代材料，導(dǎo)致各種新型植骨材料的研制和市場(chǎng)需求的快速增長(zhǎng)，2005年僅美國(guó)植骨材料市場(chǎng)就達(dá)到10.74億美元，并且每年以接近20％的速度遞增。
目前臨床使用的各種植骨材料均存在一定的缺點(diǎn)和不足。同種異體骨雖能保留一定的成骨活性，但來(lái)源有限，國(guó)內(nèi)價(jià)格400-800元/克，同時(shí)存在免疫排斥反應(yīng)和傳播疾病的潛在危險(xiǎn)，使用范圍受到限制。DBM、BMP等來(lái)源于異體骨、異種骨或者通過(guò)基因蛋白表達(dá)獲得，具有骨誘導(dǎo)成骨活性但缺乏傳導(dǎo)成骨活性和力學(xué)強(qiáng)度，價(jià)格極其昂貴，目前臨床上只能小范圍使用。無(wú)機(jī)材料主要包括磷酸鈣和硫酸鈣兩大類(lèi)，具有傳導(dǎo)成骨活性和力學(xué)強(qiáng)度，但是沒(méi)有誘導(dǎo)成骨活性。雖然各種植骨材料各具特點(diǎn)，但自體骨仍然是各種植骨材料力求達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)。作為理想的植骨材料應(yīng)該具備以下性能(1)成骨活性；(2)良好的生物相容性；(3)可生物降解；(4)能夠提供結(jié)構(gòu)支撐能力；(5)臨床上儲(chǔ)存和使用方便；(6)性?xún)r(jià)比高。根據(jù)植骨材料使用部位的不同，以上性能中的一項(xiàng)或一部分可能更為重要，例如填充干骺端骨缺損的植骨材料要求具有一定的力學(xué)強(qiáng)度，避免關(guān)節(jié)軟骨面塌陷，而在治療骨不連時(shí)就需要具有成骨活性的植骨材料。隨著對(duì)機(jī)體內(nèi)骨缺損修復(fù)過(guò)程和植骨材料結(jié)構(gòu)、化學(xué)特性和生物學(xué)特性的了解越來(lái)越多，人們?cè)絹?lái)越有能力制備或選擇合適的材料來(lái)模仿自體骨的特性，研制符合某種需要的更為理想的植骨材料。
由于人工合成的無(wú)機(jī)植骨材料具有來(lái)源豐富、儲(chǔ)存和使用方便、良好的生物相容性和避免傳播疾病的優(yōu)點(diǎn)，近年在這方面的研究日漸增多，特別是各種磷酸鈣和硫酸鈣材料制備的人工骨成為研究熱點(diǎn)。目前國(guó)外已經(jīng)商品化的人工無(wú)機(jī)植骨材料有ChronOSTM(β-磷酸三鈣)、Pro-Osteon(多孔珊瑚熱轉(zhuǎn)換羥基磷灰石)、Norian SRS(磷酸鈣水泥)、NovaBone(生物玻璃)、Bio-OSS(牛脫有機(jī)質(zhì)骨粉)、Osteoset(硫酸鈣)等，這些人工無(wú)機(jī)植骨材料各有特點(diǎn)，但國(guó)外這些高技術(shù)含量和高附加值的人工無(wú)機(jī)植骨材料價(jià)格極其昂貴，在國(guó)內(nèi)大多數(shù)醫(yī)療費(fèi)用控制嚴(yán)格的地區(qū)應(yīng)用受到很大的限制。因此尋求和研制具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的更為理想的人工無(wú)機(jī)植骨材料是近年醫(yī)用生物材料領(lǐng)域的一項(xiàng)重要課題。
