專利名稱：植入材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明主要提供一種在治療骨髓炎過程中可作為降解材料植入的局部抗菌生物材料。
背景技術(shù)：
目前，骨髓炎的治療仍然是骨科領(lǐng)域中的一個難題。其病因可由血源性、外傷或手術(shù)后所引起。尤其是慢性骨髓炎可能導(dǎo)致截肢，甚至在個別患者中可造成致命的膿毒血癥。通常情況下，慢性骨髓炎的治療主要為徹底的病灶清除術(shù)，將受感染的病變組織以及死骨徹底清除。隨后遺留的空腔由含抗生素的材料填充或進(jìn)行持續(xù)引流沖洗術(shù)。局部組織所填充的載體復(fù)合抗生素通過滲透而發(fā)揮其作用，比如慶大霉素在臨床中的應(yīng)用。
近似球形的緩釋系統(tǒng)由聚甲基丙烯酸甲酯、二氧化鋯和常規(guī)的水溶性抗生素，如硫酸慶大霉素就由Klaus Klemm(專利DE2320373)于1975年首次報道。這項(xiàng)專利被證明是成功的，然而其中也存在著一些不足，球狀物的抗生素只有很少一部份被釋放出來。
隨著載體材料的進(jìn)一步發(fā)展，Heuser和Dingeldin于1978年提出通過加入甘氨酸或其它氨基酸來增加抗生素的釋放(專利DE2651441)。在有血液或滲出物的創(chuàng)口內(nèi)，氨基酸復(fù)合材料得以溶解和釋放。這就增加了抗生素的釋放量。根據(jù)這一理念設(shè)計(jì)出并且目前在臨床中應(yīng)用如Septopal鏈。在這些材料中，聚合物復(fù)合于鋼絲上，其釋放的速度取決于聚合物的構(gòu)成。其中Septopal鏈最大的缺點(diǎn)在于植入10天后必須再次取出。二次取出手術(shù)為病人帶來不便和額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
隨后的研究側(cè)重于發(fā)明一種可以完全生物降解的鏈狀緩釋系統(tǒng)而替代以前傳統(tǒng)的緩釋系統(tǒng)。
DE3037270中的材料由一可以降解的生物膠材料形成的絲狀結(jié)構(gòu)組成，一種抗生素被復(fù)合于該材料中。
US5756127提供一種鏈珠狀載體，其由硫酸鈣復(fù)合生物降解材料，硫酸鈣作為載體植入。然而需要指出的是，偶有報道硫酸鈣可能與血液腫瘤的形成有關(guān)。
DE10227935僅提供了一種多孔載體外覆抗生素的脂肪酸鹽。DE10114244A1描述了一種復(fù)合物由易溶性抗生素和烴基磺酸鹽以及賦形劑組成，其植入體內(nèi)后而發(fā)揮抗菌作用。在這個專利中，需要指出的是僅有少量的抗生素能在植入原位于水或體液存在的情況下發(fā)生相互鹽分交換。
DE10114364A1提供了一種抗生素如脂肪酸鹽、有機(jī)硫酸鹽或磺酸鹽，而后加入含有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)的賦形劑。
綜上所述，可以看出在DE2320373、DE2651441、DE3037270和US5756127這些專利中，一個基本的規(guī)律是這些基質(zhì)在充足的血液或傷口分泌物存在的情況下而緩慢釋放。以上緩釋系統(tǒng)的不足之處在于這些基質(zhì)制作過程相當(dāng)困難，抑或其分解物在降解過程中由于人體的吸收而引起相應(yīng)的副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種植入物，其在治療骨髓炎的過程中緩慢釋放抗生素，能夠起到一個“儲存池”樣的作用。同時也能克服已知慶大霉素鏈珠緩釋系統(tǒng)的一些缺點(diǎn)。
