專利名稱：一種茴三硫片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療膽囊炎、膽結(jié)石、急性和慢性肝炎等疾病的茴三硫片及其制備方法。
背景技術(shù)：
膽囊炎、膽結(jié)石、急慢性肝炎是一種多發(fā)于青壯年的常見病，人群患病率相對(duì)較高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前世界上有近10億人患有此類疾患，在中國(guó)患病率尤高，達(dá)到近30％。茴三硫(膽維他)片上市數(shù)年來(lái)，用于治療膽囊炎、膽結(jié)石、急性和慢性肝炎等，市場(chǎng)反應(yīng)療效較好，不良反應(yīng)少，深受廣大醫(yī)患者青睞。
茴三硫(Anethol Trithione，C10H8OS3)性狀為橙紅色針狀或無(wú)定型結(jié)晶，無(wú)臭、味極苦。不溶于水，微溶于乙醇，易溶于氯仿、苯。本品能增強(qiáng)肝臟谷胱甘肽(GSH)水平，明顯增強(qiáng)谷氨酰半胱氨酸合成酶(GCS)、谷胱甘肽還原酶(GSSG-R)和谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶(GSH-S-TX)活性，降低谷胱甘肽過(guò)氧化酶(GSH-PX)活性，從而增強(qiáng)肝細(xì)胞活力。并能使膽汁、膽酸、膽色素分泌增多，有利膽作用。本品還直接作用于肝細(xì)胞起賦活肝的機(jī)能，促進(jìn)尿素循環(huán)、增強(qiáng)肝臟的解毒功能。因此，茴三硫是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究非?；钴S的利膽保肝藥，其藥理作用廣泛，除保肝利膽外，尚有抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、解毒和免疫調(diào)節(jié)作用和催誕功能。
目前，國(guó)內(nèi)共有5家企業(yè)生產(chǎn)茴三硫制劑，并主要以口服固體制劑面市，由于本品活性成份茴三硫不溶于水的特性，其普通的固體制劑的溶出度限度檢查為不低于標(biāo)示量的70％[W8-10001-(HD-0726)-2002]。追究其主要原因是活性成份茴三硫在其制劑形態(tài)沒(méi)有完全以分子狀態(tài)分散而致。本發(fā)明人認(rèn)為，如果能最大限度地促使活性成份茴三硫以分子狀態(tài)存在于聚乙二醇(以下稱PEG)片狀晶格中，一俟PEG被水溶解，處在分子狀態(tài)的茴三硫直接帶入溶出液中，不再聚集形成水不溶性結(jié)晶，那么其溶出度限度檢查的檢測(cè)值就可提高到標(biāo)示量的85％以上，較質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的限度檢查有大幅度的提高，從而有效促進(jìn)和提高活性成份茴三硫的吸收速度和生物利用度。
對(duì)于茴三硫—PEG分散體技術(shù)制備方法，文獻(xiàn)有一些報(bào)道。雖然描述了PEG分散體的基本原理及與活性成份可能形成的低共熔現(xiàn)象，但只是在較高溫度(比如≥90℃)下存在，待稍冷卻(溫度＜60℃)時(shí)，茴三硫與PEG就迅速分離，并快速聚集成棕紅色成放射狀的針狀結(jié)晶，而這一形態(tài)的茴三硫是不溶于水的；要使茴三硫—PEG分散體保持共熔狀態(tài)的有關(guān)特性，就必須將此高溫狀態(tài)的分散體混合物快速冷凍(時(shí)間＞12小時(shí))，并以適當(dāng)?shù)姆椒?如凍干法)除去可能在速凍時(shí)引入的水份，再以適當(dāng)?shù)姆椒?低溫超微)粉碎、過(guò)篩后再制成適宜的顆粒(不得遇水)、壓片。而前述種種高溫狀態(tài)、冷凍等只適宜實(shí)驗(yàn)室條件下進(jìn)行，不適于制劑工業(yè)常規(guī)生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備條件下進(jìn)行批量生產(chǎn)。能真正適合于工業(yè)化批量生產(chǎn)的茴三硫—PEG分散體技術(shù)，尚未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種能提高其溶出度的茴三硫片。
