專利名稱：：一種治療高脂血癥的組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，包含一種治療高脂血癥的復(fù)方制劑及其制備方法。技術(shù)背景隨著我國經(jīng)濟的發(fā)展和人民生活水平的提高，高脂血癥的發(fā)病率也在逐年增加。高脂血癥與糖尿病、脂肪肝等被認為是"都市現(xiàn)代病"，是由工作腦力化、辦公自動化、交通現(xiàn)代化、營養(yǎng)失衡等多種因素引起的。它能引起動脈粥樣硬化，乃至冠心病、腦血栓、腦出血等病癥，危及生命。高脂血癥早期一般無臨床表現(xiàn)，如果不迸行有效千預(yù)，高脂血癥及其相關(guān)疾病將會成為影響人們身體健康的一個重要危險因素，而且隨著我國人口的不斷老齡化，高脂血癥的發(fā)病率將會有增無減。隨著關(guān)于他汀類藥治療高脂血癥、冠心病等4個舉世矚目的研究結(jié)果的公布，調(diào)脂治療取得了突破性的進展.使大部分高脂血癥病人血脂水平得以較好的控制，但是，即使是這類舉世公認的一線調(diào)脂藥，也并不是對所有原發(fā)性高脂血癥均有效，仍有W-20%無效。他汀類藥物是目前最廣泛使用的降血脂藥，但這些藥物的副作用比較大，除了引起轉(zhuǎn)氨酶升高外，還引起肌炎，肌肉溶解，肝腎損傷等副作用，因此在臨床上較難長時間使用。盡管他汀類藥物短期服用較為安全，但仍免不了常見的胃腸道反應(yīng)及肝功能影響甚至肌溶現(xiàn)象，且高脂血癥患者大多需要長期服藥，這些副作用是在正常治療中難以處理的問題，因此，若此類藥物對病人無效時，增加劑量，理論上將易進一步增加上述毒副作用的危害性。顯然，對這類難治性高脂血癥的治療，最好的方法是采取聯(lián)合用藥以增強療效和減輕副作用，但亦有因某些聯(lián)合出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)的報道。因此，探索如何聯(lián)合用藥才能更好地治療難治性高脂血癥，是人們急需解決的重要課題。茴三硫作為利膽藥應(yīng)用于臨床已有50年，近年來，國內(nèi)外對茴三硫的研究非?；钴S。其藥理作用廣泛，'除保肝利膽外，尚有良好的降血脂、抑制脂質(zhì)過氧化、解毒和免疫調(diào)節(jié)作用。在150例原發(fā)性高血脂病人的臨床中發(fā)現(xiàn)，茴三硫具有良好的降血脂作用。將150例病人隨機分成兩組實驗組IOO例，口服茴三硫片(25mg/片)，每次3片(分3次)，對照組50例，口服辛伐他汀片(商品名舒降之)10mg,每晚1次。結(jié)果顯示茴三硫組服用4周后總膽因醇下降35%，甘油三酯下降27.21%,低密度脂蛋白下降3(U3%,高密度脂蛋白上升12.15%;對照組服用辛伐他汀4周后總膽固醇下降28.2%，甘油三酯下降23.06%，低密度脂蛋白下降26.11%,高密度脂蛋白上升13.2%。從中可見，茴三硫與降血脂藥辛伐他汀效果相當(dāng)。茴三硫不僅具有非常良好的調(diào)脂作用，而且速效、副作用甚微，并同時護肝、改善胃腸道癥狀，這些特點是其他調(diào)脂藥無法比擬的。見"膽維他臨床研究新進展"，上海醫(yī)藥，2002年，第23巻，第8期。國內(nèi)曾經(jīng)有人做過膽維他與普伐他汀聯(lián)合治療難治性原發(fā)性高脂血癥的研究，效果良好，見"膽維他與普伐他汀聯(lián)合治療難治性原發(fā)性高脂血癥臨床觀察"，廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2001Aug,18(4)。但是至今仍然沒有關(guān)于膽維他與他汀類藥物的復(fù)方制劑，尤其是與阿伐他汀的復(fù)方制劑的研究報道出現(xiàn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種新的治療高脂血癥的藥物組合物，其優(yōu)點是作用全面，毒副作用低和使用方便。本組合物含有他汀類藥物和茴三硫，由于兩類藥物的作用機制不同，組成組合物后降脂作用將更加全面，并且兩藥合用有協(xié)同作用，其降脂作用明顯優(yōu)于相同劑量的單方；此外，通過合理選擇組合物中他汀類藥物的用量，使組合物在有效降低血脂水平的同時又無明顯的毒副作用，綜合效果好，使用方便。本發(fā)明中他汀類藥物可以為任何一種可以藥用的鹽，即合適的他汀類藥物生理可接受的鹽，包括衍生自無機的和有機的堿所形成的鹽，為鈉鹽，鈣鹽，鉀鹽，鎂鹽，鋅鹽，鐵鹽；也可以為任何一種他汀類藥物可以藥用的酯，即合適的他汀類藥物生理可接受的酯，包括衍生自脂肪醇，芳香醇，雜環(huán)醇所形成的酯，為鉀酯，乙酯，烯丙酯，苯酯。