專利名稱：多取代黃烷酮衍生物及制備和應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機化合物的合成，涉及多取代黃烷酮衍生物及制備方法，主要是2-取代苯基-5，7-二含氧功能基-8-胺亞甲基黃烷酮衍生物及其制備方法，以及在制備抗腫瘤藥物中的應用。
背景技術(shù)：
黃烷酮衍生物具有抗腫瘤作用。2001年C.Pouget等報道了一系列的A環(huán)含甲氧基和羥基的黃烷酮衍生物具有抗腫瘤作用，其中7-甲氧基黃烷酮、5-甲氧基黃烷酮和5，7-二甲氧基黃烷酮對人乳腺癌細胞MCF-7有抗增生活性，IC50值為35.7-36μM。作者僅對這些化合物進行了初步的構(gòu)效關(guān)系探討，而未深入研究其抗腫瘤作用的機制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類含有氮原子的多取代黃烷酮衍生物。本發(fā)明是在黃烷酮母核的8-位引入不同的胺亞甲基結(jié)構(gòu)，合成了一系列的2-取代苯基-5，7-二含氧功能基-8-胺亞甲基黃烷酮衍生物。本發(fā)明提供的2-取代苯基-5，7-二含氧功能基-8-胺亞甲基黃烷酮衍生物的結(jié)構(gòu)通式為 其中R1為1至3個碳原子的直鏈或支鏈烷烴；Ar為無取代、單取代、二取代或三取代的苯環(huán)，苯環(huán)上的取代基可為氫原子、鹵原子、羥基、含1至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、含1至3個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基；R2是開鏈或環(huán)狀的叔胺結(jié)構(gòu)NR3R4，其中R3和R4可以是相同或不同，它們可以是甲基、乙基，含1-4個碳原子的烷基醇及其酯，含1-4個碳原子的羧酸及其酯，含1-4個碳原子的烷基胺，或R3、R4分別與碳、氧及氮原子環(huán)合成五元或六元環(huán)。
本發(fā)明的另一個目的是提供2-取代苯基-5，7-二含氧功能基-8-胺亞甲基黃烷酮衍生物的制備方法，它們通過以下步驟實現(xiàn)(1)化合物I在堿性條件下經(jīng)烷基化試劑的選擇性醚化可得到化合物II，經(jīng)過重結(jié)晶可得純品。反應通常在極性溶劑如丙酮中進行，常用的堿性物質(zhì)有碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀，反應溫度可以在10-30℃之間進行，通常在室溫下進行；(2)化合物II在堿性條件下與芳香醛縮合得到化合物III，反應通常在質(zhì)子性混合溶劑中進行，如甲醇-水、乙醇-水、異丙醇-水等，常用的堿有氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉等，反應溫度可以在10-30℃之間進行，通常在室溫下進行，所得粗品可通過重結(jié)晶精制；(3)所得的III在質(zhì)子性溶劑中，在酸和甲醛的存在下與仲胺反應生成化合物IV，所用的質(zhì)子性溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇等，所用的甲醛可以為甲醛水溶液、三聚甲醛和多聚甲醛等。反應通常在50-90℃之間進行，所得產(chǎn)物經(jīng)過柱層析可得純品；(4)化合物IV在極性溶劑中，經(jīng)氫溴酸環(huán)合部分脫烷基得到化合物V，反應所用的極性溶劑為二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜和醋酸中任一種，反應溫度可以在10-150℃之間，通常在80℃進行，所得產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離可得純品；化合物I可直接購買，化合物II可按文獻方法(K.Y.T.Juntend et al，EP0292576)制得，化合物III可按文獻方法(Xiaoyong Bu et al，Synthesis，1997，11，1246-1248)制得。
本發(fā)明的合成路線
在(HCHO)n中，當n為1時是甲醛，n為3時是三聚甲醛，如果沒有特別說明，則(HCHO)n為多聚甲醛。
本發(fā)明的又一個目的是提供2-取代苯基-5，7-二含氧功能基-8-胺亞甲基黃烷酮衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。初步的藥理實驗發(fā)現(xiàn)他們對多種腫瘤細胞株，包括Bel-7402，PC-3，ECA-109，A-549，HL-60和MCF-7等均有一定的體外抑制增殖作用，黃烷酮母核8-位具有開鏈叔胺結(jié)構(gòu)的化合物對PC-3、A-549和HL-60細胞有選擇性的抑制作用，其中化合物Vh對HL-60細胞具很強的抑制活性，IC50值為0.09μM。部分黃烷酮化合物對細胞周期素依賴性激酶1/周期素B的抑制作用達到了低微摩爾水平，如化合物Va和Vb(IC50值分別為0.4407μM和0.4569μM)；結(jié)合化合物的抗腫瘤活性和對細胞周期素依賴性激酶的抑制作用，不難發(fā)現(xiàn)有些化合物抑制腫瘤細胞生長的作用可能與其阻滯腫瘤細胞周期的進程有關(guān)。
