專利名稱：一種用于治療皮膚淺表真菌感染的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療皮膚淺表真菌感染的藥物組合物，具體講涉及一種用于治療皮膚淺表真菌感染所致的手癬、足癬、體癬、股癬等癥的藥物組合物。本發(fā)明也涉及上述藥物組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
皮膚淺表真菌感染所致的手癬、足癬、體癬、股癬表現(xiàn)為水庖、角化和鱗屑性斑片，主要致病菌為紅色毛癬菌?！憧煞譃榻n型、水皰型和鱗屑角化型三種。浸漬型—般為指趾間皮膚浸漬、發(fā)白、搓去表皮，露出紅色糜爛面，易繼發(fā)感染；水皰型常為針頭大小水皰，有時可融合成大皰；鱗屑角化型以脫屑增厚為主，界限清楚，間有水皰。目前市面上尚沒有有效治療此類病癥的藥物。
公開號為CN1130065A，發(fā)明名稱為復(fù)方酮康唑外用制劑的發(fā)明專利申請公開了一種具有廣譜抗菌、抗炎和抗瘙癢作用的治療皮膚病的復(fù)方外用制劑，該外用制劑是由酮康唑0.5-2％、丙酸氯倍他索0.01-0.05％、抗生素0.1-2％、氮酮0.1-3％和基質(zhì)組成。由于處方中含有抗生素，對人體產(chǎn)生毒副作用，使其適用人群大大受限。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種療效好、適用人群廣、使用方便的用于治療皮膚淺表真菌感染的藥物組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供上述藥物組合物的制備方法。
為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，發(fā)明人進(jìn)行了大量的研究，并付出了創(chuàng)造性的勞動，從眾多的藥材中篩選出療效好、適用人群廣、使用方便的用于治療皮膚淺表真菌感染的藥物組合物，所述的藥物組合物是由酮康唑、丙酸氯倍他素和基質(zhì)組成。
所述的藥物組合物每1000g含有酮康唑8-13g、丙酸氯倍他素0.3-0.7g、余量為基質(zhì)。
所述的藥物組合物每1000g含有酮康唑10g、丙酸氯倍他素0.5g、余量為基質(zhì)。
所述的基質(zhì)為十六-十八混合醇40-55g、輕質(zhì)液狀石蠟100-135g、硬脂酸70-8g、、月桂氮卓酮15-21g、乙二胺四乙酸二鈉0.2-0.5g、三乙醇胺2.6-5.1ml、羥苯乙酯0.3-0.5g、甘油250-320g、無水亞硫酸鈉0.8-1.1g、2，6-二丁基對甲酚0.4-0.7g和水的混合物。
所述的基質(zhì)為十六-十八混合醇50g、輕質(zhì)液狀石蠟125g、硬脂酸7 5g、月桂氮卓酮20g、乙二胺四乙酸二鈉0.5g、三乙醇胺4.5ml、羥苯乙酯0.5g、甘油300g、無水亞硫酸鈉1g、2，6-二丁基對甲酚0.5g和水的混合物。
一種制備所述的藥物組合物的方法，其特征在于包括如下步驟(1)將十六-十八混合醇，輕質(zhì)液狀石蠟，硬脂酸，羥苯乙酯混合加熱使熔融，過150目篩，至80～85℃保溫備用，乳化前加入2，6-二丁基對甲酚，攪拌使溶解，得油相；(2)將水，甘油，乙二胺四乙酸二鈉，三乙醇胺混合加熱使溶解，過150目篩，至80～85℃保溫備用，乳化前加入無水亞硫酸鈉，攪拌使溶解，得水相；(3)將丙酸氯倍他索、酮康唑溶解于處方量的月桂氮卓酮中，過150目篩，備用；(4)將步驟(1)制得的油相和步驟(2)制得的水相分別冷卻至70～75℃，將水相緩緩到入油相中，攪拌至60℃時，加入步驟(3)制得的混合液，繼續(xù)攪拌冷卻至近室溫，即得。