磷酸鈣類(lèi)人工骨使用的流行，主要是因?yàn)槠涑煞纸咏堑牡V物相，具有良好的生物相容性，因而其合成和應(yīng)用從上世紀(jì)60年代開(kāi)始就為人矚目，主要通過(guò)濕熱法、干式法和水熱法制備羥基磷灰石粉體，再經(jīng)過(guò)高溫煅燒制成高密度羥基磷灰石，其壓縮強(qiáng)度達(dá)到490.3-882.6MPa，彎曲強(qiáng)度達(dá)到196.1Mpa，用于骨和牙齒的修復(fù)并取得一定的效果。但這種材料結(jié)晶度較高和溶解度較低，莫氏硬度達(dá)到5，彈性模量是骨的兩倍，塑型困難并且在體內(nèi)難以降解。多孔羥基磷灰石是一種經(jīng)過(guò)改進(jìn)的具有傳導(dǎo)成骨活性的植骨材料，由珊瑚中的碳酸鈣經(jīng)熱化學(xué)反應(yīng)衍生而成并具有羥基磷灰石晶體結(jié)構(gòu)，與人類(lèi)松質(zhì)骨結(jié)構(gòu)類(lèi)似的多孔空間結(jié)構(gòu)，新骨可以迅速在這種羥基磷灰石內(nèi)生長(zhǎng)。但應(yīng)用僅限于非負(fù)重、或有堅(jiān)強(qiáng)固定保護(hù)下的骨缺損，一旦新骨長(zhǎng)入到材料的孔隙內(nèi)，其力學(xué)強(qiáng)度即會(huì)得到明顯提高，但是在體內(nèi)長(zhǎng)期臨床觀察發(fā)現(xiàn)基本不能降解。燒結(jié)或者塊狀磷酸鈣人工骨的主要不足是塑形困難和操作不便，導(dǎo)致各種磷酸鈣水泥的出現(xiàn)，1996年Constanz研制的碳磷灰石水泥被譽(yù)為骨缺損修復(fù)的革命性進(jìn)展，這種材料由干粉和固化液兩部分組成，使用時(shí)將二者調(diào)拌成糊狀，可修復(fù)任意形狀的骨缺損，原位固化并具有一定的力學(xué)強(qiáng)度，形成一種碳磷灰石(Ca8.8(HPO4)0.7(PO4)4.5(CO3)0.7(OH)1.3)，化學(xué)組成及晶體結(jié)構(gòu)類(lèi)似于正常骨組織的礦物相，在Colles骨折、轉(zhuǎn)子間骨折、脛骨平臺(tái)骨折、脊柱骨折等疾病治療中取得一定效果。但是這種材料在體內(nèi)降解速度較慢，最終只有一部分被吸收改建。
具有微孔結(jié)構(gòu)的β-磷酸三鈣生物支架材料的結(jié)構(gòu)類(lèi)似于正常松質(zhì)骨，孔隙率達(dá)到90％，75％的孔隙直徑在100-1000微米間，其余24％的孔隙直徑在1-100微米。大的孔隙允許骨組織長(zhǎng)入，發(fā)揮生物支架的作用，小的孔隙雖然不能使骨長(zhǎng)入，但是可以顯著提高骨基質(zhì)中液體的流動(dòng)和擴(kuò)散，改善基質(zhì)中細(xì)胞的代謝。由于這種孔隙結(jié)構(gòu)和本身的成分特性，在植入體內(nèi)后的吸收速率接近于正常骨愈合速率，3周內(nèi)便有新骨形成，6周時(shí)吸收76％，12周時(shí)吸收86％，在52周時(shí)只有2％的殘留。但是這類(lèi)多孔材料修復(fù)骨缺損缺乏力學(xué)強(qiáng)度而不能早期負(fù)重，存在塑形困難和使用不便的缺點(diǎn)。
硫酸鈣俗稱(chēng)石膏，名字來(lái)自巴黎北部一個(gè)村莊，由于煅石膏(半水硫酸鈣)具有自固化性能，早在1794年即有文獻(xiàn)記錄使用石膏固定骨折的肢體(Eton，MedicalCommentaries)。而最早開(kāi)始將石膏植入體內(nèi)治療骨缺損的報(bào)道出現(xiàn)在1892年，Dreesmann采用糊狀硫酸鈣混合5％石炭酸填充8例骨缺損患者，其中6例患者獲得骨性愈合。但是硫酸鈣臨床應(yīng)用的結(jié)果差異很大，主要原因是由于所使用的硫酸鈣的尺寸和晶體結(jié)構(gòu)不同，造成充填骨缺損后在體內(nèi)吸收速度過(guò)快，在新骨形成前即被完全吸收，導(dǎo)致骨缺損部位形成空腔或者被軟組織填塞。通過(guò)一系列特殊工藝控制半水硫酸鈣的晶體結(jié)構(gòu)，形成整齊一致的α型晶體結(jié)構(gòu)，具有溶解和吸收相對(duì)緩慢的醫(yī)用級(jí)硫酸鈣(Osteoset)1996年被FDA批準(zhǔn)用于臨床，包括兩種規(guī)格的片劑顆粒(4.8×3.3mm，3×2.5mm)，主要用于充填各種包容性骨缺損，但是必須保持其片劑顆粒的完整性，否則會(huì)影響其吸收速度和骨缺損修復(fù)效果。但是其易碎的特性和缺乏力學(xué)強(qiáng)度限制其在臨床的廣泛應(yīng)用，需要在力學(xué)和生物學(xué)性能上進(jìn)一步改進(jìn)以提高其在臨床上的效果。