本發(fā)明的特點是在黃烷酮母核結(jié)構(gòu)的8-位引入胺亞甲基而得到的2-取代苯基-5，7-二含氧功能基-8-胺亞甲基黃烷酮衍生物。這是一類結(jié)構(gòu)全新的化合物，初步的藥理活性篩選試驗表明這些化合物具有一定的抗腫瘤活性，部分化合物的選擇性很好，對細胞周期依賴性激酶1/周期素B的抑制活性表明這些化合物的抗腫瘤活性可部分歸因于它們對細胞周期的抑制作用。
具體實施例方式
本發(fā)明結(jié)合實施例作進一步的說明。以下的實施例是說明本發(fā)明的，而不是以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1、2’-羥基-3’-(嗎啉-1-基-甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(IVa)將化合物III1.59g(4.99mmol)、甲醛水溶液1.24g(15.30mmol)、嗎啉1.00g(11.49mmol)、甲醇13ml和鹽酸數(shù)滴加入反應瓶中，回流2h。冷卻，減壓回收溶劑，加水稀釋，堿化，二氯甲烷提取，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，柱層析分離得到黃色固體1.30g，收率61％，m.p.162-164℃。
1HNMR(CDCl3)δ8.04(d，1H，J＝15.6Hz)，7.70-7.68(m，1H)，7.57(d，1H，J＝15.6Hz)，7.43-7.41(m，1H)，7.30-7.28(m，2H)，6.02(s，1H)，3.91(s，3H)，3.89(s，3H)，3.71(t，4H，J＝4.4Hz)，3.67(s，2H)，2.56(t，4H，J＝4.4Hz)。
實施例2、2’-羥基-3’-(哌啶-1-基-甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(IVb)操作過程參見實施例1，只是用哌啶代替嗎啉，得到黃色結(jié)晶，收率50％，m.p.159-162℃。
1HNMR(CDCl3)δ7.94(d，1H，J＝16.0Hz)，7.69-7.66(m，1H)，7.38-7.36(m，1H)，7.26-7.24(m，2H)，7.22(d，1H，J＝16.0Hz)，5.99(s，1H)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H)，3.66(s，2H)，2.50-2.40(m，4H)，1.59-1.55(m，4H)，1.42-1.40(m，2H)。
實施例3、2’-羥基-3’-(四氫吡咯-1-基-甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(IVc)操作過程參見實施例1，只是用四氫吡咯代替嗎啉，得到黃色結(jié)晶，收率50％，m.p.125-127℃。
1HNMR(CDCl3)δ8.05(d，1H，J＝15.6Hz)，7.70-7.68(m，1H)，7.54(d，1H，J＝15.6Hz)，7.43-7.40(m，1H)，7.30-7.28(m，2H)，6.02(s，1H)，3.94(s，2H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，2.86(brs，4H)，1.89(brs，4H)。
實施例4、2’-羥基-3’-(4-甲基哌嗪-1-基-甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(IVd)操作過程參見實施例1，只是用N-甲基哌嗪代替嗎啉，得到黃色結(jié)晶，收率56％，m.p.146-148℃。
1HNMR(CDCl3)δ7.98(d，1H，J＝15.6Hz)，7.70-7.67(m，1H)，7.42(d，1H，J＝15.6Hz)，7.41-7.39(m，1H)，7.29-7.26(m，2H)，6.00(s，1H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，3.71(s，2H)，2.61-2.60(m，4H)，2.45-2.44(m，4H)，2.26(s，3H)。