在研制過程中，發(fā)明人對基質(zhì)的組成和輔料的組合配比逐一進(jìn)行了研究，并進(jìn)行了必要的篩選，通過對各種輔料使用量的適當(dāng)調(diào)節(jié)，使研制出的膏體達(dá)到較完美的效果。
本發(fā)明為乳劑型基質(zhì)的白色或類白色軟膏，其膏體的成形及外觀性狀的質(zhì)量好壞，膏體處方中基質(zhì)成份和組合是篩選關(guān)鍵因素，將直接影響到本發(fā)明藥物組合物的質(zhì)量，包括檢驗(yàn)、貯藏、使用、穩(wěn)定性等。因此，篩選一個較好的基質(zhì)處方來與主藥配伍，制成質(zhì)量較好的軟膏，是研制過程中的關(guān)鍵步驟。首先，基質(zhì)不得對整個檢測產(chǎn)生干擾；其次，膏體的外觀性狀必須稠度適中、細(xì)膩。具有一定的光澤感，而且要滿足大生產(chǎn)的條件。根據(jù)上述要求，并參照了上海復(fù)星朝暉藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的市售復(fù)方酮康唑軟膏，對處方和工藝進(jìn)行了研究和摸索，通過了一系例的實(shí)驗(yàn)最終選定與主藥配伍的基質(zhì)處方為十六-十八混合醇40-55g、輕質(zhì)液狀石蠟100-135g、硬脂酸70-80g、月桂氮卓酮15-21g、乙二胺四乙酸二鈉0.2-0.5g、三乙醇胺2.6-5.1ml、羥苯乙酯0.3-0.5g、甘油250-320g、無水亞硫酸鈉0.8-1.1g、2，6-二丁基對甲酚0.4-0.7g和水，制成軟膏劑?；|(zhì)優(yōu)選為十六-十八混合醇50g、輕質(zhì)液狀石蠟125g、硬脂酸75g、月桂氮卓酮20g、乙二胺四乙酸二鈉0.5g、三乙醇胺4.5ml、羥苯乙酯0.5g、甘油300g、無水亞硫酸鈉1g、2，6-二丁基對甲酚0.5g和水。
在通過對基質(zhì)處方的篩選過程中，同時也對乳劑型基質(zhì)的軟膏制備工藝進(jìn)行了研究，根據(jù)藥劑學(xué)的理論及結(jié)合多年的初中經(jīng)驗(yàn)，并經(jīng)過對研制出的小樣及報(bào)批樣品的嚴(yán)格檢測，證明了本品的制備工藝的可行性。
本品為乳劑型基質(zhì)的白色或類白色軟膏。該處方中的油相輔料，十六-十八混合醇，作為輔助乳化和增稠劑，起到提高乳化能力和當(dāng)膏體稠度不夠的情況下增加稠度使膏體趨于更加穩(wěn)定；硬脂酸一部分為增稠劑，另一部分與三乙醇胺生成新生皂起乳化劑作用；液狀石蠟主要調(diào)節(jié)膏體的稠度與增加光澤。水相輔料中的三乙醇胺和油相輔料部分硬脂酸作為乳化劑，使油、水兩相在一定條件下，緊密地結(jié)合并使膏體成形；羥苯乙酯作為防腐劑，保持膏體在有效期內(nèi)不酸敗、不變質(zhì)；甘油作為保濕劑，保持膏體不失水，不萎縮，使膏在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定；無水亞硫酸鈉為抗氧劑；乙二胺四乙酸二鈉為抗氧協(xié)同劑；2，6-二丁基對甲酚為抗氧劑；月桂氮卓酮既作為溶媒，使酮康唑、丙酸氯倍他索溶解，又作為透皮促進(jìn)劑，能夠使角質(zhì)軟化，凝固組織蛋白，增強(qiáng)通透性，使藥物透過皮膚屏障，提高局部血藥濃度，提高藥物的生物利用度，以達(dá)到最佳的治療效果。
發(fā)明人還對基質(zhì)的穩(wěn)定性進(jìn)行了分層、耐熱、耐寒試驗(yàn)。其中分層試驗(yàn)是將基質(zhì)10g裝入帶刻度的離心管中，在2500轉(zhuǎn)/分的離心機(jī)上離心半小時。結(jié)果無分層現(xiàn)象。耐熱、耐寒試驗(yàn)是將軟膏基質(zhì)裝于市售軟膏包裝的鋁管中，分別置于55℃烘箱恒溫6小時與-15℃放置24小時。結(jié)果無油水分離現(xiàn)象。
