專(zhuān)利名稱：：治療肺纖維化的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的化合物(5-(4-ethoxycarbonyl)piperidyll-l-4-(chlorophenyl)--penten-3-one，C19H2403NC1)在制備用于預(yù)防或治療肺纖維化藥物中的用途。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.2004100705282中公開(kāi)了化合物化學(xué)式C19H2403NC1其制備工藝及包含它的藥物組合物，以及其用于治療或預(yù)防炎癥方面的應(yīng)用。在抗炎癥動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中采用的有效劑量為10-100mg.kg—1。但是該申請(qǐng)中并沒(méi)有提到該化合物可以用于治療其他疾病，也沒(méi)有這方面的暗示。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)該化合物在預(yù)防或治療肺纖維化方面有很大的潛力。因此，本發(fā)明的目的是提供上述式I化合物在制備用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物肺纖維化藥物中的用途。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供上述式I化合物在制備用于預(yù)防或治療肺纖維化藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的用途，上述藥物可以配制成口服給藥劑型，選自片劑、膠囊、粉末、顆粒、晶體、溶液、懸液、湯、糖漿、酏劑、茶和咀嚼劑。根據(jù)本發(fā)明的用途，上述藥物配制成吸入或吹入、鼻內(nèi)、透皮或局部給藥劑型。所述的吸入或吹入、鼻內(nèi)、透皮或局部給藥劑型選自鼻腔噴霧劑、滴鼻劑、
背景技術(shù)：
結(jié)構(gòu)式I
發(fā)明內(nèi)容懸液、凝膠、軟裔、乳霜、乳液和粉末。根據(jù)本發(fā)明的用途，式I化合物和其他藥物活性成分聯(lián)合使用。圖1所示為式I化合物對(duì)博萊霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化病理變化的影響。HE染色結(jié)果(A)正常組；(B)模型組；(C)高劑量式I化合物組。圖2所示為式I化合物對(duì)博萊霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化病理變化的影響。Masson染色結(jié)果(A)正常組；(B)模型組；(C)高劑量式I化合物組。具體實(shí)施方式肺纖維化病變主要表現(xiàn)在肺臟指數(shù)增加，纖維組織增生，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，肺部通氣功能下降，同時(shí)伴有一些生化物質(zhì)含量的變化。本實(shí)施方式表明式I化合物可抑制降低肺纖維化模型動(dòng)物肺臟指數(shù)的增加，改善肺纖維化和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，改變轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子卩(TGFP)和其它生化物質(zhì)的含量，有利于預(yù)防和治療肺纖維化。因此，本發(fā)明提供了上述式I化合物在制備用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物肺纖維化藥物中的用途:。在本發(fā)明所述的用途中，式I化合物的具體劑量的選擇取決于多種因素，如化合物的藥代動(dòng)力學(xué)特征以及用藥模式和途徑；患者的年齡、健康狀況和體重；癥狀的性質(zhì)和程度；當(dāng)前治療種類(lèi)、治療頻率和所期望的治療效果。上述劑量是指游離形式化合物的劑量。式I化合物還可以其可藥用鹽的形式存在。式I化合物的可藥用鹽包括使用許多酸所形成的藥學(xué)上相容的鹽，所述的酸包括但不局限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、馬來(lái)酸、乙酸、水楊酸、對(duì)甲苯磺酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、琥珀酸、萘-2-磺酸、雙羥萘酸、3-羥基-2-萘羧酸和苯磺酸等。式I化合物的可藥用鹽也可以是氨基酸的鹽，例如精氨酸、賴氨酸的鹽。鹽在水或其他合適溶劑中更易于溶解。在本發(fā)明的藥物組合物中，作為有效成分的式I化合物可以單獨(dú)使用，或者和其他藥物活性成分組合使用，這些活性成分的種類(lèi)和用量是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，取決于患者的病情、年齡、體重等多種因素。使用一種或多種可藥用載體，以傳統(tǒng)方式配制根據(jù)本發(fā)明所述的藥物組合物。本文所用術(shù)語(yǔ)"可藥用載體"是指適合施用于人類(lèi)或其他哺乳動(dòng)物如狗、貓、馬、牛、綿羊或山羊的一種或多種相容性固體或液體填料、稀釋劑或包封物質(zhì)。