本發(fā)明的另一目的是提供該茴三硫片的制備方法。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種茴三硫片，它包含有效劑量的茴三硫以及藥劑學(xué)上的輔料，其特征在于上述茴三硫是采用與聚乙二醇進(jìn)行低共熔預(yù)處理而得；上述茴三硫1，聚乙二醇0.5～6，按重量份計(jì)。
上述聚乙二醇為PEG200或/和PEG400或/和PEG4000或/和PEG6000，其量按重量份計(jì)優(yōu)選為茴三硫∶聚乙二醇＝1∶1～4；上述低共熔預(yù)處理的熔融溫度為70～120℃，熔融時(shí)間為5～60min。
上述聚乙二醇優(yōu)選為PEG400和PEG6000的混合物，其混合比為PEG400∶PEG6000＝1∶3～4。
為了有效地在常溫下分散活性成份茴三硫和阻隔活性成份茴三硫再聚集，使茴三硫以分子狀態(tài)存在于聚乙二醇片狀晶格中，適于室溫下常規(guī)粉碎、過(guò)篩、制粒等，而且在制粒時(shí)不必避水，上述低共熔預(yù)處理后最好再加入表面活性劑和分散劑；其中的表面活性劑為吐溫類或/和十二烷基硫酸鹽類；分散劑為糖醇類或/和淀粉類或/和纖維素類。
上述表面活性劑的用量按重量比計(jì)，茴三硫原料∶表面活性劑＝1∶0.01～0.5；上述分散劑的用量按重量比計(jì)，茴三硫原料∶分散劑＝1∶0.5～5，所述分散劑的粉碎粒度為60～150目。
上述藥劑學(xué)上的輔料為填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和粘合劑；其中各組分的用量按重量份計(jì)，填充劑為0.5～15，崩解劑0.5～5，潤(rùn)滑劑0.05～2以及適量的粘合劑。
上述填充劑的用量按重量份計(jì)為2～10，選用以下原料中的一種或多種蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、淀粉、糊粉、預(yù)膠化淀粉；上述崩解劑的用量按重量份計(jì)為0.5～2，選用以下原料中的一種或多種干淀粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素；上述潤(rùn)滑劑的用量按重量份計(jì)為0.1～1，選用以下原料中的一種或多種聚乙二醇6000、微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸及其鹽類；上述粘合劑選用水、稀乙醇、重量百分比濃度為1～5％明膠水溶液、重量百分比濃度為1～3％羥丙甲纖維素、重量百分比濃度為3～5％交聯(lián)聚維酮以及重量百分比濃度為5～10％淀粉漿中的一種或多種。
本發(fā)明的另一目的是這樣實(shí)現(xiàn)的上述茴三硫片的制備方法，其特征在于首先按上述配比將茴三硫原料與聚乙二醇進(jìn)行低共熔預(yù)處理，然后再加入上述配比中的輔料混合粉碎，制粒、干燥、壓片、包衣得成品。
為了有效地在常溫下分散活性成份茴三硫和阻隔活性成份茴三硫再聚集，使茴三硫以分子狀態(tài)存在于聚乙二醇片狀晶格中，適于室溫下常規(guī)粉碎、過(guò)篩、制粒等，而且在制粒時(shí)不必避水，上述茴三硫原料與聚乙二醇進(jìn)行低共熔預(yù)處理后，最好再加入表面活性劑和分散劑混勻，然后加入上述配比中的輔料混合粉碎，制粒、干燥、壓片、包衣得成品。
具體地說(shuō)，本發(fā)明產(chǎn)品的制備步驟為首先按上述配比將茴三硫原料與聚乙二醇進(jìn)行低共熔預(yù)處理，即將上述配比中的聚乙二醇在65～75℃溫度下加熱熔融，再在攪拌狀態(tài)下加入上述配比中的活性成份茴三硫原料，待茴三硫原料完全熔化后得到低共熔混合物，其中熔融溫度優(yōu)選為90～105℃，熔融時(shí)間優(yōu)選為15～40min；然后加入表面活性劑和分散劑混勻，保溫15～40分鐘；最后加入上述配比中的其它輔料混勻、自然冷卻后進(jìn)行間歇式粉碎，粉碎至粒度為60～150目后過(guò)篩、制粒、干燥、壓片、包衣得成品。