由于單一無(wú)機(jī)植骨材料的缺點(diǎn)，近年許多研究致力于將幾種無(wú)機(jī)植骨材料復(fù)合在一起，發(fā)揮各自的優(yōu)點(diǎn)并彌補(bǔ)相互缺點(diǎn)，以制備更為理想的復(fù)合人工骨修復(fù)材料。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的第一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供一種可原位固化并具有一定力學(xué)強(qiáng)度的自固化可吸收復(fù)合無(wú)機(jī)植骨材料。
本發(fā)明要解決的另一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供一種簡(jiǎn)單、周期短且成本低廉的制備上述復(fù)合無(wú)機(jī)植骨材料的方法。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種新型無(wú)機(jī)植骨材料，由質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為20％-80％的β-磷酸三鈣顆粒和質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為80％-20％α-半水硫酸鈣粉體組成，α-半水硫酸鈣粉體在β-磷酸三鈣顆粒表面和/或其孔隙內(nèi)部形成層狀結(jié)構(gòu)。兩種成分在上述質(zhì)量百分范圍內(nèi)均可形成適用于臨床的無(wú)機(jī)植骨材料，二者的含量取決于骨材料的預(yù)定降解速度，α-半水硫酸鈣的含量越高，降解速度越快。
所述β-磷酸三鈣顆粒的直徑為0.2-10mm，優(yōu)選2-5mm。β-磷酸三鈣顆粒的直徑取決于植骨部位，植骨部位空間越大需要的顆粒越大。
新型無(wú)機(jī)植骨材料與蒸餾水、血液或生理鹽水以0.2-0.6ml/g的液體一固體比混合后能夠自行固化。
本發(fā)明的原理在于α型半水硫酸鈣及β磷酸三鈣與人體骨組織組成成分相近，具有良好的組織相容性，α-半水硫酸鈣具有自固化性能并且固化后具有一定的力學(xué)強(qiáng)度，但是降解速度相對(duì)于骨組織長(zhǎng)入速度顯得過(guò)快，在新生骨組織長(zhǎng)入之前，植入的α型半水硫酸鈣大部分已經(jīng)被自體組織吸收，不利于自身骨組織的長(zhǎng)入。而具有微孔結(jié)構(gòu)的β-磷酸三鈣顆粒具有理想的微孔結(jié)構(gòu)，但是缺乏力學(xué)強(qiáng)度和自固化性能，使用和塑形困難，而且β磷酸三鈣在體內(nèi)降解速度過(guò)慢，影響新生骨組織的長(zhǎng)入，同樣不利于被自身骨組織替代。本發(fā)明將上述兩種物質(zhì)復(fù)合成為復(fù)合人工骨，利用兩種成分比例的不同調(diào)節(jié)降解的速度，從而使之與自身骨組織長(zhǎng)入速度相匹配，使復(fù)合人工骨逐漸被自身骨組織替代，同時(shí)利用α型半水硫酸鈣原位自行固化的特點(diǎn)，以α型半水硫酸鈣為粘合劑制備成顆粒狀的復(fù)合人工骨顆粒，便于儲(chǔ)存和使用。