本發(fā)明優(yōu)選阿伐他汀類藥物與茴三硫組成組合物。為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用如下技術(shù)方案一種阿伐他汀復(fù)方制劑，其活性成分的組成特征為茴三硫阿伐他汀的重量比是0.5-20:1;優(yōu)選重量比是1-5:1。例阿伐他汀5-100mg茴三硫5-500mg。在有效劑量的上述活性成份中，加入藥劑學(xué)可接受的輔料，可以制成任何藥劑學(xué)可接受的劑型。所述輔料選自淀粉，微晶纖維素，蔗糖，糊精，糖粉，葡萄糖，氯化鈉，低取代羥丙基纖維素，羥丙基纖維素，硬脂酸鎂，檸檬酸，亞硫酸鈉，右旋糖酐，吐溫80,甘露醇和山梨醇中的任意一種或幾種。所述的醫(yī)療用制劑為片劑、分散片、膠囊劑、軟膠囊、微囊劑、顆粒劑、粉劑、凝膠劑、乳膏劑、口服液、緩釋制劑、控釋制劑、丸劑(包括微丸、滴丸等)、注射劑(包括粉針，水針或輸液劑等)及藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。利用阿伐他汀和茴三硫制備所需藥物的各種劑型時，亦可以按照藥劑學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備，如將該組合物與一種或多種載體混合，然后制成相應(yīng)的劑型。本發(fā)明的作用機理如下茴三硫(AnetholTrithione)，又名膽維他、茴香腦三硫酮，在利膽、保肝、催誕、解毒、促消化等方面療效確切，能明顯增強肝臟谷胱甘肽(GSH)水平，明顯增強谷氨酰半胱氨酸合成酶(GCS)、谷胱甘肽還原酶(GSSG-R)和谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶(GSH-S-Tx)活性，降低谷胱甘肽過氧化酶(GSH-Px)活性，從而顯著增強肝細胞活力，使膽汁、膽酸、膽色素分泌增多，屬于分泌性利膽藥，增強肝臟解毒功能。區(qū)別于排泄性利膽藥，茴三硫不增加肝臟負荷，相反能明顯降低肝門脈壓，消除肝炎病灶的肝充血等癥狀，促進肝細胞活化，有利于肝功能迅遮恢復(fù)。茴三硫還具有分解膽固醇的作用，能促進體內(nèi)醇類物質(zhì)的代謝、消除，降低血中膽固醇含量并防止醇類物質(zhì)沉著或附積于血管內(nèi)壁。據(jù)報道，茴三硫?qū)档湍懝檀技把宓兔芏戎鞍?LDL-C)作用明顯，連續(xù)使用10天對高膽固醇能降低30-50%，程吉平等人經(jīng)對脂肪肝的治療顯示，茴三硫可使脂肪病人血中膽固醇及甘油三酯水平明顯降低。阿伐他汀為血脂調(diào)節(jié)藥，屬HMG-CoA還原酶抑制劑.本身無活性，口服吸收后的水解產(chǎn)物在體內(nèi)通過競爭性地抑制HMG-CoA還原酶和膽固醇在肝臟的生物合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，并能通過增加肝細胞表面低密度脂蛋白(LDL)受體數(shù)目而增加LDL的攝取和分解代謝。該藥也能減少LDL的生成及其顆粒數(shù)，還能降低某些純合子和雜合子家族性高膽固醇血癥、非家族性高膽固醇血癥以及混合性脂類代謝障礙患者的血漿總膽固醇(TC)、LDL-C和載脂蛋白B(ApoB)，還能降低極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)和三酰甘油(TG)的水平，并能不同程度地提高血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和載脂蛋白A1(ApoAl)的水平。阿伐他汀口服吸收良好，因經(jīng)肝內(nèi)廣泛首過代謝，絕對生物利用度較低，大約為12%，在肝臟經(jīng)細胞色素P4S03A4代謝為多種活性代謝物。阿托伐他汀的平均血槳半衰期大約為14小時，但由于其活性代謝物的影響，實際對HMG-CoA還原酶抑制作用的半衰期為2030小時，本品蛋白結(jié)合率為98%,大部分以代謝物的形式經(jīng)膽汁排出。雖然他汀類藥物的降血脂幅度大，作用速度快，耐受性良好，但是它對肝和膽的負荷很重，有肝、腎疾病的患者必須慎用，近期國外紛紛報道，他汀類藥物在降脂的同時，也帶來了肝功能下降，肌肉疼痛等毒副作用。因此，將茴三硫與阿伐他汀聯(lián)合應(yīng)用治療原發(fā)性高脂血癥，具有很強的協(xié)同作用，是治療原發(fā)性高脂血癥較理想的組合。藥理試驗大鼠高脂血癥模型制備采用高脂飼料致高脂血癥法。除空白對照組用基礎(chǔ)飼料喂養(yǎng)外，其余各組均采用高脂飼料(0.3%膽酸鹽，15%豬油，10%蛋黃粉，74.7%基礎(chǔ)飼料)飼養(yǎng)28天。