專利名稱：：含有頭孢泊肟酯環(huán)糊精包合物的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種含有酯類前藥頭孢抗生素環(huán)糊精的藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
：頭孢泊肟酯(cefi)odoximeproxetil,商品名施博)，化學名:(6RJR)-7-[2-(2-M-4-噻唑基)-(Z)-2-(曱氧亞氨基)-乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)-[4.2.0]辛-2-烯-2-曱酸異丙氧羰氧乙酯，分子式C21H27N509S2,分子量557.60，本品為白色或者幾乎白色的粉末，無臭或者略微特異臭，味微苦。頭孢泊肟酯是第三代新型口服頭孢類抗菌藥物，其結構特征是頭孢母核結構7位連有曱氧基化的亞氨漆唑側鏈，抗菌鐠廣，對葡萄球菌屬也有中等強度的抗菌活性，臨床上對葡萄球菌感染能取得較佳療效。頭孢泊肟酯為酯類前藥，口月后經(jīng)酯酶水解成頭孢泊肟。頭孢泊將有廣譜而強大的抗菌作用，臨床上廣泛用于上、下呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染，泌尿系統(tǒng)感染、中耳炎、淋病、猩紅熱等，組織分布廣泛，T,/2較長，對卩-內St^酶穩(wěn)定，耐受性良好，且治療劑量較小，日用藥次數(shù)少。頭孢泊肟酯用于成人的口服常用劑量為每次約100mg，一日2次。目前有關頭孢泊厲酯的研究主要是口服制劑的技術和產品，兒童口服頭孢泊肟酯后吸收非?？欤琹次空腹口服效價為6mg/kg的頭孢泊肟酯，2h^可達C鵬，約為3.75.5mg/L，但是頭孢泊肟酯的水溶解度低，口服生物利用度50%(第三代口服頭孢菌素的臨床應用，中國新藥與臨床雜志，2004，23(11):744-746)。頭孢泊肝酯具有酯類頭孢藥物穩(wěn)定性低的特點，產品光、熱、濕穩(wěn)定性差，尤其不能夠耐酸堿。環(huán)糊精包合藥物是近年發(fā)展的新型藥物制劑技術，目前能夠注射用的環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物有a-環(huán)糊精、羥丙基-P-環(huán)糊精和磺丁基-P-環(huán)糊精3種(ExpertOpinDrugDeliv,2005Mar;2(2):35-51)?？诜铆h(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物有卩-環(huán)糊精、羥丙基-P-環(huán)糊精和磺丁基-j3-環(huán)糊精等。目前我們研制開發(fā)的羥丙基-磺丁基-P-環(huán)糊精(HP-SBE-(3-CD)是以羥丙基和磺丁基混合取代的新型環(huán)糊精衍生物(CN1800221A)，該產品具有優(yōu)良的性能，初步實駘3正明具有很高的安全性即可口服也可用于注射給藥。本發(fā)明采用環(huán)糊精改進頭孢泊肟S旨，通過包合作用強度、增溶幅度、包合物藥劑學穩(wěn)定性及化學穩(wěn)定性、包合后頭孢泊肟酯活性及副作用改變等方面的多種試驗，獲得了有應用價值的技術結果環(huán)糊精包合頭孢泊肟酯后溶解性增強顯著，制得的低配比l:12(質量比)包合物即可使頭孢泊肟酯溶解度達30mg/ml以上，穩(wěn)定性得到明顯提高，包合物化學性質及藥劑學性質穩(wěn)定，固體包合物稀釋500倍以上皆能夠穩(wěn)定保存12小時以上，包合的藥物組合物溶血性得到明顯降低，同時活性有明顯增強。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的之一是提供頭孢泊將酯環(huán)糊精包合物的藥物組合物，采用環(huán)糊精將頭孢泊肟酯進行包合，可得到主藥穩(wěn)定性良好的包合物，由該包合物獲得的藥物組合物可提高頭孢泊將酯的溶解度、增加穩(wěn)定性、降低副作用，獲得具有臨床應用價值的頭孢泊將酯新制劑。