專利名稱：治療胃損傷的化合物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的化合物(5-[(4-ethoxycarbonyl)piperidyl]-1-4-(chlorophenyl)-1-penten-3-one，C19H24O3NCl)在制備用于預防或治療胃潰瘍藥物的用途。

背景技術(shù)：
中國專利申請No.2004100705282中公開了化合物化學式C19H24O3NCl其制備工藝及包含它的藥物組合物，以及其用于治療或預防炎癥方面的應用。動物實驗采用的有效劑量為10-100mg.kg-1。

結(jié)構(gòu)式I 但是該申請中并沒有提到該化合物可以用于治療其他疾病，也沒有這方面的暗示。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)過大量實驗研究，發(fā)現(xiàn)該化合物在預防或治療胃損傷尤其是胃潰瘍方面有很大的潛力。
因此，本發(fā)明的目的是提供上述式I化合物在制備用于預防和\或治療哺乳動物胃損傷藥物中的應用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，提供上述式I化合物在制備用于預防或治療胃損傷藥物中的用途。更具體而言，本發(fā)明提供上述式I化合物在制備用于預防或治療胃潰瘍藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的用途，上述藥物可以配制成口服給藥劑型，選自片劑、膠囊、粉末、顆粒、晶體、溶液、懸液、湯、糖漿、酏劑、茶和咀嚼劑。
根據(jù)本發(fā)明的用途，上述藥物配制成透皮或局部給藥劑型。所述的透皮或局部給藥劑型選自懸液、凝膠、軟膏、乳霜、乳液和粉末。
根據(jù)本發(fā)明的用途，式I化合物和其他藥物活性成分聯(lián)合使用。

具體實施例方式 胃的疾病大部分與胃粘膜損傷或胃潰瘍形成有關(guān)，本實施方式中表明式I化合物對整體動物胃粘膜損傷和胃潰瘍模型有明顯的預防或治療作用。
因此，本發(fā)明提供了上述式I化合物在制備用于預防或治療哺乳動物胃損傷藥物中的用途。
在本發(fā)明所述的用途中，式I化合物的具體劑量的選擇取決于多種因素，如化合物的藥代動力學特征以及用藥模式和途徑；患者的年齡、健康狀況和體重；癥狀的性質(zhì)和程度；當前治療種類、治療頻率和所期望的治療效果。
上述劑量是指游離形式化合物的劑量。式I化合物還可以其可藥用鹽的形式存在。式I化合物的可藥用鹽包括使用許多酸所形成的藥學上相容的鹽，所述的酸包括但不局限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、馬來酸、乙酸、水楊酸、對甲苯磺酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、琥珀酸、萘-2-磺酸、雙羥萘酸、3-羥基-2-萘羧酸和苯磺酸等。式I化合物的可藥用鹽也可以是氨基酸的鹽，例如精氨酸、賴氨酸的鹽。鹽在水或其他合適溶劑中更易于溶解。
在本發(fā)明的藥物組合物中，作為有效成分的式I化合物可以單獨使用，或者和其他藥物活性成分組合使用，這些活性成分的種類和用量是本領域技術(shù)人員公知的，取決于患者的病情、年齡、體重等多種因素。
使用一種或多種可藥用載體，以傳統(tǒng)方式配制根據(jù)本發(fā)明所述的藥物組合物。本文所用術(shù)語“可藥用載體”是指適合施用于人類或其他哺乳動物如狗、貓、馬、牛、綿羊或山羊的一種或多種相容性固體或液體填料、稀釋劑或包封物質(zhì)。術(shù)語“載體”是指與活性成分組合時有利于其應用的天然或合成的有機或無機成分。所述載體應能夠與本發(fā)明的制劑相互混合，并且二者之間不存在明顯影響所期望藥物功效或穩(wěn)定性的相互作用。載體的選擇和用量是本領域技術(shù)人員公知的，例如可以從Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa中找到。
根據(jù)本發(fā)明的用途，上述藥物可以配制成口服給藥的劑型。例如，可以通過將活性化合物和本領域人員所熟知的可藥用載體組合在一起來配制。這種載體使得式I化合物配制成片劑、膠囊、粉末、顆粒、晶體、溶液、懸液、湯、糖漿、酏劑、茶和咀嚼劑等。適當?shù)妮d體包括賦形劑，如糖之類的填充物，包括乳糖、蔗糖、甘露糖和/或山梨糖醇；纖維素制劑，如玉米淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入促崩解劑，如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽，如藻酸鈉鹽。