新型無(wú)機(jī)植骨材料的制備方法，包括(1)制備具有微孔結(jié)構(gòu)的β-磷酸三鈣顆粒；(2)制備α-半水硫酸鈣粉體；(3)配制質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為20％-80％的β-磷酸三鈣顆粒和質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為80％-20％α-半水硫酸鈣粉體，在β-磷酸三鈣顆粒表面和/或空隙內(nèi)形成α-半水硫酸鈣粉體層。
所述(1)制備具有微孔結(jié)構(gòu)的β-磷酸三鈣顆粒，是采用異種或異體松質(zhì)骨直接煅燒，取健康松質(zhì)骨經(jīng)脫去有機(jī)成分后在高溫爐中煅燒，800℃條件下3小時(shí)，升溫速率10℃/分，煅燒骨塊取出后浸泡于濃度為1M的(NH4)2HPO4溶液中24小時(shí)，去除多余液體，50℃烘干4天，再次放于高溫煅燒爐中煅燒，1100℃條件下1小時(shí)，升溫速率5℃/分，緩慢降溫，去離子水漂洗2次，50℃烘干4天。所制備煅燒骨粉碎為具有微孔結(jié)構(gòu)的顆粒。
所述(1)制備具有微孔結(jié)構(gòu)的β-磷酸三鈣顆粒，還可采用2重量份數(shù)的磷酸氫鈣在800℃條件下3小時(shí)，轉(zhuǎn)變?yōu)榻沽姿徕}，然后和1重量份數(shù)的碳酸鈣混合后壓片，1100℃條件下1小時(shí)后緩慢冷卻，粉碎后制成β-磷酸三鈣粉體，采用微孔發(fā)泡技術(shù)制成具有微孔結(jié)構(gòu)的β-磷酸三鈣顆粒。
所述(2)制備α-半水硫酸鈣粉體，是以分析純二水硫酸鈣為原料放置于蒸汽壓力為0.13Mpa的密閉高壓反應(yīng)釜中，逐漸升溫每分鐘升溫5℃，加熱至123℃，恒溫加熱7h，然后取出放置在120℃的電熱通風(fēng)干燥箱中干燥4-5h，將所得材料采用氣流磨進(jìn)行粉碎，平均粒徑小于等于5μm，遇到水溶液后能夠固化，固化后強(qiáng)度應(yīng)該在80MPa以上。
所述(3)配制質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為20％-80％的β-磷酸三鈣顆粒和質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為80％-20％α-半水硫酸鈣粉體，在β-磷酸三鈣顆粒表面和/或空隙內(nèi)形成α-半水硫酸鈣粉體層，是用無(wú)水乙醇與α-半水硫酸鈣攪拌為糊狀，采用噴涂方法直接在β-磷酸三鈣顆粒表面噴涂α-半水硫酸鈣；或者將β-磷酸三鈣顆粒置入上述糊狀混合物中攪拌，使α-半水硫酸鈣粉體黏附在β-磷酸三鈣顆粒顆粒表面和/或其孔隙內(nèi)部；37℃自然揮發(fā)去除無(wú)水乙醇。
所述(3)配制質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為20％-80％的β-磷酸三鈣顆粒和質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為80％-20％α-半水硫酸鈣粉體，在β-磷酸三鈣顆粒表面和/或空隙內(nèi)形成α-半水硫酸鈣粉體層，是將α-半水硫酸鈣粉體采用等離子方法直接噴涂固定在β-磷酸三鈣顆粒表面和/或空隙內(nèi)。
已經(jīng)有大量的文獻(xiàn)證明α型半水硫酸鈣和β磷酸三鈣均是抗生素和DBM(脫鈣骨基質(zhì))、BMP(骨形態(tài)發(fā)生蛋白)等具有骨誘導(dǎo)活性的物質(zhì)的良好載體，因此，復(fù)合人工骨也可以作為載體復(fù)合上述材料從而擴(kuò)展其用途。例如，在原料中添加具有骨誘導(dǎo)活性的DBM、BMP等修復(fù)骨缺損，或復(fù)合抗生素、化療藥物治療開(kāi)放性復(fù)雜戰(zhàn)創(chuàng)傷、各種原因引起的骨髓炎或者骨腫瘤。