實施例5、2’-羥基-3’-(N，N-二乙胺基甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(IVe)操作過程參見實施例1，只是用N，N-二乙胺代替嗎啉，得到黃色結(jié)晶，收率71％，m.p.187-190℃。
1HNMR(CDCl3)δ14.71(s，1H)，8.17(d，1H，J＝15.6Hz)，7.80(d，1H，J＝15.6Hz)，7.70-7.68(m，1H)，7.45-7.44(m，1H)，7.33-7.31(m，2H)，6.06(s，1H)，4.17(s，2H)，4.07(s，3H)，3.99(s，3H)，3.12(q，4H，J＝7.0Hz)，1.47(t，6H，J＝7.0Hz)。
實施例6、2’-羥基-3’-(N，N-二甲胺基甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(IVf)操作過程參見實施例1，只是用N，N-二甲胺代替嗎啉，得到黃色結(jié)晶，收率63％，m.p.188-190℃。
1HNMR(CDCl3)δ8.01(d，1H，J＝15.6Hz)，7.68-7.65(m，1H)，7.52(d，1H，J＝16.0Hz)，7.40-7.38(m，1H)，7.27-7.25(m，2H)，5.99(s，1H)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，3.58(s，2H)，2.30(s，6H)。
實施例7、2’-羥基-3’-(N，N-甲乙胺基甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(IVg)操作過程參見實施例1，只是用N，N-甲基乙基胺代替嗎啉，得到黃色結(jié)晶，收率72％，m.p.179-181℃。
1HNMR(CDCl3)δ14.71(s，1H)，8.19(d，1H，J＝15.6Hz)，7.83(d，1H，J＝15.2Hz)，7.72-7.69(m，1H)，7.47-7.45(m，1H)，7.35-7.33(m，2H)，6.09(s，1H)，4.22(s，2H)，4.07(s，3H)，4.04(s，3H)，3.16(q，2H，J＝7.2Hz)，2.72(s，3H)，1.53(t，3H，J＝7.2Hz)。
實施例8、2’-羥基-3’-(N-甲基-N-β-羥乙胺基甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(IVh)操作過程參見實施例1，只是用N-甲基-N-β-羥乙胺代替嗎啉，得到黃色結(jié)晶，收率74％，m.p.127-130℃。
1HNMR(CDCl3)δ8.13(d，1H，J＝15.6Hz)，7.80(d，1H，J＝15.6Hz)，7.71-7.69(m，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.33-7.31(m，2H)，6.03(s，1H)，3.96(s，3H)，3.92(s，3H)，3.67(t，2H，J＝5.4Hz)，3.61(s，2H)，2.65(t，2H，J＝5.4Hz)，2.27(s，3H)。
實施例9、2’-羥基-3’-(N-甲基-N-β-乙酰氧乙胺基甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(IVi)將化合物IVh 2.03g(5.01mmol)溶于CH2Cl225ml中，加入醋酐0.55ml，室溫攪拌2h。減壓回收溶劑，用稀鹽酸調(diào)pH至8，二氯甲烷提取，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，柱層析分離得到黃色固體1.05g，收率47％，m.p.97-99℃。
1HNMR(CDCl3)δ8.04(d，1H，J＝15.6Hz)，7.70-7.67(m，1H)，7.59(d，1H，J＝15.6Hz)，7.42-7.40(m，1H)，7.30-7.29(m，2H)，6.01(s，1H)，4.25(t，2H，J＝5.6Hz)，3.91(s，3H)，3.88(s，3H)，3.68(s，2H)，2.75(t，2H，J＝5.6Hz)，2.34(s，3H)，2.04(s，3H)。
實施例10、2’-羥基-3’-(N-甲基-N-甲氧羰基甲基胺基甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(IVj)操作過程參見實施例1，只是用肌氨酸甲酯鹽酸鹽代替嗎啉，得到黃色結(jié)晶，收率53％，m.p.115-117℃。
1HNMR(CDCl3)δ13.88(brs，1H)，8.12(d，1H，J＝16.0Hz)，7.75(d，1H，J＝16.0Hz)，7.71-7.70(m，1H)，7.46-7.44(m，1H)，7.33-7.31(m，2H)，6.02(s，1H)，3.97(s，3H)，3.92(s，3H)，3.82(s，2H)，3.73(s，3H)，3.35(s，2H)，2.47(s，3H)。