本發(fā)明的目的是通過如下方式實(shí)現(xiàn)的一種植入材料為軸性對稱或不規(guī)則的形狀體，其中復(fù)合至少一種水溶性抗生素，包括豆蔻酸慶大霉素、棕櫚酸慶大霉素、硬脂酸慶大霉素、豆蔻酸妥布霉素、棕櫚酸妥布霉素、硬脂酸妥布霉素、豆蔻酸阿米卡星、棕櫚酸阿米卡星、硬脂酸阿米卡星、棕櫚酸萬古霉素、硬脂酸萬古霉素、棕櫚酸雷莫拉寧、硬脂酸雷莫拉寧、棕櫚酸左氧沙星、硬脂酸左氧沙星、棕櫚酸氧氟沙星、硬脂酸氧氟沙星、棕櫚酸莫西沙星、硬脂酸莫西沙星、棕櫚酸克林霉素和硬脂酸克林霉素。這些名詞如棕櫚酸、硬脂酸和豆蔻酸可以理解為這些酸鹽的抗生素。在本發(fā)明中，正價的氨基酸與陰離子脂肪酸的比率為1。然而只有一部份氨基酸可以作為脂肪酸陰離子的配對。相應(yīng)的，比如五棕櫚酸慶大霉素、四棕櫚酸慶大霉素和三棕櫚酸慶大霉素可以作為水溶性抗生素。
根據(jù)本發(fā)明的一種醫(yī)用植入裝置，其中上述對稱或不規(guī)則形狀體以1～25mm的間距排列在可生物降解的纖維材料上。這種類型的醫(yī)用植入裝置優(yōu)選有10、20或者30個形狀體，圍繞纖維軸形成。理論上任何可吸收的生物纖維材料都可以使用。上述抗生素可以被制成所需要的形狀而不需要加入額外的賦形劑。盡管加入賦形劑是可行的，這里也不需要加入常規(guī)的無機(jī)或有機(jī)基質(zhì)。而這些賦形劑如棕櫚酸、豆蔻酸、硬脂酸、三棕櫚甘油、三豆蔻酸甘油或三硬脂酸甘油通常情況下可以占到90％比重。
本發(fā)明同時也提供了關(guān)于前述裝置的制作工藝。在該項(xiàng)目中，用已知的方式將這些水溶性鹽壓制復(fù)合到纖維上，并且加熱到50～70℃。
被制成球狀的棕櫚酸慶大霉素顆粒(活性系數(shù)為251)每顆質(zhì)量為30mg(相當(dāng)于每顆含慶大霉素7.5mg)，其間距在纖維軸上的距離為10mm，目的是為了防止過量劑量，其結(jié)果證明是有效的。這樣它的顯著優(yōu)點(diǎn)就在于由一種或多種可溶性抗生素鹽的釋放與賦形劑同步，并且每一個體之間保持著一定的距離。這就避免了過量吸收的可能性。它的鏈珠狀排列結(jié)構(gòu)保證了大量的骨空腔結(jié)構(gòu)可由相當(dāng)數(shù)量的顆粒來填充。該生物材料突出的優(yōu)點(diǎn)還在于其不需要額外的基質(zhì)成型劑，這也就避免了由于基質(zhì)降解而帶來的一系列問題。另外一個優(yōu)點(diǎn)還在于該植入材料由過量的含抗生素的脂肪酸構(gòu)成。這些過量的脂肪酸比如棕櫚酸和硬脂酸是人體的自然有機(jī)構(gòu)成部分，其通過β氧化來代謝，而不存在任何問題。
生物可降解纖維由編織而成，多聚糖原纖維尤其適合。
盡管加入易水溶性抗生素在材料制作過程中，但在本發(fā)明中并非如此。水溶性抗生素，比如硫酸慶大霉素、硫酸妥布霉素、硫酸阿米卡星、鹽酸左氧沙星、鹽酸氧氟沙星、鹽酸莫西沙星和鹽酸克林霉素。水溶性抗生素的優(yōu)點(diǎn)在其于液體存在的情況下植入后初始前四個小時保持著很高的濃度。這使得加入更多的水溶性抗生素物質(zhì)變得容易。