復(fù)合人工骨再?gòu)?fù)合DBM、BMP、抗生素或者化療藥物的方法，是將DBM、BMP、抗生素或者化療藥物與α-半水硫酸鈣粉體混合，然后一同噴涂固定在β-磷酸三鈣顆粒表面，或者直接在復(fù)合人工骨中添加DBM、BMP、抗生素或者化療藥物。為保證藥物活性，通常采用凍干法去除乙醇。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明基于α-半水硫酸鈣和β-磷酸三鈣優(yōu)良的生物相容性和體內(nèi)降解性能，采用具有微孔結(jié)構(gòu)的β-磷酸三鈣顆粒表面噴涂一定劑量α-半水硫酸鈣粉體，制備具有自固化性能的復(fù)合人工骨顆粒，從而修復(fù)任意形狀的骨缺損，原位固化并快速恢復(fù)骨骼的力學(xué)強(qiáng)度。在體內(nèi)隨著硫酸鈣的快速降解，具有微孔結(jié)構(gòu)的β-磷酸三鈣顆粒為新骨生長(zhǎng)提供較為理想的支架，并可逐漸被新生骨爬行替代。通過(guò)研究其在體內(nèi)降解和成骨機(jī)理，調(diào)節(jié)α-半水硫酸鈣噴涂劑量和β-磷酸三鈣顆粒直徑及含量大小，使其植入體內(nèi)的降解速度與周?chē)某晒撬俣认嘁恢拢瑥亩_(dá)到更好的骨缺損修復(fù)和植骨融合的效果。這種復(fù)合人工骨來(lái)源廣泛，儲(chǔ)存和使用方便，可使大量骨缺損和需要植骨手術(shù)的患者得到快速和有效的治療。本發(fā)明提供的復(fù)合人工骨性能優(yōu)良，制備工藝簡(jiǎn)單，使用、制備周期短且成本低廉。
下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，本發(fā)明的實(shí)施方式并不限于此，凡是根據(jù)本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容或原理，實(shí)施的任何本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。


圖1復(fù)合人工骨顆粒表觀結(jié)構(gòu)圖。
圖2復(fù)合人工骨電鏡結(jié)構(gòu)圖。
圖3復(fù)合人工骨固化后表面圖。
圖4復(fù)合人工骨X線衍射圖譜。
圖5a植入家兔股骨髁上修復(fù)骨缺損術(shù)后1天X光圖。
圖5b植入家兔股骨髁上修復(fù)骨缺損術(shù)后12周X光圖。
圖6a植入家兔股骨髁上修復(fù)骨缺損術(shù)后4周外觀圖。
圖6b植入家兔股骨髁上修復(fù)骨缺損術(shù)后12周外觀圖。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例11.制備具有微孔結(jié)構(gòu)的β-磷酸三鈣顆粒取健康牛松質(zhì)骨粉碎為直徑為2-3mm顆粒，沖洗干凈后在800℃高溫爐中煅燒3小時(shí)，取出后浸泡于濃度為1M的(NH4)2HPO4溶液中24小時(shí)，50℃烘干4天，再次放于1100℃高溫煅燒爐中煅燒1小時(shí)，升溫速率5℃/分，緩慢降溫，去離子水漂洗2次，50℃烘干4天，制備主要成份為β-磷酸三鈣的顆粒。該顆粒已經(jīng)脫除了有機(jī)質(zhì)成分。顆粒的直徑為4mm。
2.制備α-半水硫酸鈣粉體將分析純二水硫酸鈣置于蒸汽壓力為0.13Mpa的密閉高壓反應(yīng)釜中加熱至123℃，恒溫加熱7h，然后取出放置在120℃的電熱通風(fēng)干燥箱中干燥4-5h，將所得材料采用氣流磨粉碎為直徑5μm的α-半水硫酸粉體。
3.將β-磷酸三鈣與α-半水硫酸鈣按1∶1的重量份數(shù)比配制，在β-磷酸三鈣顆粒表面和/或空隙內(nèi)形成α-半水硫酸鈣粉體層將5g α-半水硫酸粉體與10ml無(wú)水乙醇混勻，然后加入5g β-磷酸三鈣顆粒，充分混勻后置于37℃烤箱中使無(wú)水乙醇逐漸揮發(fā)，即可制得復(fù)合植骨顆粒(圖1)。