發(fā)明人還進(jìn)行了基質(zhì)的干擾因素試驗(yàn)，將選定的基質(zhì)按復(fù)方酮康唑軟膏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含量測定方法進(jìn)行檢測。結(jié)果對主藥無干擾。試驗(yàn)詳細(xì)記錄如下基質(zhì)的測定方法高效液相色譜法色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-0.02mol/L磷酸二氫鉀緩沖液(PH7.40)(7525)為流動相，檢測波長為239nm。
測定法 取3號基質(zhì)約4g，精密稱定，置50ml量瓶中，加無水乙醇約30ml，置80℃水浴中加熱振搖，冷卻至室溫，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，置冰浴中冷卻2小時后，濾過，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。
結(jié)論在色譜圖中除基質(zhì)峰之外未發(fā)現(xiàn)有其他峰，對酮康唑、丙酸氯倍他索的檢測無干擾。
通過上述一系例的實(shí)驗(yàn)得出本發(fā)明選定的基質(zhì)處方適宜與酮康唑、丙酸氯倍他索配伍制成軟膏劑。發(fā)明人根據(jù)乳劑型軟膏劑的工藝特點(diǎn)配制了三批小樣(每批500克)，從三批小樣的配制過程中進(jìn)一步了解和確定了本品處方并掌握制定出本品的制備工藝。
三批小樣的處方和工藝a.處方丙酸氯倍他索0.5g酮康唑 1g十六-十八混合醇 50g輕質(zhì)液狀石蠟125g硬脂酸 75g月桂氮卓酮 20g乙二胺四乙酸二鈉0.5g三乙醇胺4.5ml
羥苯乙酯 0.5g甘油 300g無水亞硫酸鈉 1g2，6-二丁基對甲酚 0.5g純化水加至1000gb.工藝通過上述研究的三批基質(zhì)制備工藝，制訂了三批小樣的配制工藝，每批500g。制訂出本發(fā)明藥物組合物的生產(chǎn)工藝如下(1)油相稱取處方量所需的十六-十八混合醇，輕質(zhì)液狀石蠟，硬脂酸，羥苯乙酯混合加熱使熔融，過150目篩，至80～85℃保溫備用，乳化前加入2，6-二丁基對甲酚，攪拌使溶解，備用。
(2)水相稱取處方量所需的純化水，甘油，乙二胺四乙酸二鈉，三乙醇胺混合加熱使溶解，過150目篩，至80～85℃保溫備用，乳化前加入無水亞硫酸鈉，攪拌使溶解，備用。
(3)取處方量所需的丙酸氯倍他索、酮康唑溶解于處方量的月桂氮卓酮中(必要時水浴加熱攪拌溶解)，過150目篩，備用。
(4)當(dāng)油水相溫度均在70～75℃時，將水相緩緩到入油相內(nèi)，攪拌至60℃時，加入丙酸氯倍他索、酮康唑/月桂氮卓酮的混合液。繼續(xù)攪拌冷卻至近室溫。
通過上述處方及工藝，三批小樣配制后再經(jīng)過分層和耐熱、耐寒試驗(yàn)及含量測定，結(jié)果完全達(dá)到實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹?見表1，表2)
表1三批小樣試制結(jié)果

表2三批小樣含量測定結(jié)果

通過上述三批小樣試制的結(jié)果，連續(xù)放大樣制備三批樣品。每批30kg，理論產(chǎn)量為3000支。批號為040801、040802、040803。觀其整個制備過程直至膏體成形，完全符合制定的工藝要求。膏體稠度適宜，細(xì)膩，具有一定的光澤。經(jīng)檢測合格，灌裝于鋁質(zhì)藥用軟管中。