根據(jù)本項(xiàng)發(fā)明，鏈珠狀植入材料不需要額外的基質(zhì)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明可以通過以下的實(shí)施例來做進(jìn)一步說明
實(shí)施例1使用傳統(tǒng)的制片機(jī)，將棕櫚酸慶大霉素粉(活性系數(shù)為251)制成長方形狀體，質(zhì)量為35mg(相當(dāng)于8.8mg慶大霉素)。兩個形狀體被用來測定慶大霉素的釋放和貯存在20ml的磷酸鹽緩沖液中(pH7.4，37℃)。每天15ml的緩釋液被移取，并且再加入15ml的新磷酸緩沖液。Abbott氏TDX分析儀被用來測定慶大霉素的濃度。結(jié)果見表1。
實(shí)施例2使用特殊的制片機(jī)，將棕櫚酸慶大霉素粉(活性系數(shù)為251)制成、每個質(zhì)量為30mg(相當(dāng)于7.5mg慶大霉素)的長方形狀體，壓于編織的多糖纖維上，間距為10～11mm。剪下兩個用來測定慶大霉素的釋放和貯存在20ml的磷酸鹽緩沖液中(pH7.4，37℃)。每天15ml的緩釋液被移取，并且再加入15ml的新磷酸緩沖液。Abbott氏TDX分析儀被用來測定慶大霉素的濃度。結(jié)果見表1。

權(quán)利要求
1.一種形狀體，其特征在于，包含至少以下一種抗生素豆蔻酸慶大霉素、棕櫚酸慶大霉素、硬脂酸慶大霉素、豆蔻酸妥布霉素、棕櫚酸妥布霉素、硬脂酸妥布霉素、豆蔻酸阿米卡星、棕櫚酸阿米卡星、硬脂酸阿米卡星、棕櫚酸萬古霉素、硬脂酸萬古霉素、棕櫚酸雷莫拉寧、硬脂酸雷莫拉寧、棕櫚酸左氧沙星、硬脂酸左氧沙星、棕櫚酸氧氟沙星、硬脂酸氧氟沙星、棕櫚酸莫西沙星、硬脂酸莫西沙星、棕櫚酸克林霉素和硬脂酸克林霉素。
2.如權(quán)利要求1所述的形狀體，其特征在于，該形狀不固定。
3.如權(quán)利要求1所述的形狀體，其特征在于，該形狀為軸性對稱。
4.一種醫(yī)用植入裝置，其特征在于，在該裝置中，如權(quán)利要求1～3中任一權(quán)利要求所述的形體以1～25mm的間距排列在可生物降解的纖維材料上。
5.如權(quán)利要求4所述的裝置，其特征在于，纖維材料由編織而成。
6.用于制造如權(quán)利要求4或5所述的裝置的方法，其特征在于，將以下至少一種抗生素豆蔻酸慶大霉素、棕櫚酸慶大霉素、硬脂酸慶大霉素、豆蔻酸妥布霉素、棕櫚酸妥布霉素、硬脂酸妥布霉素、豆蔻酸阿米卡星、棕櫚酸阿米卡星、硬脂酸阿米卡星、棕櫚酸萬古霉素、硬脂酸萬古霉素、棕櫚酸雷莫拉寧、硬脂酸雷莫拉寧、棕櫚酸左氧沙星、硬脂酸左氧沙星、棕櫚酸氧氟沙星、硬脂酸氧氟沙星、棕櫚酸莫西沙星、硬脂酸莫西沙星、棕櫚酸克林霉素和硬脂酸克林霉素壓于纖維材料上，而后加熱到50～70℃。
全文摘要
一種形狀體，其特征在于，包含至少以下一種抗生素豆蔻酸慶大霉素、棕櫚酸慶大霉素、硬脂酸慶大霉素、豆蔻酸妥布霉素、棕櫚酸妥布霉素、硬脂酸妥布霉素、豆蔻酸阿米卡星、棕櫚酸阿米卡星、硬脂酸阿米卡星、棕櫚酸萬古霉素、硬脂酸萬古霉素、棕櫚酸雷莫拉寧、硬脂酸雷莫拉寧、棕櫚酸左氧沙星、硬脂酸左氧沙星、棕櫚酸氧氟沙星、硬脂酸氧氟沙星、棕櫚酸莫西沙星、硬脂酸莫西沙星、棕櫚酸克林霉素和硬脂酸克林霉素。
文檔編號A61K31/702GK101023926SQ200710085220
公開日2007年8月29日 申請日期2007年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月15日
發(fā)明者K-D·屈恩, S·福格特 申請人:賀利氏古薩有限公司