實(shí)施例21.制備具有微孔結(jié)構(gòu)的β-磷酸三鈣顆粒取健康牛松質(zhì)骨粉碎為直徑為2-3mm顆粒，沖洗干凈后在800℃高溫爐中煅燒3小時(shí)，取出后浸泡于濃度為1M的(NH4)2HPO4溶液中24小時(shí)，50℃烘干4天，再次放于1100℃高溫煅燒爐中煅燒1小時(shí)，升溫速率5℃/分，緩慢降溫，去離子水漂洗2次，50℃烘干4天，制備主要成份為β-磷酸三鈣的顆粒。該顆粒已經(jīng)脫除了有機(jī)質(zhì)成分。顆粒的直徑為10mm。
2.制備α-半水硫酸鈣粉體將分析純二水硫酸鈣置于蒸汽壓力為0.13Mpa的密閉高壓反應(yīng)釜中加熱至123℃，恒溫加熱7h，然后取出放置在120℃的電熱通風(fēng)干燥箱中干燥4-5h，將所得材料采用氣流磨粉碎為直徑5μm的α-半水硫酸粉體。
3.將β-磷酸三鈣與α-半水硫酸鈣按2∶8的重量份數(shù)比配制，在β-磷酸三鈣顆粒表面和/或空隙內(nèi)形成α-半水硫酸鈣粉體層將8gα-半水硫酸粉體與10ml無(wú)水乙醇混勻，然后直接噴涂到2g β-磷酸三鈣顆粒表面和其孔隙內(nèi)，置于37℃烤箱中使無(wú)水乙醇逐漸揮發(fā)，即可制得復(fù)合植骨顆粒。
實(shí)施例31.制備具有微孔結(jié)構(gòu)的β-磷酸三鈣顆粒2重量份的磷酸氫鈣在800℃條件下3小時(shí)，轉(zhuǎn)變?yōu)榻沽姿徕}，然后和1重量份的碳酸鈣混合后壓片，1100℃條件下1小時(shí)后緩慢冷卻，粉碎后制成β-磷酸三鈣粉體，采用微孔發(fā)泡技術(shù)(常規(guī)方法)制成具有微孔結(jié)構(gòu)的β-磷酸三鈣顆粒。顆粒的直徑為0.2mm。
2.制備α-半水硫酸鈣粉體將分析純二水硫酸鈣置于蒸汽壓力為0.13Mpa的密閉高壓反應(yīng)釜中加熱至123℃，恒溫加熱7h，然后取出放置在120℃的電熱通風(fēng)干燥箱中干燥4-5h，將所得材料采用氣流磨粉碎為直徑5μm的α-半水硫酸粉體。
3.將β-磷酸三鈣與α-半水硫酸鈣按8∶2的重量份數(shù)比配制，在β-磷酸三鈣顆粒表面和/或空隙內(nèi)形成α-半水硫酸鈣粉體層將2g α-半水硫酸粉體與10ml無(wú)水乙醇混勻，然后采用等離子噴涂法噴涂到8g β-磷酸三鈣顆粒表面及其孔隙內(nèi)，充分混勻后置于37℃烤箱中使無(wú)水乙醇逐漸揮發(fā)，即可制得復(fù)合植骨顆粒。
實(shí)施例4將實(shí)施例1制備的復(fù)合植骨顆粒采用掃描電子顯微鏡觀察可以見(jiàn)到具有微孔結(jié)構(gòu)的脫有機(jī)質(zhì)松質(zhì)骨顆粒表面覆著α-半水硫酸鈣粉體(圖2)。這種復(fù)合人工骨遇到水溶液可以固化為具有一定力學(xué)強(qiáng)度的團(tuán)塊(圖3)，固化1h后采用生物力學(xué)試驗(yàn)機(jī)(MTS 858 Mini.Bionix 2，USA)測(cè)試壓縮強(qiáng)度，5個(gè)時(shí)間壓縮強(qiáng)度在10-15MPa之間。復(fù)合人工骨顆粒X線衍射圖譜可以見(jiàn)到同時(shí)具有β-磷酸三鈣和α-半水硫酸的波峰(圖4)。
實(shí)施例5將實(shí)施例1制作的復(fù)合人工骨顆粒按照適當(dāng)重量分裝后包裝，可以采用Co60滅菌后用于修復(fù)骨缺損動(dòng)物模型。采用家兔制作股骨髁上直徑5mm骨缺損動(dòng)物模型，采用復(fù)合植骨顆粒修復(fù)骨缺損，術(shù)后1天X線可以見(jiàn)到植骨材料完全充填骨缺損(圖5a)。術(shù)后4周處死家兔，剖開(kāi)股骨髁可以見(jiàn)到復(fù)合植骨材料充填在骨缺損內(nèi)，與骨界面結(jié)合緊密，界面未見(jiàn)到炎性反應(yīng)和纖維組織生成(圖6a)。術(shù)后12周X線可以見(jiàn)到植骨材料大部分已經(jīng)降解，處死家兔剖開(kāi)股骨髁，可以見(jiàn)到復(fù)合植骨材料大部分已經(jīng)降解，被新生骨爬行替代(圖6b)。