本發(fā)明的目的之二是提供上述藥物組合物的制備方法。本發(fā)明的藥物組合物，是通過加入環(huán)糊精及任選的其他藥用輔料，從而達到進一步改善頭孢泊將酯藥劑學性質和方便臨床應用的要求。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了含有頭孢泊肟酯環(huán)糊精包合物的藥物組合物，其基本組成包括a)頭孢泊肝酯，和b)藥學可接受的環(huán)糊精。所述的藥學可接受的環(huán)糊精選自(3-環(huán)糊精、羥丙基-P-環(huán)糊精、磺丁醚-P-環(huán)糊精或羥丙基^丁基-p-環(huán)糊精中的一種或多種。更進一步優(yōu)選為羥丙基-磺丁基-P-環(huán)糊精。優(yōu)選地，本發(fā)明所使用的環(huán)糊精品種中，卩-環(huán)糊精分子量為1135;羥丙基-P-環(huán)糊精、磺丁基-P-環(huán)糊精和羥丙基-磺丁基-P-環(huán)糊精的平均分子量分別為1297-1744、2089-2264和1353-2625,頭孢泊將酯與環(huán)糊精1:1分子包合比時的質量比根據(jù)不同環(huán)糊精分子量，其比例范圍是1:2.04-1:4.71。在本發(fā)明所述的包合物中，頭孢泊肟酯與環(huán)糊精的質量比為1:21:100,優(yōu)選為1:31:50,更優(yōu)選為1:5~1:30。在本發(fā)明的頭孢泊肟酯環(huán)糊精包合物中，頭孢泊肟酯與環(huán)糊精的分子包合比為1:11:5，意即在該包合物體系中，作為客體分子的頭孢泊肟酯與作為主體分子的環(huán)糊精，兩者的分子數(shù)比為1:11:5。優(yōu)選1:11:3。本發(fā)明的包合物是以頭孢泊肟酯為客體分子，以環(huán)糊精為主體分子，通過包合過程而制成的包合物。其中，可以是數(shù)個主體分子的環(huán)糊精包合1個客體分子的頭孢泊肟酯，也可以是1個主體分子的環(huán)糊精包合1個客體分子的頭孢泊肝酯。由于環(huán)糊精具有多種用途，由包合物構成的藥物組合物中多數(shù)情況下會使用過量環(huán)糊精，加入的過量環(huán)糊精是作為賦形劑、穩(wěn)定劑、除味劑、填充劑或增溶劑，以達到進一步改善頭孢泊肟酯的藥劑學性能和適用于各種劑型技術要求的目的；少數(shù)情況下也可能使用不足1:1分子比的環(huán)糊精,此時藥物主要以包合物形式存在,本發(fā)明使用最低質量比1:2的環(huán)糊精(卩-環(huán)糊精)，其藥物/環(huán)糊精分子比為1:0.9826,盡管環(huán)糊精只是微顯不足，但是由于P-環(huán)糊精包合頭孢泊將酯具有較大的包合常數(shù)，藥物仍然是以包合物為主要存在形式。在制備包合物時，通常加入的過量環(huán)糊精有一部分以游離形式與包合物混合存在。在制備制劑時，可以將這部分游離形式的環(huán)糊精通過公知的方法，例如使用不同溶解性能的溶劑，將未包合的游離環(huán)糊精除去；當然在藥劑學應用的多數(shù)情況下，未包合的游離環(huán)糊精是與包合物混合存在，不經(jīng)除去而直接用于制備藥物組合物，以制M口服或非口月l給藥的藥物組合物。本發(fā)明還提供了一種本發(fā)明藥物組合物的制備方法，該方法包括頭孢泊肟酯環(huán)糊精包合物的制備，所述頭孢泊肟酯環(huán)糊精包合物的制備包括以下步驟a取1質量份的頭孢泊肟酯和2~100質量份的環(huán)糊精；b)將按環(huán)糊精質量計1~5倍的純水與環(huán)糊精混合，制成混懸'夜或溶液；c)加入頭孢泊肟酯原料藥；d)通過以下過程中的一項或多項使體系完全均勻或溶解i)室溫充分混合研磨，ii)力o熱攪拌，iii)酸堿調pH再加熱攪拌，iv)滴加適量乙醇加熱攪拌；e辦拌數(shù)小時，靜置10小時以上；f)過濾后減壓干燥、或直接冷凍干燥，得包合物。