本發(fā)明的藥效學(xué)研究表明，本發(fā)明的藥物對體癬模型的療效與對照藥物復(fù)方酮康唑軟膏一致，有效率均達(dá)100％，停藥2周，真菌涂片、培養(yǎng)陰性率達(dá)100％，其抗真菌效果明顯模型組(P＜0.01)。該制劑能顯著減輕慢性皮炎小鼠的耳腫脹度，緩解模型動物耳表皮及真皮的慢性炎癥表現(xiàn)，減少浸潤炎癥細(xì)胞數(shù)。提示本發(fā)明藥物對小鼠慢性皮炎有顯著的抑制作用。抗真菌藥物殺滅真菌，為皮膚感染的愈合創(chuàng)造了條件，而一定量的激素促進(jìn)真菌孢子相向菌絲相轉(zhuǎn)化，使抗真菌藥物更好地殺滅真菌，體現(xiàn)了復(fù)方制劑的優(yōu)勢。且用藥次數(shù)少，比較方便，毒副作用低。從而為治療皮膚淺表真菌感染提供了藥效學(xué)依據(jù)。
藥效學(xué)研究本發(fā)明藥物為治療皮膚病的復(fù)方制劑，主要成分為酮康唑和丙酸氯倍他索，主要用于皮膚淺表真菌感染，如手癬、足癬、體癬、股癬等。具有療效確切、毒副反應(yīng)較低、使用方便等特點(diǎn)。經(jīng)檢索，目前有《復(fù)方酮康唑外用制劑》已申報(bào)國家發(fā)明專利(申請?zhí)?5109576.5)，并已公開，其主要成分除酮康唑、丙酸氯倍他索外，還含有一定量的抗生素。
本研究通過對體癬豚鼠模型影響、對小鼠耳腫脹及病理變化影響的研究，驗(yàn)證本發(fā)明藥物的藥效，以及與發(fā)明專利《復(fù)方酮康唑外用制劑》(申請?zhí)?5109576.5)的藥效對比。
1實(shí)驗(yàn)材料動物4～5周齡健康豚鼠20只，雌雄各半，體質(zhì)量(212.4±18.7)g。昆明種小鼠36只，體重22±2g，雌雄各半。由第四軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供，合格證號SYXK-2006-044。
藥品與試劑試驗(yàn)組所用制劑是按照本發(fā)明實(shí)施例4制備的軟膏，即小試藥物，批號060812。對照藥物按照國家發(fā)明專利《復(fù)方酮康唑外用制劑》(申請?zhí)?5109576.5)實(shí)施例1(酮康唑1％、硫酸新霉素0.5％、丙酸氯倍他索0.025％、氮酮1.0％)制備的復(fù)方酮康唑軟膏，批號060812。以上藥物由江西藥都仁和制藥有限公司生產(chǎn)。二硝基氯苯(DNCB)，北京市興津化工廠，批號20060402。
2實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果2.1對體癬豚鼠模型的影響動物模型制備采用穿刺法，豚鼠背部接種須癬毛癬菌(2×105CFU/ml)制備體癬模型。
分組與給藥體癬模型20個，按體重隨機(jī)分為模型組、小試藥物組和對照藥物組共3個組(n＝5)。分別于背部接種區(qū)涂藥，小試藥物組涂小試藥物，1次/2d；對照藥物組局部涂對照藥物，1次/2d；模型組不給藥。
觀察指標(biāo)體癬癥狀評分，接種第11天和治療2周分別對丘疹(0～4分)、水皰(0～2分)、鱗屑(0～1分)進(jìn)行評分；治療前涂片培養(yǎng)測陽性率；停藥2周涂片培養(yǎng)測陰性率。
治療結(jié)果根據(jù)用藥前后皮損評分比較，進(jìn)行療效判斷。治愈用藥后皮損消退≥90％；顯效皮損消退≥70％；有效皮損消退≥30％；無效皮損消退＜30％。結(jié)果顯示，小試藥物組效果與對照組一致，明顯優(yōu)于模型組(P＜0.01，多樣本率的x2檢驗(yàn)，見表3)。治療前各組真菌培養(yǎng)陽性率分別80％、80％、100％和80％，停藥2周時，小試藥物組和對照藥物組真菌培養(yǎng)陰性率均為100％，模型組陰性率為50％，真菌涂片也得到類似的結(jié)果。