SD大鼠104只，雌雄各半，初始體重180200g。適應(yīng)性喂養(yǎng)3天后，按體重隨機分為13組1)阿伐他汀10mg;2)阿伐他汀20mg;3)阿伐他汀40mg;4)洛伐他汀20mg;5)茴三硫25mg;6)茴三硫50mg;7)阿伐他汀10mg+茴三硫25mg;8)阿伐他汀20mg+茴三硫25mg;9)阿伐他汀40mg+茴三硫25mg;10)洛伐他汀20mg+茴三硫25mg;11)空白對照組；12)模型對照組；13)辛伐他汀20mg組。每組8只動物，雌雄各半。給藥-造模期間，大鼠按10ml/kg灌胃給藥，每天l次，連續(xù)28天。正常對照組和模型對照組分別給等體積溶媒。于給藥第29天，摘眼球取血2ml，離心，制備血清，用自動生化儀進行測定。指標(biāo)測定血清TG(甘油三酯)、T-CHO'(總膽固醇)、LDL(低密度脂蛋白)、HDL(高密度脂蛋白)和ALT(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶)水平。結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>在本試驗條件下，復(fù)方調(diào)血脂藥對血脂的影響比單方藥效果好；用阿伐他汀與茴三硫復(fù)方比洛伐他汀與茴三硫復(fù)方效果好；與單方藥相比，復(fù)方調(diào)血脂藥對肝臟毒性沒有明顯增加。具體實施方案實例一片劑處方:<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>根據(jù)上述組分配比，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備片劑。實例二膠囊劑處方<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>本發(fā)明不限于以上實施例。權(quán)利要求1.一種治療高脂血癥的組合物，其特征在于所述的組合物包括1)第一個活性成分，它是茴三硫；2)第二個活性成分，它選自他汀類藥物，包括其可藥用的鹽，酯或溶劑化物。3)一種或多種其他可藥用的活性成分或者非活性成分。2.按照權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述的他汀類藥物可以藥用的鹽為合適的他汀類藥物生理可接受的鹽，包括衍生自無機的和有機的堿所形成的鹽，為鈉鹽，鈣鹽，鉀鹽，鎂鹽，鋅鹽，鐵鹽。3.按照權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述的他汀類藥物可以藥用的酯為合適的他汀類藥物生理可接受的酯，包括衍生自脂肪醇，芳香醇，雜環(huán)醇所形成的酯，為鉀酯，乙酯，烯丙酯，苯酯。4.按照權(quán)利要求1-3所述的組合物，其特征是第二個活性成分優(yōu)選阿伐他汀類藥物，包括其可藥用的鹽，酯或溶劑化物。5.按照權(quán)利要求1和4所述的組合物，其特征是茴三硫和他汀類藥物的重量比是0.5-20:1。6.按照權(quán)利要求1和4所述的組合物，其特征是優(yōu)選茴三硫和他汀類藥物的重量比是1-5:1。7.按照權(quán)利要求l-6所述的組合物制成的醫(yī)療用制劑。8.按照權(quán)利要求7所述的醫(yī)療用制劑為片劑、分散片、膠囊劑、軟膠囊、微囊齊U、顆粒劑、粉劑、凝膠劑、乳膏劑、口服液、緩釋制劑、控釋制劑、丸劑(包括微丸、滴丸等)、注射劑(包括粉針，水針或輸液劑等)及藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。9.按照權(quán)利要求8所述的醫(yī)療用制劑也包括將該組合物與一種或多種載體混合，然后制成相應(yīng)的劑型。全文摘要本發(fā)明提供一種新的治療高脂血癥的藥物組合物及其制備方法，涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，其特征是含有有效量的茴三硫和他汀類藥物，重量比為0.5-20∶1優(yōu)選重量比為1-5∶1，可制備成藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。茴三硫和他汀類藥物合用，其降脂作用明顯優(yōu)于相同劑量的單方，表明兩藥合用有協(xié)同作用，同時又無明顯的毒性作用。文檔編號A61K31/385GK101259126SQ20071006419公開日2008年9月10日申請日期2007年3月6日優(yōu)先權(quán)日2007年3月6日發(fā)明者劉津愛,鄭少輝申請人:中國醫(yī)藥研究開發(fā)中心有限公司