所得的包合物可用于制備供口服用的或供注射用的藥物組合物或制劑產品o所述的加酸或堿調節(jié)pH值可以是加酸調節(jié)至微酸性或加堿至微堿性。所得的包合物可用于制備洪口服用的或供注射用的藥物組合物或制劑產品。更具體地說，本發(fā)明是含有環(huán)糊精/頭孢泊肟酯包合物的藥物組合物，頭孢泊肟酯與環(huán)糊精的質量比為1:2~1:100，包合物與其他藥用輔料按照常規(guī)制劑比例配制，制備適合于臨床使用的組合物。包合態(tài)的藥物組合物具有足夠的穩(wěn)定性，不同環(huán)糊精的包合穩(wěn)定常數(shù)Ka-3386021M"，加入的其他藥用輔料對環(huán)糊精/頭孢泊肟酯包合物穩(wěn)定性及溶解性等性質無影響。本發(fā)明所采用的環(huán)糊精，優(yōu)選為|3-環(huán)糊精、磺丁基-P-環(huán)糊精、羥丙基-P-環(huán)糊精或羥丙基"^丁基-P-環(huán)糊精、或其混合物。本發(fā)明制備的固體包合物水溶性高，易于溶解而不需加入其他助溶劑，配制的水溶液溶血副作用小，活性強，適宜臨床使用。含有臨床給藥劑量(如30mg/支)頭孢泊lt酯的固體包合物加注射用水稀釋10~500倍數(shù)天內皆能夠保彬l定，可用于臨床注射使用。本發(fā)明的藥物組合物包括各種常用劑型，例如可以是口服劑型、注射劑型等。所述的口服劑型包括但不僅限于片劑、膠嚢劑、顆粒劑緩釋片或分散片等。所述的注射劑型包括但不限于冷凍干燥粉針劑、無菌分裝粉針劑、小容量的注射劑、大容量的輸液劑。當本發(fā)明的藥物組合物為口服劑型時，該藥物組合物任選還可包括藥學可接受的稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、潤濕劑和粘合劑中的一種或多種。頭孢泊肟酯在藥物組合物中的含量可以根據(jù)劑型、適合人群等因素確定，其通常為0.5~33wt%。上述稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、潤濕劑和粘合劑中的一種或多種的用量不受特別限制，本領域技術人員在制備具體劑型時可根據(jù)需要進行選擇。通常藥物組合物中稀釋劑的含量為0~80wt%,優(yōu)選為10~50wt%;崩解劑的含量為0~30wt%，優(yōu)選小于0.5wt%;潤滑劑的含量為0~10wt%，優(yōu)選為0.3~lwt%;潤濕劑或粘合劑的含量為0~5%。其中，頭孢泊將酯是以環(huán)糊精包合物的形式存在。對于制備口服劑型的本發(fā)明藥物組合物所采用的藥用載體并無特別限定，其可以是本領域供口月M吏用的常用載體，例如稀釋劑可選自淀粉、預膠化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、檸檬酸、葡萄糖、甘露醇、p-環(huán)糊精或微晶纖維素中的一種或任意組合的多種；所述的崩解劑可選自淀粉、羧曱基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種或任意組合的多種；所述的潤滑劑可選自硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、滑石粉、PEG4000、PEG6000或微粉珪膠中的一種或任意組合的多種；所述的潤濕劑或粘合劑可選自水、乙醇、淀粉漿、羧曱基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素或糊精中的一種或任意組合的多種。更進一步地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的一個具體實施方式，按質量份計，其包括其中，頭孢泊肟酯是以環(huán)糊精包合物的形式存在。