權(quán)利要求
1.一種新型無(wú)機(jī)植骨材料，由質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為20％-80％的β-磷酸三鈣顆粒和質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為80％-20％α-半水硫酸鈣粉體組成，α-半水硫酸鈣粉體在β-磷酸三鈣顆粒表面和/或其孔隙內(nèi)部形成層狀結(jié)構(gòu)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新型無(wú)機(jī)植骨材料，其特征在于所述β-磷酸三鈣顆粒的直徑為0.2-10mm。
3.權(quán)利要求1所述的新型無(wú)機(jī)植骨材料的制備方法，包括(1)制備具有微孔結(jié)構(gòu)的β-磷酸三鈣顆粒；(2)制備α-半水硫酸鈣粉體；(3)配制質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為20％-80％的β-磷酸三鈣顆粒和質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為80％-20％α-半水硫酸鈣粉體，在β-磷酸三鈣顆粒表面和/或空隙內(nèi)形成α-半水硫酸鈣粉體層。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的新型無(wú)機(jī)植骨材料的制備方法，其特征在于所述(1)制備具有微孔結(jié)構(gòu)的β-磷酸三鈣顆粒，是采用異種或異體松質(zhì)骨直接煅燒，取健康松質(zhì)骨經(jīng)脫去有機(jī)成分后在高溫爐中煅燒，800℃條件下3小時(shí)，升溫速率10℃/分，煅燒骨塊取出后浸泡于濃度為1M的(NH4)2HPO4溶液中24小時(shí)，去除多余液體，50℃烘干4天，再次放于高溫煅燒爐中煅燒，1100℃條件下1小時(shí)，升溫速率5℃/分，緩慢降溫，去離子水漂洗2次，50℃烘干4天。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的新型無(wú)機(jī)植骨材料的制備方法，其特征在于所述(1)制備具有微孔結(jié)構(gòu)的β-磷酸三鈣顆粒，是采用2重量份數(shù)的磷酸氫鈣在800℃條件下3小時(shí)，轉(zhuǎn)變?yōu)榻沽姿徕}，然后和1重量份數(shù)的碳酸鈣混合后壓片，1100℃條件下1小時(shí)后緩慢冷卻，粉碎后制成β-磷酸三鈣粉體，采用微孔發(fā)泡技術(shù)制成具有微孔結(jié)構(gòu)的β-磷酸三鈣顆粒。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的新型無(wú)機(jī)植骨材料的制備方法，其特征在于所述(2)制備α-半水硫酸鈣粉體，是以分析純二水硫酸鈣為原料放置于蒸汽壓力為0.13Mpa的密閉高壓反應(yīng)釜中，逐漸升溫每分鐘升溫5℃，加熱至123℃，恒溫加熱7h，然后取出放置在120℃的電熱通風(fēng)干燥箱中干燥4-5h，將所得材料進(jìn)行粉碎，平均粒徑小于等于5μm。