糖衣丸芯提供有適當?shù)陌?。為了達到該目的，可以使用濃縮的糖溶液，該糖溶液任選地含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦；其溶液和適當?shù)挠袡C溶劑或溶劑混合物?？梢酝瑒┗蛱且峦璋轮刑砑尤緞┗蛏?，以便鑒別或分析活性化合物劑量的不同組合。
膠囊包括由明膠制成的承插式膠囊，以及由明膠和塑形劑，如甘油或山梨糖醇組成的軟的、密封的膠囊。承插式膠囊所含有的活性成分可以和填充物，如乳糖；粘合物，如淀粉；和/或潤滑劑，如滑石粉或硬脂酸鎂；任選的穩(wěn)定劑相混合。在軟膠囊中，活性化合物可以溶解或懸浮在適當?shù)囊后w中，如溶解或懸浮在脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。另外還可以加入穩(wěn)定劑。
片劑可以是以傳統(tǒng)方式配制的片劑?？梢允褂眠m當?shù)陌乱栽黾涌诟谢蜓舆t吸收。
咀嚼劑例如可以是有效治療藥劑存在于口香糖中的形式?？梢栽诒绢I域技術(shù)人員公知的口香糖制備工藝中引入有效治療藥劑。
至于含水制劑，可以包括螯合劑、緩沖劑、抗氧化劑、等滲劑和防腐劑中的一種或多種。螯合劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物、檸檬酸及其衍生物、煙酰胺及其衍生物和去氧膽酸鈉及其衍生物。
緩沖劑包括檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乙酸、磷酸鈉和磷酸、抗壞血酸鈉、酒石酸、馬來酸、甘氨酸、乳酸鈉、乳酸、抗壞血酸、咪唑、重碳酸鈉和碳酸、琥珀酸鈉和琥珀酸、組氨酸以及苯甲酸鈉和苯甲酸，及其組合。
抗氧化劑包括選自抗壞血酸衍生物、丁羥茴醚、丁羥甲苯、沒食子酸烷基酯、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、連二亞硫酸鈉、巰基乙醇酸鈉、甲醛次硫酸氫鈉、生育酚及其衍生物、硫代甘油和亞硫酸鈉的抗氧化劑。優(yōu)選的抗氧化劑是硫代甘油。
等滲劑包括選自氯化鈉、甘露醇、乳糖、葡萄糖、甘油和山梨糖醇的等滲劑。
可與本發(fā)明藥物一起使用的防腐劑包括苯甲醇、對羥基苯甲酸酯、硫柳汞、氯丁醇和苯扎氯銨等。通常，防腐劑以至多約2重量％的濃度存在于藥物組合物中。然而，防腐劑的確切濃度將根據(jù)預期用途而變化，本領域的技術(shù)人員可以容易地確定。
作為替代方案，本發(fā)明中的藥物還優(yōu)選配制成適于透皮或局部給藥劑型，所述劑型選自懸液、凝膠、軟膏、乳霜、乳液和粉末。
可以使用藥學上可接受的增稠劑使本發(fā)明藥物的粘度保持在所期望的水平。根據(jù)本發(fā)明可用的增稠劑包括甲基纖維素、黃原膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸鹽、阿拉伯膠、脫乙酰殼多糖及其組合。增稠劑的濃度將取決于所選試劑和所期望的粘度。該試劑還可用在上述粉末配方中。
本發(fā)明的藥物還可包括減少或預防粘膜干燥的潤濕劑，以防止其刺激?？捎糜诒景l(fā)明的合適的潤濕劑包括山梨糖醇、礦物油、植物油和甘油；潤膚劑；膜調(diào)理劑；甜味劑；及其組合。本組合物中潤濕劑的濃度將隨所選試劑而變化。
對于凝膠、軟膏、乳霜、乳液等劑型，可局部涂覆于患者皮膚并可透皮吸收的組合物是優(yōu)選的。這類劑型也可以用本領域技術(shù)人員所公知的技術(shù)制備。
可以使用緩釋系統(tǒng)，如包含治療藥劑的固態(tài)疏水性多聚物的半透性基質(zhì)來施用化合物。已經(jīng)確立了多種緩釋物質(zhì)，這些緩釋物質(zhì)是本領域的熟練技術(shù)人員所熟知的。
另外，可以使用本領域中公知的手段使組合物到達靶器官才釋放并得以吸收，或組合物能夠定時釋放。
本領域的熟練技術(shù)人員能夠認識到雖然可以采用多種形式給藥，但一種特定的給藥途徑將比其他的途徑產(chǎn)生更直接、更有效的反應。
藥物組合物可以方便地以單位劑量形式存在，可以通過藥學領域所熟知的任何方法制備。這些方法都包括使治療藥劑與構(gòu)成一種或多種輔助成分的載體相組合的步驟。通常，通過使治療藥劑與液體載體、微細固體載體或二者均勻、緊密結(jié)合而制備組合物。然后，根據(jù)需要使產(chǎn)品成型。