術(shù)語(yǔ)"載體"是指與活性成分組合時(shí)有利于其應(yīng)用的天然或合成的有機(jī)或無(wú)機(jī)成分。所述載體應(yīng)能夠與本發(fā)明的制劑相互混合，并且二者之間不存在明顯影響所期望藥物功效或穩(wěn)定性的相互作用。載體的選擇和用量是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，例如可以從Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton，Pa中找到。根據(jù)本發(fā)明的用途，上述藥物可以配制成口服給藥的劑型。例如，可以通過(guò)將活性化合物和本領(lǐng)域人員所熟知的可藥用載體組合在一起來(lái)配制。這種載體使得式I化合物配制成片劑、膠囊、粉末、顆粒、晶體、溶液、懸液、湯、糖漿、酏劑、茶和咀嚼劑等。適當(dāng)?shù)妮d體包括賦形劑，如糖之類(lèi)的填充物，包括乳糖、蔗糖、甘露糖和/或山梨糖醇；纖維素制劑，如玉米淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯垸酮(PVP)。如果需要，可以加入促崩解劑，如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽，如藻酸鈉鹽。糖衣丸芯提供有適當(dāng)?shù)陌隆榱诉_(dá)到該目的，可以使用濃縮的糖溶液，該糖溶液任選地含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯垸酮、卡波姆膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦；其溶液和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或溶劑混合物?？梢酝瑒┗蛱且峦璋轮刑砑尤緞┗蛏?，以便鑒別或分析活性化合物劑量的不同組合。膠囊包括由明膠制成的承插式膠囊，以及由明膠和塑形劑，如甘油或山梨糖醇組成的軟的、密封的膠囊。承插式膠囊所含有的活性成分可以和填充物，如乳糖;粘合物，如淀粉；和/或潤(rùn)滑劑，如滑石粉或硬脂酸鎂；任選的穩(wěn)定劑相混合。在軟膠囊中，活性化合物可以溶解或懸浮在適當(dāng)?shù)囊后w中，如溶解或懸浮在脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。另外還可以加入穩(wěn)定劑。片劑可以是以傳統(tǒng)方式配制的片劑。可以使用適當(dāng)?shù)陌乱栽黾涌诟谢蜓舆t吸收。咀嚼劑例如可以是有效治療藥劑存在于口香糖中的形式?？梢栽诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的口香糖制備工藝中引入有效治療藥劑。至于含水制劑，可以包括螯合劑、緩沖劑、抗氧化劑、等滲劑和防腐劑中的一種或多種。螯合劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物、檸檬酸及其衍生物、煙酰胺及其衍生物和去氧膽酸鈉及其衍生物。緩沖劑包括檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乙酸、磷酸鈉和磷酸、抗壞血酸鈉、酒石酸、馬來(lái)酸、甘氨酸、乳酸鈉、乳酸、抗壞血酸、咪唑、重碳酸鈉和碳酸、琥珀酸鈉和琥珀酸、組氨酸以及苯甲酸鈉和苯甲酸，及其組合。抗氧化劑包括選自抗壞血酸衍生物、丁羥茴醚、丁羥甲苯、沒(méi)食子酸垸基酯、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、連二亞硫酸鈉、巰基乙醇酸鈉、甲醛次硫酸氫鈉、生育酚及其衍生物、硫代甘油和亞硫酸鈉的抗氧化劑。優(yōu)選的抗氧化劑是硫代甘油。等滲劑包括選自氯化鈉、甘露醇、乳糖、葡萄糖、甘油和山梨糖醇的等滲劑。可與本發(fā)明藥物一起使用的防腐劑包括苯甲醇、對(duì)羥基苯甲酸酯、硫柳汞、氯丁醇和苯扎氯銨等。通常，防腐劑以至多約2重量％的濃度存在于藥物組合物中。然而，防腐劑的確切濃度將根據(jù)預(yù)期用途而變化，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以容易地確定。作為替代方案，本發(fā)明中的藥物還優(yōu)選配制成適于吸入或吹入、鼻內(nèi)、透皮或局部給藥劑型，所述劑型選自鼻腔噴霧劑、滴鼻劑、懸液、凝膠、軟膏、乳霜、乳液和粉末。對(duì)于吸入給藥來(lái)說(shuō)，可以使用適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑，如二氯二氟甲垸、三氯一氟甲垸、二氯四氟乙垸、二氧化碳或其他合適的氣體，方便地將根據(jù)本發(fā)明使用的化合物通過(guò)加壓包裝或噴霧器以氣霧方式施用。使用加壓氣體的情況下，可以通過(guò)提供一個(gè)閥門(mén)來(lái)確定劑量單位，以便按規(guī)定量施用。吸入器具內(nèi)膠囊和明膠軟片的配方包含化合物的粉末混合物和適當(dāng)?shù)姆勰┲鲃?，如乳糖或淀粉?？捎糜诒景l(fā)明的鼻部遞送體系可采取包括含水制劑、非含水制劑及其組合的多種形式。含水制劑包括例如水凝膠、水懸浮液、脂質(zhì)體水分散液、含水乳液、含水微乳液及其組合。非含水制劑包括例如非水凝膠、非水懸浮液、脂質(zhì)體非水分散液、非含水乳液、非含水微乳液及其組合。