實施例11、2-(2’-氯苯基)-5-羥基-7-甲氧基-8-(嗎啉甲基)-4H-1-苯并二氫吡喃-4-酮(Va)將化合物IVa 0.74g(1.77mmol)、醋酸10mL和氫溴酸水溶液2mL投入反應瓶中，60℃反應2h。冷卻，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至7，乙酸乙酯提取，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮至干。硅膠柱層析分離得淡黃色結(jié)晶0.36g，收率50％，m.p.155-157℃。
1HNMR(CDCl3)δ12.24(s，1H)，7.68(d，1H，J＝7.6Hz)，7.38-7.34(m，3H)，6.13(s，1H)，5.75(dd，1H，J1＝12.8Hz，J2＝2.8Hz)，3.86(s，3H)，3.68(t，4H，J＝4.8Hz)，3.58(s，2H)，3.09-3.07(m，1H)，2.94-2.92(m，1H)，2.50(t，4H，J＝4.8Hz)。
實施例12、2-(2’-氯苯基)-5-羥基-7-甲氧基-8-(哌啶-1-基甲基)-4H-1-苯并二氫吡喃-4-酮(Vb)操作過程參見實施例11，只是用化合物IVb替代化合物IVa，得到類白色結(jié)晶，收率53％，m.p.166-168℃。
1HNMR(CDCl3)δ12.28(s，1H)，7.75(dd，1H，J1＝7.6Hz，J2＝1.6Hz)，7.40-7.36(m，3H)，6.15(s，1H)，5.76(dd，1H，J1＝12.8Hz，J2＝3.2Hz)，3.87(s，3H)，3.58(s，2H)，3.04-3.02(m，1H)，2.93-2.89(m，1H)，2.46(brs，4H)，1.56(brs，4H)，1.39(brs，2H)。
實施例13、2-(2’-氯苯基)-5-羥基-7-甲氧基-8-(吡咯-1-基甲基)-4H-1-苯并二氫吡喃-4-酮(Vc)操作過程參見實施例11，只是用化合物IVc替代化合物IVa，得到淡黃色結(jié)晶，收率60％，m.p.125-127℃。
1HNMR(CDCl3)δ12.20(s，1H)，7.74(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝1.6Hz)，7.35-7.33(m，3H)，6.14(s，1H)，5.75(dd，1H，J1＝12.8Hz，J2＝3.2Hz)，3.87(s，3H)，3.70(s，2H)，3.03-3.01(m，1H)，2.88-2.86(m，1H)，2.55(brs，4H)，1.73(brs，4H)。
實施例14、2-(2’-氯苯基)-5-羥基-7-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-4H-1-苯并二氫吡喃-4-酮(Vd)操作過程參見實施例11，只是用化合物IVd替代化合物IVa，得到淡黃色結(jié)晶，收率72％，m.p.125-127℃。
1HNMR(CDCl3)δ12.25(s，1H)，7.71(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝1.6Hz)，7.37-7.36(m，3H)，6.14(s，1H)，5.75(dd，1H，J1＝12.8Hz，J2＝3.2Hz)，3.86(s，3H)，3.62(s，2H)，3.01-3.00(m，1H)，2.92-2.88(m，1H)，2.55(brs，8H)，2.30(s，3H)。
實施例15、2-(2’-氯苯基)-5-羥基-7-甲氧基-8-(二乙胺甲基)-4H-1-苯并二氫吡喃-4-酮(Ve)操作過程參見實施例11，只是用化合物IVe替代化合物IVa，得到類白色結(jié)晶，收率51％，m.p.136-138℃。
1HNMR(CDCl3)δ12.27(s，1H)，7.76(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝1.6Hz)，7.39-7.37(m，3H)，6.15(s，1H)，5.78(dd，1H，J1＝12.4Hz，J2＝3.2Hz)，3.88(s，3H)，3.56(s，2H)，2.96-2.93(m，2H)，2.57(q，4H，J＝7.2Hz)，1.00(t，6H，J＝7.2Hz)。
實施例16、2-(2’-氯苯基)-5-羥基-7-甲氧基-8-(二甲胺甲基)-4H-1-苯并二氫吡喃-4-酮(Vf)操作過程參見實施例11，只是用化合物IVf替代化合物IVa，得到類白色結(jié)晶，收率44％，m.p.136-138℃。