以下僅通過用本發(fā)明化合物的鹽酸鹽形式所做的實驗具體說明本發(fā)明的各個方面和特征。本領域的技術(shù)人員應該理解，這些實驗只是用于說明目的，而不限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的保護范圍只受權(quán)利要求書的限制。在不背離權(quán)利要求書范圍的條件下，本領域的技術(shù)人員可以對本發(fā)明的各個方面進行各種修改和改進，這些修改和改進也屬于本發(fā)明的保護范圍。
另外，需要注意的是，除非特別指明，下面實施例中所用的各種材料和試劑都是本領域中常用的材料和試劑，可以通過常規(guī)的商業(yè)途徑獲得；所用方法均為本領域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法。
實施例1式I化合物對無水乙醇引起的大鼠胃粘膜損傷的抑制作用 Wistar雄性大鼠(200-220g，由中國醫(yī)學科學院實驗動物中心提供)，禁食48小時，給藥組給藥1小時后，灌服無水乙醇(1ml/只)，1小時后解剖取胃，以1％的甲醛溶液固定。損傷程度以潰瘍指數(shù)表示。條索狀損傷的長度大于1mm者測量其長度，每mm計1分，若其寬度大于1mm者將其計分加倍。計分總數(shù)為該動物的潰瘍指數(shù)，各組間進行比較。結(jié)果表明 口服式I化合物10、30、100mg/kg均可明顯抑制無水乙醇引起的大鼠胃粘膜損傷，見表1。
表1.式I化合物對無水乙醇引起大鼠胃粘膜損傷的抑制作用(X±SD)
**p＜0.01，***p＜0.001vs模型組。
實施例2式I化合物對吲哚美辛引起的大鼠胃粘膜損傷的抑制作用 Wistar雄性大鼠(200-220g，由中國醫(yī)學科學院實驗動物中心提供)，自由飲水。給藥組給藥1小時后，灌胃給予吲哚美辛混懸液(20mg/kg體重)，3小時后，斷頭處死，取胃。用甲醛固定液固定24小時后，沿胃大彎處剪開，用數(shù)碼相機照相。采用Guth標準計算胃粘膜損傷指數(shù)斑點狀糜爛1分；糜爛＜1mm 2分；1mm＜糜爛＜2mm 3分；2mm＜糜爛＜4mm 4分；糜爛＞4mm 5分。結(jié)果表明口服式I化合物 10、30、100mg/kg均可明顯抑制吲哚美辛引起的大鼠胃粘膜損傷，見表2。
表2.式I化合物對吲哚美辛引起大鼠胃粘膜損傷的抑制作用
*p＜0.05，***P＜0.001，vs模型組 實施例3式I化合物對慢性實驗性大鼠胃潰瘍的抑制作用 Wistar雄性大鼠(200-220g，由中國醫(yī)學科學院實驗動物中心提供)，禁食48小時，戊巴比妥麻醉后在大鼠劍突下打開腹腔，在胃底部近胃大彎處，用冰醋酸造模，縫合傷口。造模第二天給藥組開始給藥，14天后，斷頭處死，取胃，用10％的甲醛溶液固定，用游標卡尺量潰瘍處的長短徑，計算潰瘍面積，照相。結(jié)果表明口服式I化合物10、30、100mg/kg均能明顯減少潰瘍面積，并改善周圍組織的充血和水腫，見表3。
表3.式I化合物對乙酸引起大鼠胃潰瘍的抑制作用(X±SD，n＝10)
**p＜0.01，***p＜0.001，vs模型組
權(quán)利要求
1. 式I化合物在制備用于預防和/或治療哺乳動物胃損傷藥物中的應用
結(jié)構(gòu)式I。
2. 權(quán)利要求1所述的應用，其特征在于，所述的胃損傷主要是胃潰瘍。
3. 權(quán)利要求1或2中任一所述的應用，其特征在于，所述藥物配制成口服給藥劑型。
4. 權(quán)利要求3所述的應用，其特征在于，其中所述的口服給藥劑型選自片劑、膠囊、粉末、顆粒、晶體、溶液、懸液、湯、糖漿、酏劑、茶和咀嚼劑。
5. 權(quán)利要求1或2中任一所述的應用，其特征在于，所述藥物配制成透皮或局部給藥劑型。
6. 權(quán)利要求5所述的應用，其特征在于，所述的透皮或局部給藥劑型選自懸液、凝膠、軟膏、乳霜、乳液和粉末。
7. 權(quán)利要求1～6中任意一項所述的應用，其特征在于，所述式I化合物和其他藥物活性成分聯(lián)合使用。
全文摘要
本發(fā)明公開了結(jié)構(gòu)式I的化合物在制備用于預防或治療哺乳動物胃損傷藥物中的用途。所述藥物可以配制成選自片劑、膠囊、粉末、顆粒、晶體、溶液、懸液、湯、糖漿、酏劑、茶和咀嚼劑的口服給藥劑型，還可以配制成懸液、凝膠、軟膏、乳霜、乳液和粉末的透皮或局部給藥劑型。
文檔編號A61K31/4465GK101264082SQ200710064399
公開日2008年9月17日 申請日期2007年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月14日
發(fā)明者王文杰, 張弗盈, 彭珊瑛, 霖 王, 洋 劉, 歐陽雪宇, 朱莉亞, 黃海洪 申請人:中國醫(yī)學科學院藥物研究所