各種形式的鼻腔遞送體系可以包括用以保持pH的緩沖劑、藥學(xué)上可接受的增稠劑和潤(rùn)濕劑。可以選擇緩沖劑的pH以最優(yōu)化治療藥經(jīng)鼻腔粘膜的吸收。就非含水鼻腔配方而言，可以選擇合適形式的緩沖劑，使得當(dāng)將所述配方遞送到哺乳動(dòng)物的鼻腔中時(shí)，與例如鼻粘膜接觸而在其中達(dá)到預(yù)選的pH范圍。在本發(fā)明中，組合物的pH應(yīng)保持為約2.0-約6.0。期望的是，組合物的pH應(yīng)不會(huì)在施用時(shí)對(duì)患者的鼻粘膜產(chǎn)生明顯刺激?？梢允褂盟帉W(xué)上可接受的增稠劑使本發(fā)明藥物的粘度保持在所期望的水平。根據(jù)本發(fā)明可用的增稠劑包括甲基纖維素、黃原膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸鹽、阿拉伯膠、脫乙酰殼多糖及其組合。增稠劑的濃度將取決于所選試劑和所期望的粘度。該試劑還可用在上述粉末配方中。本發(fā)明的藥物還可包括減少或預(yù)防粘膜干燥的潤(rùn)濕劑，以防止其刺激?？捎糜诒景l(fā)明的合適的潤(rùn)濕劑包括山梨糖醇、礦物油、植物油和甘油；潤(rùn)膚劑；膜調(diào)理劑；甜味劑；及其組合。本組合物中潤(rùn)濕劑的濃度將隨所選試劑而變化。對(duì)于凝膠、軟裔、乳霜、乳液等劑型，可局部涂覆于患者皮膚并可透皮吸收的組合物是優(yōu)選的。這類(lèi)劑型也可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的技術(shù)制備?？梢允褂镁忈屜到y(tǒng)，如包含治療藥劑的固態(tài)疏水性多聚物的半透性基質(zhì)來(lái)施用化合物。已經(jīng)確立了多種緩釋物質(zhì)，這些緩釋物質(zhì)是本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員所熟知的。另外，可以使用本領(lǐng)域中公知的手段使組合物到達(dá)耙器官才釋放并得以吸收，或組合物能夠定時(shí)釋放。本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員能夠認(rèn)識(shí)到雖然可以采用多種形式給藥，但一種特定的給藥途徑將比其他的途徑產(chǎn)生更直接、更有效的反應(yīng)。藥物組合物可以方便地以單位劑量形式存在，可以通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域所熟知的任何方法制備。這些方法都包括使治療藥劑與構(gòu)成一種或多種輔助成分的載體相組合的步驟。通常，通過(guò)使治療藥劑與液體載體、微細(xì)固體載體或二者均勻、緊密結(jié)合而制備組合物。然后，根據(jù)需要使產(chǎn)品成型。以下僅通過(guò)用本發(fā)明化合物的鹽酸鹽形式所做的實(shí)驗(yàn)具體說(shuō)明本發(fā)明的各個(gè)方面和特征。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，這些實(shí)驗(yàn)只是用于說(shuō)明目的，而不限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的保護(hù)范圍只受權(quán)利要求書(shū)的限制。在不背離權(quán)利要求書(shū)范圍的條件下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明的各個(gè)方面進(jìn)行各種修改和改進(jìn)，這些修改和改進(jìn)也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。另外，需要注意的是，除非特別指明，下面實(shí)施例中所用的各種材料和試劑都是本領(lǐng)域中常用的材料和試劑，可以通過(guò)常規(guī)的商業(yè)途徑獲得；所用方法均為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法。實(shí)施例l:式I化合物對(duì)博萊霉素引起小鼠肺纖維化的影響正常ICR小鼠，采用博萊霉素氣管滴注造肺纖維化模型，三天后開(kāi)始每曰給藥一次，至22天，稱肺組織和體重測(cè)定肺臟指數(shù)，并進(jìn)行病理形態(tài)學(xué)觀察。結(jié)果表明式I化合物可明顯降低造模后引起的肺臟指數(shù)的增加。見(jiàn)表l。造模后動(dòng)物發(fā)生中度肺纖維組織增生，并伴有局灶性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。式I化合物對(duì)博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)有較好的改善作用。見(jiàn)圖l、圖2。表1.式I化合物對(duì)博萊霉素引起肺纖維化小鼠肺臟指數(shù)的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>弁弁P〈0.01,v:;正常組"P〈0.01，vs模型組實(shí)施例2:式I化合物對(duì)博萊霉素引起肺纖維化小鼠羥脯氨酸、丙二醛和谷胱甘肽含量的影響正常ICR小鼠，博萊霉素氣管滴注造模，三天后開(kāi)始每日給藥一次，至22天，取肺組織用試劑盒測(cè)定羥脯氨酸(HYP)含量，用TBA方法測(cè)定丙二醛(MDA)含量，用試劑盒測(cè)定谷胱甘肽(GSH)含量。