表3體癬豚鼠模型2周療效(n＝5)

注與模型對照組比，*P＜0.05，**P＜0.01。
2.2對小鼠耳腫脹的影響取體重22±2g小鼠36只，雌雄各半，隨機(jī)分成模型組、小試藥物組和對照藥物組，每組12只。以7％DNCBl00μl外涂于背部致敏，5天后于小鼠右耳內(nèi)側(cè)涂抹0.1％DNCB5μ1激發(fā)，激發(fā)后24h、48h、72h分別用游標(biāo)卡尺(無錫錫工量具有限公司生產(chǎn))測小鼠耳腫脹度，每次重復(fù)測3次，取平均值，每隔3M激發(fā)1次。小試藥物組和對照藥物組每次激發(fā)后24h、48h、72h在小鼠右耳內(nèi)側(cè)涂藥，每天2次。各組于第4次激發(fā)后72h，分別取6只小鼠右耳作病理切片，HE染色，計(jì)算真皮浸潤炎癥細(xì)胞數(shù)。結(jié)果以

表示，兩組間比較用t檢驗(yàn)。
表4 對小鼠耳腫脹mm)的影響(

，n＝12)

注1.P＜0.05，2.P＜0.05，與對照藥物組比較；3.P＜0.05，4.P＜0.01，與模型組比較。
2.3對小鼠耳組織病理變化的影響模型組小鼠耳表皮增厚，表皮淺層內(nèi)有水皰形成，真皮內(nèi)血管擴(kuò)張、水腫，間質(zhì)內(nèi)可見大量單核細(xì)胞浸潤。小試藥物組表皮稍增厚，真皮內(nèi)充血水腫緩解，炎性細(xì)胞浸潤明顯減少。對照藥物組病理變化與小試藥物組相似。各組小鼠耳真皮浸潤炎性細(xì)胞數(shù)見表5。
表5小鼠耳真皮浸潤炎性細(xì)胞數(shù)

3討論酮康唑?qū)龠溥蝾惪拐婢?。對皮真菌、酵母?念珠菌屬、糠秕孢子菌屬、球擬酵母菌屬、隱球菌屬)、雙相真菌和真菌綱有抑菌和殺菌作用；酮康唑的作用機(jī)制主要為高度選擇性干擾真菌的細(xì)胞色素P-450的活性，從而抑制真菌細(xì)胞膜上麥角固醇的生物合成。丙酸氯倍他索屬外用的強(qiáng)效皮質(zhì)激素。作用迅速，具有較強(qiáng)的毛細(xì)血管收縮作用及抗炎作用。兩者合用不僅具有較強(qiáng)的抗真菌作用，又有抗炎、抗過敏、止癢作用。通過藥效學(xué)的實(shí)驗(yàn)研究表明，本發(fā)明的藥物對體癬模型的療效與對照藥物復(fù)方酮康唑軟膏一致，有效率均達(dá)100％，停藥2周，真菌涂片、培養(yǎng)陰性率達(dá)100％，其抗真菌效果明顯模型組(P＜0.01)。該制劑能顯著減輕慢性皮炎小鼠的耳腫脹度，緩解模型動物耳表皮及真皮的慢性炎癥表現(xiàn)，減少浸潤炎癥細(xì)胞數(shù)。提示本發(fā)明藥物對小鼠慢性皮炎有顯著的抑制作用?？拐婢幬餁缯婢?，為皮膚感染的愈合創(chuàng)造了條件，而一定量的激素促進(jìn)真菌孢子相向菌絲相轉(zhuǎn)化，使抗真菌藥物更好地殺滅真菌，體現(xiàn)了復(fù)方制劑的優(yōu)勢。且用藥次數(shù)少，比較方便，毒副作用低。從而為治療皮膚淺表真菌感染提供了藥效學(xué)依據(jù)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1處方酮康唑8g、丙酸氯倍他素0.6g、十六-十八混合醇42g、輕質(zhì)液狀石蠟135g、硬脂酸70g、月桂氮卓酮17g、乙二胺四乙酸二鈉0.2g、三乙醇胺5.1ml、羥苯乙酯0.3g、甘油280g、無水亞硫酸鈉1.1g、2，6-二丁基對甲酚0.6g和純凈水；制備方法(1)將十六-十八混合醇，輕質(zhì)液狀石蠟，硬脂酸，羥苯乙酯混合加熱使熔融，過150目篩，至80℃保溫備用，乳化前加入2，6-二丁基對甲酚，攪拌使溶解，得油相；(2)將水，甘油，乙二胺四乙酸二鈉，三乙醇胺混合加熱使溶解，過150目篩，至83℃保溫備用，乳化前加入無水亞硫酸鈉，攪拌使溶解，得水相；(3)將丙酸氯倍他索、酮康唑溶解于處方量的月桂氮卓酮中，過150目篩，備用；(4)將步驟(1)制得的油相和步驟(2)制得的水相分別冷卻至70℃，將水相緩緩到入油相中，攪拌至60℃時，加入步驟(3)制得的混合液，繼續(xù)攪拌冷卻至近室溫，即得。