上述表面活性劑優(yōu)選為吐溫-80或/和十二烷基硫酸鈉，其用量按重量比優(yōu)選為茴三硫原料∶表面活性劑＝1∶0.1～0.3；上述分散劑優(yōu)選為以下水熔性或親水性輔料中的一種或多種蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素，其用量按重量比優(yōu)選為茴三硫原料∶分散劑＝1∶1～3，上述分散劑的粒度優(yōu)選為80～120目；上述粉碎優(yōu)選采用普通的萬(wàn)能粉碎機(jī)，粉碎時(shí)進(jìn)料速度為30公斤/小時(shí)，且粉碎機(jī)內(nèi)腔溫度不超過(guò)70℃，粉碎粒度優(yōu)選為80～120目。
本發(fā)明中以茴三硫(任何一種結(jié)晶形態(tài))為活性成份，采用了適合于工業(yè)化批量生產(chǎn)的制劑技術(shù)。其中包括了活性成份預(yù)處理技術(shù)，低共熔分散體的粉碎技術(shù)以及配方輔料(填充劑、粘合劑、崩解劑及潤(rùn)滑劑)的選擇。其中著重研究了不同分子量的聚乙二醇(PEG)、具有分散、阻隔聚集功能的表面活性劑和分散劑的選擇和用量，低共熔分散體的自然冷卻、粉碎等工藝過(guò)程的操作條件，以及配方中其他輔料選擇。本發(fā)明中制得的茴三硫片在抗張強(qiáng)度(≥4.0kg/cm2)適合于包衣操作的前提下，成品溶出度穩(wěn)定地大于標(biāo)示量的85％。
本發(fā)明中的活性成份預(yù)處理技術(shù)是指采用活性成份茴三硫與聚乙二醇低共熔分散方法。即采用活性成份茴三硫與聚乙二醇低共熔，然后有選擇地加入表面活性劑和分散劑，可有效地在常溫下分散活性成份茴三硫和阻隔活性成份茴三硫再聚集，使茴三硫以分子狀態(tài)存在于PEG片狀晶格中，以利于室溫下常規(guī)粉碎、過(guò)篩操作，其過(guò)程簡(jiǎn)便，粉體性狀穩(wěn)定，便于進(jìn)一步配方、制粒，而且在制粒時(shí)不必避水。本發(fā)明中采用的PEG系列，優(yōu)選使用PEG4000、PEG6000。因?yàn)楸景l(fā)明人通過(guò)著重研究不同分子量的PEG的選用效果后發(fā)現(xiàn)，選用的PEG分子量越大，所制備的分散體粉碎過(guò)程越穩(wěn)定。
本發(fā)明中采用的低共熔分散體的粉碎技術(shù)為采用制劑工業(yè)廣泛使用的普通萬(wàn)能粉碎機(jī)，不僅設(shè)備廉價(jià)，生產(chǎn)能力大，生產(chǎn)成本低，而且清洗方便，收得率高。但因本發(fā)明中的活性成份茴三硫—聚乙二醇低共熔分散體中含有較大比例的聚乙二醇(熔點(diǎn)≤65℃)，故粉碎時(shí)采取間歇式操作方法；或粉碎時(shí)放慢進(jìn)料速度，其進(jìn)料速度最好是30公斤/小時(shí)，使粉碎機(jī)內(nèi)腔溫度不超過(guò)70℃為宜，這樣能有效防止低共熔分散體的熔化現(xiàn)象發(fā)生。本發(fā)明中控制粉碎粒度的目的在于使活性成份茴三硫既能保持良好的分散狀態(tài)，又不因粉體粒度過(guò)細(xì)而導(dǎo)致分散體結(jié)構(gòu)的破壞。
本發(fā)明配方輔料的選擇包括填充劑、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑等輔料的選擇及其配比的確定，具有藥劑學(xué)上的普遍意義使茴三硫低共熔分散體既能有效成形，有利于壓制成片并有較好的抗張強(qiáng)度，又能促使片劑快速崩解、使活性成份快速溶出。
總之，本發(fā)明中的產(chǎn)品茴三硫片，抗張強(qiáng)度≥4kg/cm2，溶出度≥85％。本發(fā)明中的制備方法簡(jiǎn)便、工藝條件易控制，適于批量生產(chǎn)，且以制藥工業(yè)中的常規(guī)生產(chǎn)設(shè)備即可大批量、經(jīng)濟(jì)方便地實(shí)施生產(chǎn)，并能有效而穩(wěn)定地提高其產(chǎn)品茴三硫的溶出度指標(biāo)為大于標(biāo)示量的85％。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不局限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1各組分的重量份配比見表1表1


