專利名稱：鼻腔給藥用途的胸腺五肽制劑制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于鼻腔給藥的胸腺五肽制劑及其制備方法，涉及藥物及其制 劑領(lǐng)域。
技術(shù)背景胸腺五肽由精氨酸、賴氨酸、天門冬氨酸、纈氨酸、酪氨酸五種氨基酸組成，胸腺分泌物的一種胸腺生成素n的有效部分。胸腺五肽的作用之一是誘導T細胞分化。它可選擇性地誘導Thy-l-的 前胸腺細胞轉(zhuǎn)化為Thy-l+的T細胞。其T細胞分化作用由胞內(nèi)cAMP水平 升高介導。胸腺五肽的另一基本作用是對成熟外周血T細胞的特異受體結(jié) 合，使胞內(nèi)cAMP水平上升，從而誘發(fā)一系列胞內(nèi)反應，這也是它免疫調(diào) 節(jié)功能的基礎(chǔ)。在正常機體狀態(tài)下胸腺五肽顯現(xiàn)免疫刺激作用，能顯著增 高脾淋巴細胞的E玫瑰花結(jié)形成率及轉(zhuǎn)化率，對免疫應答的初次或再次反 應的不同階段都有增強作用，能增多IgM類型和IgG或IgA類型的抗體形 成細胞。胸腺五肽還可增強巨噬細胞的吞噬功能，增加多形核嗜中性白細 胞的酶和吞噬功能，升高循環(huán)抗體含量，增強紅細胞免疫功能。胸腺五肽 能活化CD4和CD8陽性細胞，使專一的Tc細胞壽命維持更長時間，同時 也可活化Th細胞，誘導Ts細胞的功能。胸腺五肽的抗感染力和治療作用 與它增進TC細胞活性相關(guān)。在抗感染免疫中適量胸腺五肽可明顯增加干 擾素的產(chǎn)生。誘導和促進T細胞分化成熟；調(diào)節(jié)T淋巴細胞亞群比例使 CD4/CD8趨于正常；增強巨噬細胞吞噬功能；增強紅細胞免疫功能； 提高自然殺傷細胞的活力；提高白介素-2的產(chǎn)生水平與受體表達水平；增 強外周血單核細胞Y干擾素的產(chǎn)生；增強血清中SOD活性。胸腺五肽臨床應用非常廣泛，可用于惡性腫瘤病人經(jīng)放化療后，免疫 功能損傷者；乙型肝炎的治療；重大外科手術(shù)及嚴重感染；自身免疫性疾病，如類風濕性關(guān)節(jié)炎，紅斑狼瘡；I型糖尿病、更年期綜合征；年老體衰免疫功能低下者。胸腺五肽與許多常用藥物合并使用，沒有任何干擾現(xiàn)象出現(xiàn)，其中包 括干擾素、消炎藥、抗菌素、激素、鎮(zhèn)痛藥、降壓藥、利尿藥、治療心血 管疾病的藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、避孕藥。目前，胸腺五肽在臨床的應用均為注射劑型，且臨床使用需要長期頻繁注射，病人耐受性差，使用不便。胸腺五肽的半衰期僅為30秒，極易被 蛋白酶和氨肽酶降解為氨基酸而失去生物學活性，生物利用度低。目前，鼻腔給藥新劑型的研究非?；钴S，尤其是蛋白質(zhì)和多肽類藥物， 鼻腔給藥將成為取代長期注射的有效辦法。成人鼻腔粘膜面積約為 150cm2，動靜脈和毛細淋巴管分布十分豐富，鼻腔上皮與血管壁緊密相連， 上皮細胞間間隙較大，具有較高的滲透性，藥物經(jīng)鼻腔吸收后，直接進入 體循環(huán)，能避免肝臟的首過效應，低分子量的藥物極易被吸收進入血液循 環(huán)。藥物可長時間持續(xù)擴散進入血液循環(huán)，維持一定的血藥濃度或生理效 應，增強治療效果，改善患者用藥的順應性，患者可以自主用藥。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明將胸腺五肽制成鼻腔給藥劑型，劑型主要包括滴鼻劑、噴霧劑、 粉末制劑、微球制劑、凝膠制劑、脂質(zhì)體等經(jīng)鼻黏膜給藥劑型，其中以噴 霧劑、滴鼻劑較理想。合理的鼻腔給藥劑型應有在鼻黏膜的濃度高、與鼻 黏膜接觸面積大、不影響鼻腔正常的生理功能等特點。根據(jù)鼻腔給藥劑型的特點及要求，本發(fā)明的胸腺五肽制劑含有胸腺五肽、緩沖鹽、滲透促進劑。