實(shí)施例2處方酮康唑12g、丙酸氯倍他素0.4g、十六-十八混合醇55g、輕質(zhì)液狀石蠟110g、硬脂酸73g、月桂氮卓酮21g、乙二胺四乙酸二鈉0.4g、三乙醇胺3.0ml、羥苯乙酯0.4g、甘油250g、無水亞硫酸鈉0.8g、2，6-二丁基對甲酚0.4g和純凈水；制備方法(1)將十六-十八混合醇，輕質(zhì)液狀石蠟，硬脂酸，羥苯乙酯混合加熱使熔融，過150目篩，至83℃保溫備用，乳化前加入2，6-二丁基對甲酚，攪拌使溶解，得油相；(2)將水，甘油，乙二胺四乙酸二鈉，三乙醇胺混合加熱使溶解，過150目篩，至80℃保溫備用，乳化前加入無水亞硫酸鈉，攪拌使溶解，得水相；(3)將丙酸氯倍他索、酮康唑溶解于處方量的月桂氮卓酮中，過150目篩，備用；(4)將步驟(1)制得的油相和步驟(2)制得的水相分別冷卻至72℃，將水相緩緩到入油相中，攪拌至60℃時，加入步驟(3)制得的混合液，繼續(xù)攪拌冷卻至近室溫，即得。
實(shí)施例3處方酮康唑13g、丙酸氯倍他素0.7g、十六-十八混合醇40g、輕質(zhì)液狀石蠟105g、硬脂酸80g、月桂氮卓酮16g、乙二胺四乙酸二鈉0.3g、三乙醇胺3.5ml、羥苯乙酯0.35g、甘油270g、無水亞硫酸鈉0.9g、2，6-二丁基對甲酚0.7g和純凈水；制備方法(1)將十六-十八混合醇，輕質(zhì)液狀石蠟，硬脂酸，羥苯乙酯混合加熱使熔融，過150目篩，至85℃保溫備用，乳化前加入2，6-二丁基對甲酚，攪拌使溶解，得油相；(2)將水，甘油，乙二胺四乙酸二鈉，三乙醇胺混合加熱使溶解，過150目篩，至85℃保溫備用，乳化前加入無水亞硫酸鈉，攪拌使溶解，得水相；(3)將丙酸氯倍他索、酮康唑溶解于處方量的月桂氮卓酮中，過150目篩，備用；(4)將步驟(1)制得的油相和步驟(2)制得的水相分別冷卻至75℃，將水相緩緩到入油相中，攪拌至60℃時，加入步驟(3)制得的混合液，繼續(xù)攪拌冷卻至近室溫，即得。
實(shí)施例4處方酮康唑10g、丙酸氯倍他素0.5g、十六-十八混合醇50g、輕質(zhì)液狀石蠟125g、硬脂酸75g、月桂氮卓酮20g、乙二胺四乙酸二鈉0.5g、三乙醇胺4.5ml、羥苯乙酯0.5g、甘油300g、無水亞硫酸鈉1.0g、2，6-二丁基對甲酚0.5g和純凈水；制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例5處方酮康唑11g、丙酸氯倍他素0.3g、十六-十八混合醇46g、輕質(zhì)液狀石蠟100g、硬脂酸77g、月桂氮卓酮15g、乙二胺四乙酸二鈉0.35g、三乙醇胺2.6ml、羥苯乙酯0.45g、甘油320g、無水亞硫酸鈉0.85g、2，6-二丁基對甲酚0.45g和純凈水；制備方法同實(shí)施例2。
實(shí)施例6處方酮康唑9g、丙酸氯倍他素0.5g、十六-十八混合醇52g、輕質(zhì)液狀石蠟120g、硬脂酸72g、月桂氮卓酮19g、乙二胺四乙酸二鈉0.45g、三乙醇胺4.0ml、羥苯乙酯0.4g、甘油260g、無水亞硫酸鈉0.95g、2，6-二丁基對甲酚0.55g和純凈水；制備方法同實(shí)施例3。