1HNMR(CDCl3)δ12.29(s，1H)，7.73(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝1.6Hz)，7.40-7.35(m，3H)，6.15(s，1H)，5.76(dd，1H，J1＝12.4Hz，J2＝3.2Hz)，3.89(s，3H)，3.48(s，2H)，3.04-3.01(m，1H)，2.92-2.90(m，1H)，2.29(s，6H)。
實施例17、2-(2’-氯苯基)-5-羥基-7-甲氧基-8-(乙基甲基胺甲基)-4H-1-苯并二氫吡喃-4-酮(Vg)操作過程參見實施例11，只是用化合物IVg替代化合物IVa。得到類白色結(jié)晶，收率51％，m.p.155-156℃。
1HNMR(CDCl3)δ12.34(s，1H)，7.81(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝1.6Hz)，7.46-7.42(m，3H)，6.21(s，1H)，5.82(dd，1H，J1＝12.4Hz，J2＝3.2Hz)，3.95(s，3H)，3.55(s，2H)，3.10-3.07(m，1H)，2.97-2.93(m，1H)，2.56(q，2H，J＝7.2Hz)，2.28(s，3H)，1.15(t，3H，J＝7.2Hz)。
實施例18、2-(2’-氯苯基)-5-羥基-7-甲氧基-8-(2-羥乙基甲基胺甲基)-4H-1-苯并二氫吡喃-4-酮(Vh)操作過程參見實施例11，只是用化合物IVh替代化合物IVa。得到類白色結(jié)晶，收率26％，m.p.129-131℃。
1HNMR(CDCl3)δ12.27(s，1H)，7.71(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝1.6Hz)，7.48-7.45(m，3H)，6.14(s，1H)，5.75(dd，1H，J1＝12.4Hz，J2＝3.2Hz)，4.18(t，2H，J＝6.0Hz)，3.87(s，3H)，3.57(s，2H)，3.00-2.99(m，1H)，2.89-2.87(m，1H)，2.70(t，2H，J＝6.0Hz)，2.27(s，3H)。
實施例19、抗腫瘤生物活性測試方法腫瘤細胞離體培養(yǎng)選取腫瘤細胞Bel-7402，PC-3，ECA-109，A-549，HL-60和MCF-7于37℃、5％CO2細胞培養(yǎng)箱中孵育，待細胞密度長到70-90％時傳代(貼壁細胞用Puck’sEDTA消化后傳代)，用于以后實驗所需。
MTT法測定黃烷酮衍生物對不同瘤株的體外抑制作用將化合物用二甲亞砜溶解，稀釋，腫瘤細胞Bel-7402，PC-3，ECA-109，A-549，HL-60和MCF-7在96孔板上種入4000個/200μL/孔，每孔加入化合物2μL，終濃度為12.0μM，6.0μM，3.0μM，1.5μM，共同于37℃、5％CO2細胞培養(yǎng)箱中孵育72小時，以二甲亞砜(1％)為空白對照。72小時后，加入終濃度為0.25mg/mL的MTT，置于37℃、5％CO2細胞培養(yǎng)箱中4小時，之后吸干溶劑，每孔加入100μL二甲亞砜，用酶聯(lián)免疫儀于570nm處測定吸光度(OD值)，所得數(shù)據(jù)用于計算IC50。所得結(jié)果見表1 表1所合成的黃烷酮衍生物對不同腫瘤細胞株的IC50(μM)

從表1可以看出1)所有的化合物對不同的腫瘤細胞株均有一定的抑制活性；2)黃烷酮母核8-位具有開鏈叔胺結(jié)構(gòu)的化合物對PC-3、A-549和HL-60細胞有選擇性的抑制作用，其中化合物Vh對HL-60細胞具很強的抑制活性，IC50值為0.09μM。
實施例20、細胞周期素依賴性激酶1/周期素B抑制活性的測定實驗方法溶劑對照組；空白對照組；給藥組，濃度分別為3μM、0.3μM和0.03μM。
1.如下表將各個樣本準備好后，30℃反應30min；

2.倒去孔中液體，每孔加入200μL的1×沖洗緩沖液，輕輕拍打后，倒去液體。如法洗滌5次；3.每孔加入100μL的抗磷酸的cdc 7 T376單克隆抗體TK-3H7，室溫反應30min；4.重復步驟2的操作；5.每孔加入100μL的辣根過氧化物酶-配對的抗鼠免疫球蛋白G，室溫反應30min；6.重復步驟2的操作；7.每孔加入100μL的底物試劑，室溫反應15min；8.每孔加入100μL的終止液；9.用分光光度計在雙波長450/540nm測定吸收值，所得數(shù)據(jù)用于計算IC50值。所得結(jié)果參見表2。
表2部分黃烷酮和噢哢衍生物對細胞周期素依賴性激酶1/周期素B抑制活性

從表2可以看出1)部分黃烷酮化合物顯示了一定的細胞周期依賴性激酶1/周期素B的抑制作用，其中化合物Va和Vb對該激酶的抑制作用達到了低微摩爾水平(IC50值分別為0.4407μM和0.4569μM)；2)總而言之，該類化合物有較好的抗腫瘤應用前景，值得進一步研究。