結(jié)果表明造模后引起肺組織HYP含量升高，式I化合物可降低被升高的HYP含量。見(jiàn)表2。造模后引肺組織MDA含量升高，式I化合物可降低被升高的MDA含量。見(jiàn)表3。造模后引起肺組織GSH的含量降低，式I化合物可升高被降低的GSH的含量。見(jiàn)表4。表2.式I化合物對(duì)博萊霉素引起肺纖維化小鼠肺組織HYP含量的影響組別劑量(mg.kg勺動(dòng)物數(shù)HYP(X±SD，mg/g蛋白)對(duì)照組1034.39±3.97模型組10103.17士7.94絲式I化合物751095.24±11.901501080.69±6.61**3001072.75±10.58**##p<0.01，vs對(duì)照組，**p<0.01，vs模型組。表3.式I化合物對(duì)博萊霉素引起肺纖維化小鼠肺組織MDA含量的影響組別劑量(m^kg—1)動(dòng)物數(shù)MDA(X土SD，nmol/mg蛋白)對(duì)照組104.28±0.47模型組107.16±0.73##式I化合物150106.33±0.92*300105.85±1.08**##p<0.01，vs對(duì)照組，*p<0.05，**p<0.01，vs模型組表4.式I化合物對(duì)博萊霉素引起肺纖維化小鼠肺組織GSH含量的影響組別劑量(mg.kg—1)動(dòng)物數(shù)GSH(X土SD，nmol/mg蛋白)對(duì)照組1055.9±3.96模型組1029.1土2.14絲式I化合物1501034.8±7.05*3001037.9±4.40**絲pO.Ol，vs對(duì)照組，*p<0.05,**p<0.01,vs模型組實(shí)施例3:式I化合物對(duì)博萊霉素引起肺纖維化小鼠轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B含量的影響轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(3(TGFP)在肺纖維化的發(fā)病過(guò)程中起重要的作用，故觀察式I化合物對(duì)肺結(jié):織中TGFP含量的影響。正常ICR小鼠，博萊霉素氣管滴注造模，三天后開(kāi)始每日給藥一次，至22天，取肺組織制成10%勻漿，離心取上清液。按TGFp試劑盒說(shuō)明測(cè)定其含量。式I化合物可降低被升高的TGFp的含量。見(jiàn)表5。表5.式I化合物對(duì)博萊霉素引起肺纖維化小鼠肺組織TGFP含量的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>權(quán)利要求1.式I化合物在制備用于預(yù)防和\或治療哺乳動(dòng)物肺纖維化藥物中的應(yīng)用id="icf0001"file="A2007100643980002C1.gif"wi="53"he="19"top="36"left="73"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>結(jié)構(gòu)式I。2.根據(jù)權(quán)利要求l的應(yīng)用，其特征在于，所述的肺纖維化包括各種病因引起的肺纖維化。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物配制成口服給藥劑型。4.根據(jù)權(quán)利要求3的應(yīng)用，其特征在于，其中所述的口服給藥劑型選自片劑、膠囊、粉末、蹈i粒、晶體、溶液、懸液、湯、糖漿、酏劑、茶和咀嚼劑。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物配制成吸入或吹入、鼻內(nèi)、透皮或局部給藥劑型。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，其中所述的吸入或吹入、鼻內(nèi)、透皮或局部給藥劑型選自鼻腔噴霧劑、滴鼻劑、懸液、凝膠、軟膏、乳霜、乳液和粉末。7.根據(jù)權(quán)利要求16中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述式I化合物和其他藥物活性成分聯(lián)合使用。結(jié)構(gòu)式I。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了結(jié)構(gòu)式I的化合物在制備用于預(yù)防和\或治療哺乳動(dòng)物肺纖維化藥物中的用途。所述藥物可以配制成選自片劑、膠囊、粉末、顆粒、晶體、溶液、懸液、湯、糖漿、酏劑、茶和咀嚼劑的口服給藥劑型，還可以配制成選自鼻腔噴霧劑、滴鼻劑、懸液、凝膠、軟膏、乳霜、乳液和粉末的吸入或吹入、鼻內(nèi)、透皮或局部給藥劑型。文檔編號(hào)A61K31/445GK101264081SQ200710064398公開(kāi)日2008年9月17日申請(qǐng)日期2007年3月14日優(yōu)先權(quán)日2007年3月14日發(fā)明者洋劉,彭珊瑛,朱莉亞,歐陽(yáng)雪宇,霖王,王文杰,韓文陽(yáng),黃海洪申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所