實(shí)施例7處方酮康唑10.5g、丙酸氯倍他素0.55g、十六-十八混合醇44g、輕質(zhì)液狀石蠟130g、硬脂酸71g、月桂氮卓酮18g、乙二胺四乙酸二鈉0.25g、三乙醇胺5.0ml、羥苯乙酯0.3g、甘油290g、無水亞硫酸鈉0.9g、2，6-二丁基對甲酚0.5g和純凈水；制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例8處方酮康唑10g、丙酸氯倍他素0.45g、十六-十八混合醇48g、輕質(zhì)液狀石蠟115g、硬脂酸76g、月桂氮卓酮19g、乙二胺四乙酸二鈉0.4g、三乙醇胺3.2ml、羥苯乙酯0.4g、甘油310g、無水亞硫酸鈉0.9g、2，6-二丁基對甲酚0.6g和純凈水；制備方法同實(shí)施例2。
權(quán)利要求
1.一種用于治療皮膚淺表真菌感染的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物是由酮康唑、丙酸氯倍他素和基質(zhì)組成。
2.按照權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物每1000g含有酮康唑8-13g、丙酸氯倍他素0.3-0.7g、余量為基質(zhì)。
3.按照權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物每1000g含有酮康唑10g、丙酸氯倍他素0.5g、余量為基質(zhì)。
4.按照權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的基質(zhì)為十六-十八混合醇40-55g、輕質(zhì)液狀石蠟100-135g、硬脂酸70-80g、月桂氮卓酮15-21g、乙二胺四乙酸二鈉0.2-0.5g、三乙醇胺2.6-5.1ml、羥苯乙酯0.3-0.5g、甘油250-320g、無水亞硫酸鈉0.8-1.1g、2，6-二丁基對甲酚0.4-0.7g和水的混合物。
5.按照權(quán)利要求2、3、4任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于所述的基質(zhì)為十六-十八混合醇50g、輕質(zhì)液狀石蠟125g、硬脂酸75g、月桂氮卓酮20g、乙二胺四乙酸二鈉0.5g、三乙醇胺4.5ml、羥苯乙酯0.5g、甘油300g、無水亞硫酸鈉1.0g、2，6-二丁基對甲酚0.5g和水的混合物。
6.一種制備權(quán)利要求3或4所述的藥物組合物的方法，其特征在于包括如下步驟(1)將十六-十八混合醇，輕質(zhì)液狀石蠟，硬脂酸，羥苯乙酯混合加熱使熔融，過150目篩，至80～85℃保溫備用，乳化前加入2，6-二丁基對甲酚，攪拌使溶解，得油相；(2)將水，甘油，乙二胺四乙酸二鈉，三乙醇胺混合加熱使溶解，過150目篩，至80～85℃保溫備用，乳化前加入無水亞硫酸鈉，攪拌使溶解，得水相；(3)將丙酸氯倍他索、酮康唑溶解于處方量的月桂氮卓酮中，過150目篩，備用；(4)將步驟(1)制得的油相和步驟(2)制得的水相分別冷卻至70～75℃，將水相緩緩到入油相中，攪拌至60℃時，加入步驟(3)制得的混合液，繼續(xù)攪拌冷卻至近室溫，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療皮膚淺表真菌感染的藥物組合物及其制備方法，所述的藥物組合物包括是由酮康唑、丙酸氯倍他素和基質(zhì)組成，具有療效好、適用人群廣、使用方便的優(yōu)點(diǎn)，用于治療皮膚淺表真菌感染所致的手癬、足癬、體癬、股癬等癥。
文檔編號A61P31/00GK101015553SQ20071007972
公開日2007年8月15日 申請日期2007年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月6日
發(fā)明者楊文龍 申請人:楊文龍