制備步驟根據(jù)上述配比首先將PEG-6000、PEG-400于70℃混合熱熔，攪拌下加入活性成份茴三硫于105℃融熔，融熔時(shí)間18分鐘，加入十二烷基硫酸鈉及三分之一乳糖，混勻，保溫20分鐘，趁熱將此半固體狀的分散體傾入裝有余量乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉粉料的濕法制粒機(jī)中，啟動(dòng)攪拌、混合10分鐘，形成松散的塊狀物，傾出自然冷卻后于萬(wàn)能粉碎機(jī)粉碎，粉碎時(shí)進(jìn)料速度為30公斤/小時(shí)，控制粉碎機(jī)內(nèi)腔溫度不超過(guò)70℃，過(guò)120目篩，用適量重量百分比濃度為2％羥丙基甲基纖維素制粒、干燥，加入硬脂酸鎂、滑石粉混勻、壓片、包衣。制得含活性成份茴三硫25毫克的包衣片，平均片重272mg，抗張強(qiáng)度4.6kg/cm2，溶出度92.3％。
實(shí)施例2各組分的重量份配比見表2表2

制備步驟根據(jù)上述配比取PEG-6000于74℃加熱熔化，攪拌下加入茴三硫于100℃熔融，加入吐溫-80及預(yù)膠化淀粉，混勻，保溫30分鐘，趁熱將此半固體狀的分散體傾入裝有乳糖、淀粉及羧甲基淀粉鈉的濕法制粒機(jī)中，啟動(dòng)攪拌、混合10min，形成松散的塊狀物，傾出自然冷卻后于萬(wàn)能粉碎機(jī)粉碎，粉碎時(shí)進(jìn)料速度為30公斤/小時(shí)，控制粉碎機(jī)內(nèi)腔溫度不超過(guò)70℃，過(guò)100目篩，用水潤(rùn)濕制粒、干燥，加入硬脂酸鎂、滑石粉，混勻、壓片、包衣。制得含活性成份茴三硫12.5毫克的包衣片，平均片重276mg，抗張強(qiáng)度4.8kg/cm2，溶出度93.5％。
實(shí)施例3各組分的重量份配比見表3
表3

制備步驟根據(jù)上述配比取PEG-6000于72℃加熱熔化，攪拌下加入茴三硫于108℃熔融，加入吐溫-80及蔗糖粉，混勻，保溫28分鐘，趁熱將此半固體狀的分散體傾入裝有甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素的濕法制粒機(jī)中，啟動(dòng)攪拌混合10min，形成松散的塊狀物，傾出自然冷卻后于萬(wàn)能粉碎機(jī)粉碎，粉碎時(shí)進(jìn)料速度為30公斤/小時(shí)，控制粉碎機(jī)內(nèi)腔溫度不超過(guò)70℃，過(guò)100目篩，用重量百分比濃度為3％明膠水溶液適量制粒、干燥，加入硬脂酸鎂、滑石粉，混勻，壓片、包衣。制得含活性成份茴三硫25毫克的包衣片，平均片重289mg，抗張強(qiáng)度4.6kg/cm2，溶出度96.5％。
實(shí)施例4各組分的重量份配比見表4表4

制備步驟根據(jù)上述配比取PEG-4000于68℃加熱熔化，攪拌下加入茴三硫于102℃熔融，加入吐溫-80及蔗糖粉，攪勻，保溫22分鐘，趁熱將此半固體狀的分散體傾入裝有甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素的濕法制粒機(jī)中，啟動(dòng)攪拌，混合10min，形成松散的塊狀物，傾出自然冷卻后于萬(wàn)能粉碎機(jī)粉碎，粉碎時(shí)進(jìn)料速度為30公斤/小時(shí)，控制粉碎機(jī)內(nèi)腔溫度不超過(guò)70℃，過(guò)80目篩，用重量百分比濃度為7％淀粉漿適量制粒、干燥，加入硬脂酸鎂、滑石粉，混勻，壓片、包衣。制得含活性成份茴三硫12.5毫克的包衣片，平均片重241mg，抗張強(qiáng)度5.1kg/cm2，溶出度95.5％。
權(quán)利要求
1.一種茴三硫片，它包含有效劑量的茴三硫以及藥劑學(xué)上的輔料，其特征在于所述茴三硫是采用與聚乙二醇進(jìn)行低共熔預(yù)處理而得；所述茴三硫1，聚乙二醇0.5～6，按重量份計(jì)。
2.如權(quán)利要求1所述的茴三硫片，其特征在于所述聚乙二醇為PEG200或/和PEG400或/和PEG4000或/和PEG6000，其量按重量份計(jì)，茴三硫∶聚乙二醇＝1∶1～4；所述低共熔預(yù)處理的熔融溫度為70～120℃，熔融時(shí)間為5～60min。
3.如權(quán)利要求2所述的茴三硫片，其特征在于所述聚乙二醇為PEG400和PEG6000的混合物，其混合比為PEG400∶PEG6000＝1∶3～4。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的茴三硫片，其特征在于所述茴三硫與聚乙二醇進(jìn)行低共熔預(yù)處理后再加入表面活性劑和分散劑；其中的表面活性劑為吐溫類或/和十二烷基硫酸鹽類；分散劑為糖醇類或/和淀粉類或/和纖維素類。