權(quán)利要求
1. 2-取代苯基-5，7-二含氧功能基-8-胺亞甲基黃烷酮衍生物，結(jié)構(gòu)通式為 其中R1為1至3個碳原子的直鏈或支鏈烷烴；Ar為無取代、單取代、二取代或三取代的苯環(huán)，苯環(huán)上的取代基可為氫原子、鹵原子、羥基、含1至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、含1至3個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基；R2是開鏈或環(huán)狀的叔胺結(jié)構(gòu)NR3R4，其中R3和R4可以是相同或不同，它們可以是甲基、乙基，含1-4個碳原子的烷基醇及其酯，含1-4個碳原子的羧酸及其酯，含1-4個碳原子的烷基胺，或R3、R4分別與碳、氧及氮原子環(huán)合成五元或六元環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-取代苯基-5，7-二含氧功能基-8-胺亞甲基黃烷酮衍生物的制備方法，其特征是通過以下步驟實現(xiàn)(1)化合物I在堿性條件下經(jīng)烷基化試劑的選擇性醚化可得到化合物II，反應溫度在10-30℃之間，經(jīng)過重結(jié)晶得純品；(2)化合物II在堿性條件下與芳香醛縮合得到化合物III，反應通常在質(zhì)子性混合溶劑中進行，反應溫度可以在10-30℃之間進行，所得粗品通過重結(jié)晶精制；(3)化合物III在質(zhì)子性溶劑中，在酸和甲醛的存在下與仲胺反應生成化合物IV，反應溫度在50-90℃之間，所得產(chǎn)物經(jīng)過柱層析得純品；(4)化合物IV在極性溶劑中，經(jīng)氫溴酸環(huán)合部分脫烷基得到化合物V，反應溫度在10-150℃之間，所得產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得純品。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-取代苯基-5，7-二含氧功能基-8-胺亞甲基黃烷酮衍生物的制備方法，其特征是步驟(2)中所用的質(zhì)子性混合溶劑選用甲醇-水、乙醇-水、異丙醇-水中任一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-取代苯基-5，7-二含氧功能基-8-胺亞甲基黃烷酮衍生物的制備方法，其特征是步驟(3)中所用的質(zhì)子性溶劑選用甲醇、乙醇或異丙醇中任一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-取代苯基-5，7-二含氧功能基-8-胺亞甲基黃烷酮衍生物的制備方法，其特征是步驟(3)中所用的甲醛選用甲醛水溶液、三聚甲醛或多聚甲醛中任一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-取代苯基-5，7-二含氧功能基-8-胺亞甲基黃烷酮衍生物的制備方法，其特征是步驟(4)中所用的極性溶劑為二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜中任一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-取代苯基-5，7-二含氧功能基-8-胺亞甲基黃烷酮衍生物的制備方法，其特征是步驟(4)中反應溫度為80℃。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-取代苯基-5，7-二含氧功能基-8-胺亞甲基黃烷酮衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明提供一類含有氮原子的多取代黃烷酮衍生物，是在黃烷酮母核的8－位引入不同的胺亞甲基結(jié)構(gòu)，合成的一系列2－取代苯基－5，7－二含氧功能基－8－胺亞甲基黃烷酮衍生物。本發(fā)明的多取代黃烷酮衍生物經(jīng)初步的藥理活性篩選試驗表明這些化合物具有一定的抗腫瘤活性，部分化合物的選擇性很好，對細胞周期依賴性激酶1/周期素B的抑制活性表明這些化合物的抗腫瘤活性可部分歸因于它們對細胞周期的抑制作用，可在制備抗腫瘤藥物中應用。本發(fā)明提供了2－取代苯基－5，7－二含氧功能基－8－胺亞甲基黃烷酮衍生物的結(jié)構(gòu)通式。
文檔編號A61K31/496GK101066963SQ200710069248
公開日2007年11月7日 申請日期2007年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月8日
發(fā)明者胡永洲, 劉滔, 何俏軍, 楊波, 羅沛華 申請人:浙江大學