其中緩沖鹽選用無機鹽緩沖液、有機鹽緩沖液，PH值在4.0 8.0之間，優(yōu)選PH值在5.5 7.5之間；滲透促進劑是表面活 性劑、膽酸衍生物、氮酮、氨基酸類、坯糊精及其衍生物、環(huán)形肽類，優(yōu) 選氮酮、環(huán)糊精及其衍生物?？寡趸瘎┛梢允堑粌H限于抗壞血酸、乙二 胺四乙酸及其鹽、檸檬酸等。本發(fā)明的制劑原輔料組成(以鼻腔噴霧劑為例)含有如下成分胸腺五肽0.1 50mg/ml， 5 10Ommol/L擰檬酸緩沖液，氮酮0.2% 5% (二甲基-卩-環(huán)糊精0.1% 20%)，抗壞血酸0.05% 0.5%，環(huán)糊精1% 20%。 優(yōu)選的原輔料組成(以鼻腔噴霧劑為例)含有如下成分 胸腺五肽lmg 10mg/ml， 30 5Ommol/L檸檬酸緩沖液，氮酮1% 2.5% (二甲基-(3-環(huán)糊精1% 12%)，抗壞血酸0.1% 0.2%，環(huán)糊精1% 12%?；谝陨辖M方，本領(lǐng)域的技術(shù)人員，可以加入不同的輔料，制備成不 同的劑型，例如加入聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波姆等可制成親水凝膠， 加入適當配比的聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉等成膜基質(zhì)可制成鼻膜劑。
具體實施例方式精密稱取檸檬酸、抗壞血酸所需用量，加入適量注射用水溶解后調(diào)PH 值，定容后置于適當容器中備用，精密稱取環(huán)糊精、胸腺五肽所需用量， 用配制好的緩沖液溶解后加入適量氮酮，振蕩成乳濁液即成胸腺五肽鼻腔 噴霧劑。下列實施例用于進一步說明本發(fā)明，并不意味著對本發(fā)明有任何限制。實施例1:稱取檸檬酸1.05g，抗壞血酸0.02g，苯甲酸鈉0.1g，加入適量注射用 水溶解，用5mol/L NaOH調(diào)PH值至6.0，定容至100ml，稱取胸腺五肽0.5g，環(huán)糊精8g，用配制好的緩沖液溶解，加入氮酮2g，振蕩成乳濁液,除菌分裝即成。實施例2:稱取卡波姆1.5g，加入50ml注射用水攪拌溶解，.制成粘稠的基質(zhì)。稱 取檸檬酸1.05g，抗壞血酸0.02g，苯甲酸鈉0.1g，加入適量注射用水溶解， 用5mol/L NaOH調(diào)PH值至6.0，再加入胸腺五肽0.5g， 二甲基-卩-環(huán)糊精 2g，攪拌混均，與上述的基質(zhì)混合，定量至100g，攪拌均勻即成。
權(quán)利要求
1、用于鼻腔給藥的胸腺五肽制劑。
2、 權(quán)利要求l中的胸腺五肽制劑，它主要特征在于含有胸腺五肽、緩沖 鹽、滲透促進劑&
3、 權(quán)利要求2中的胸腺五肽劑量是0.1mg 50mg/ml。
4、 權(quán)利要求3中的胸腺五肽優(yōu)選的劑量是lmg 10mg/ml。
5、 權(quán)利要求2中的緩沖鹽可以是無機酸鹽緩沖液、有機酸鹽緩沖液，緩沖 液的PH值在4.0 8.0之間。
6、 權(quán)利要求5中的緩沖鹽PH值優(yōu)選為5.5 7.5之間。
7、 權(quán)利要求2中的滲透促進劑是表面活性劑、膽酸衍生物、氮酮、氨基酸 類、環(huán)糊精及其衍生物、環(huán)形肽類。
8、 權(quán)利要求7中的滲透促進劑優(yōu)選的是氮酮和環(huán)糊精及其衍生物。
全文摘要
本發(fā)明公開了鼻腔給藥的胸腺五肽制劑，主要特征是含有胸腺五肽、緩沖鹽、滲透促進劑。本發(fā)明的劑型用藥方便，患者可自主擁藥，藥物可長時間持續(xù)擴散進入血液循環(huán)，胸腺五肽鼻腔給藥能夠維持一定的血藥濃度或生理效應，避免了胸腺五肽半衰期極短的缺陷，有一定的臨床應用價值。
文檔編號A61P37/00GK101332169SQ200710072418
公開日2008年12月31日 申請日期2007年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月28日
發(fā)明者冷國慶, 李會成, 李鄭武, 晴 王 申請人:哈藥集團生物工程有限公司;李鄭武