5.如權(quán)利要求4所述的茴三硫片，其特征在于所述表面活性劑的用量按重量比計(jì)，茴三硫原料∶表面活性劑＝1∶0.01～0.5；所述分散劑的用量按重量比計(jì)，茴三硫原料∶分散劑＝1∶0.5～5，所述分散劑的粉碎粒度為60～150目。
6.如權(quán)利要求1所述的茴三硫片，其特征在于所述藥劑學(xué)上的輔料為填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和粘合劑；其中所述各組分的用量按重量份計(jì)，填充劑為0.5～15，崩解劑0.5～5，潤(rùn)滑劑0.05～2以及適量的粘合劑。
7.如權(quán)利要求6所述的茴三硫片，其特征在于所述填充劑的用量按重量份計(jì)為2～10，選用以下原料中的一種或多種蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、淀粉、糊粉、預(yù)膠化淀粉；所述崩解劑的用量按重量份計(jì)為0.5～2，選用以下原料中的一種或多種干淀粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素；所述潤(rùn)滑劑的用量按重量份計(jì)為0.1～1，選用以下原料中的一種或多種聚乙二醇6000、微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸及其鹽類；所述粘合劑選用水、稀乙醇、重量百分比濃度為1～5％明膠水溶液、重量百分比濃度為1～3％羥丙甲纖維素、重量百分比濃度為3～5％交聯(lián)聚維酮以及重量百分比濃度為5～10％淀粉漿中的一種或多種。
8.如權(quán)利要求1～3任一權(quán)利要求所述的茴三硫片的制備方法，其特征在于首先按所述配比將茴三硫原料與聚乙二醇進(jìn)行低共熔預(yù)處理，然后再加入所述配比中的輔料混合粉碎，制粒、干燥、壓片、包衣得成品。
9.如權(quán)利要求1～7任一權(quán)利要求所述的茴三硫片的制備方法，其特征在于首先按所述配比將茴三硫原料與聚乙二醇進(jìn)行低共熔預(yù)處理，然后再加入表面活性劑和分散劑混勻，最后加入所述配比中的輔料混合粉碎，制粒、干燥、壓片、包衣得成品。
10.如權(quán)利要求9所述的茴三硫片的制備方法，其特征在于首先按所述配比將茴三硫原料與聚乙二醇進(jìn)行低共熔預(yù)處理，即將所述配比中的聚乙二醇在65～75℃溫度下加熱熔融，再在攪拌狀態(tài)下加入所述配比中的活性成份茴三硫原料，待茴三硫原料完全熔化后得到低共熔混合物，其中熔融溫度為90～105℃，熔融時(shí)間為15～40min；然后加入表面活性劑和分散劑攪勻，保溫15～40分鐘；最后加入所述配比中的其它輔料攪勻、自然冷卻后進(jìn)行間歇式粉碎，粉碎至粒度為60～150目后過(guò)篩、制粒、干燥、壓片、包衣得成品。
11.如權(quán)利要求10所述的茴三硫片的制備方法，其特征在于所述表面活性劑為吐溫-80或/和十二烷基硫酸鈉，其用量按重量比為茴三硫原料∶表面活性劑＝1∶0.1～0.3；所述分散劑為以下水熔性或親水性輔料中的一種或多種蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素，其用量按重量比為茴三硫原料∶分散劑＝1∶1～3，所述分散劑的粒度為80～120目；所述粉碎采用普通的萬(wàn)能粉碎機(jī)，粉碎時(shí)進(jìn)料速度為30公斤/小時(shí)，且粉碎機(jī)內(nèi)腔溫度不超過(guò)70℃，粉碎至粒度為80～120目。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種茴三硫片，它包含有效劑量的茴三硫以及藥劑學(xué)上的輔料，其特征在于所述茴三硫采用與聚乙二醇進(jìn)行低共熔預(yù)處理而得。本發(fā)明還提供了該茴三硫片的制備方法。本發(fā)明中的茴三硫片，抗張強(qiáng)度≥4kg/cm
文檔編號(hào)A61P1/00GK101028264SQ200710078369
公開日2007年9月5日 申請(qǐng)日期2007年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月6日
發(fā)明者江桂清, 何遠(yuǎn)東 申請(qǐng)人:重慶康刻爾制藥有限公司