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的新型無(wú)機(jī)植骨材料的制備方法，其特征在于所述(3)配制質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為20％-80％的β-磷酸三鈣顆粒和質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為80％-20％α-半水硫酸鈣粉體，在β-磷酸三鈣顆粒表面和/或空隙內(nèi)形成α-半水硫酸鈣粉體層，是用無(wú)水乙醇與α-半水硫酸鈣攪拌為糊狀，采用噴涂方法直接在β-磷酸三鈣顆粒表面噴涂α-半水硫酸鈣；或者將β-磷酸三鈣顆粒置入上述糊狀混合物中攪拌，使α-半水硫酸鈣粉體黏附在β-磷酸三鈣顆粒顆粒表面和/或其孔隙內(nèi)部；37℃自然揮發(fā)去除無(wú)水乙醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的新型無(wú)機(jī)植骨材料的制備方法，其特征在于所述(3)配制質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為20％-80％的β-磷酸三鈣顆粒和質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為80％-20％α-半水硫酸鈣粉體，在β-磷酸三鈣顆粒表面和/或空隙內(nèi)形成α-半水硫酸鈣粉體層，是將α-半水硫酸鈣粉體采用等離子方法直接噴涂固定在β-磷酸三鈣顆粒表面。
9.權(quán)利要求1所述的新型無(wú)機(jī)植骨材料的用途，在原料中添加具有骨誘導(dǎo)活性的DBM、BMP等修復(fù)骨缺損，或復(fù)合抗生素、化療藥物治療開(kāi)放性復(fù)雜戰(zhàn)創(chuàng)傷、各種原因引起的骨髓炎或者骨腫瘤。
10.權(quán)利要求1所述的新型無(wú)機(jī)植骨材料復(fù)合DBM、BMP、抗生素或者化療藥物的方法，其特征在于將DBM、BMP、抗生素或者化療藥物與α-半水硫酸鈣粉體混合，然后一同噴涂固定在β-磷酸三鈣顆粒表面，或者直接在復(fù)合人工骨中添加DBM、BMP、抗生素或者化療藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種新型無(wú)機(jī)植骨材料，屬于醫(yī)用材料領(lǐng)域。新型無(wú)機(jī)植骨材料，由質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為20％－80％的β－磷酸三鈣顆粒和質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為80％－20％α－半水硫酸鈣粉體組成，α－半水硫酸鈣粉體在β－磷酸三鈣顆粒表面和/或其孔隙內(nèi)部形成層狀結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是基于α－半水硫酸鈣和β－磷酸三鈣優(yōu)良的生物相容性和體內(nèi)降解性能，制備的具有自固化性能的復(fù)合人工骨顆粒，可修復(fù)任意形狀的骨缺損，原位固化并快速恢復(fù)骨骼的力學(xué)強(qiáng)度。在體內(nèi)隨著硫酸鈣的快速降解，具有微孔結(jié)構(gòu)的β－磷酸三鈣顆粒為新骨生長(zhǎng)提供較為理想的支架，并可逐漸被新生骨爬行替代。這種復(fù)合人工骨來(lái)源廣泛，儲(chǔ)存和使用方便，性能優(yōu)良，制備工藝簡(jiǎn)單、實(shí)用，制備周期短且成本低廉。
文檔編號(hào)A61L27/54GK101020085SQ20071006390
公開(kāi)日2007年8月22日 申請(qǐng)日期2007年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月14日
發(fā)明者毛克亞, 王巖, 侯喜君, 梁茂華 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院