頭孢泊肟酯和p-環(huán)糊精按照前述方法制備成包合物，再將制成的包合物進一步按常規(guī)的方法制成如片劑的口服劑型。將頭孢泊肟酯制成包合物，可達到增強藥物穩(wěn)定性、提高藥物溶解度、改善溶出度及增強活性的有益的技術效果。制備的口服制劑在酸性條件下穩(wěn)定性顯著強于普通制劑，這有利于提高頭孢泊肟酯口服生物利用度。注射劑型的制備可以以滅菌處理后的固體包合物為原料，也可以以滅菌頭孢泊將酯P-環(huán)糊精或其書f生物預膠化淀粉孩t晶纖維素交聯(lián)羧曱基纖維素鈉滑石粉硬脂酸鎂100-2000份，30300份，10~100份,250份，0.5~10份，0.2~5份;50份，處理后的液體包合物為原料；或者，上述的固體包合物或液體包合物也可以未經(jīng)滅菌處理，而在制劑分裝到玻璃瓶之前通過適宜的方法滅菌，例如過濾滅菌，或在制劑分#玻璃瓶中之后通過適宜的方法滅菌，例如熱壓滅菌。同時，本發(fā)明的含有頭孢泊肝酯的環(huán)糊精包合物，進一步制成的供注射用的藥物組合物可以是溶液型的水針劑，例如可以采用普通水針劑生產工藝制備?；蛘撸景l(fā)明的含有頭孢泊肟酯的環(huán)糊精包合物，進一步制成的供注射用的藥物組合物可以是固態(tài)的粉針劑，例如可以采用普通無菌分裝工藝制成無菌分裝的賴4f劑，或者可以采用普通冷凍干燥工藝制成冷凍干燥粉4十劑。當本發(fā)明的藥物組合物為注射劑型時，該藥物組合物任選還可包括藥學可才妄受的等'滲調節(jié)劑、pH調節(jié)劑和局部止痛劑中的一種或多種。對于制備注射劑型的本發(fā)明藥物組合物所采用的藥用載體并無特別限定，其可以是本領域通常使用的供注射用的藥學可接受載體。所述載體中的等滲調節(jié)劑包括但不限于葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、乳糖、右旋糖苷、果糖或甘油；pH調節(jié)劑包括但不限于鹽酸、硫酸、枸櫞酸、氬氧化鈉、磷酸氫二鈉或磷酸二氬鈉；局部止痛劑包括但不限于苯曱醇、三IU又丁醇、鹽酸普魯卡因或鹽酸利多卡因等。所述葡萄糖、甘露醇或右旋糖苷等還具有滲透壓調節(jié)作用。頭孢泊厲酯在注射用藥物組合物中的含量可以根據(jù)劑型、適合人群等因素確定，通常為0.233wt%。上述等滲調節(jié)劑、pH調節(jié)劑和局部止痛劑的用量不受特別限制，本領域技術人員在制備具體劑型時可根據(jù)需要進行選擇。通常藥物組合物中等滲調節(jié)劑的含量為0~20wt%，優(yōu)選為0~5wt%;pH調節(jié)劑的含量可以根據(jù)終產品的酸威變確定，優(yōu)選將pH調節(jié)至生理pH范圍；局部止痛劑的含量為0~3wt%;作為溶劑的注射用水的用量是本領域公知的。其中，頭孢泊肟酯是以環(huán)糊精包合物的形式存在。更進一步地，按質量份計，所述的藥物組合物的一個具體實施方式包括頭孢泊肝酯50份,卩-環(huán)糊精或其衍生物1002000份，氯化鈉0~200份,葡萄糖0500份，乳糖甘露醇注射用水0~雄0份,0-2000份，加至5000~20000份;其中，所述的注射用水可以存在于最終的藥物組合物中，或從最終的藥物組合物中除去；所述的頭孢泊lt酯是以環(huán)糊精包合物的形式存在。本領域技術人員容易理解，作為溶液型的注射劑型時，上述的注射用水存在于最終的藥物組合物中；作為凍干粉針劑時，上述的注射用水從最終的藥物組合物中除去。本發(fā)明的頭孢泊肟酯環(huán)糊精包合物，明顯增加了頭孢泊肟酯溶解度，頭孢泊肝酯穩(wěn)定性得到顯著增強，活性也得到明顯提高。頭孢泊將酯包合物活性得到增強、溶血作用減小，適合開發(fā)成各種注射制劑。本發(fā)明的方法可以在純水條件下制備包合物，從而可避免有機溶劑的殘留，保證用藥安全。包合物制備方法簡便，操作簡單，容易控制，無污染。包合物性質穩(wěn)定、與藥用輔料相容性好，包合物易于制劑加工。附困說明困1為羥丙基-P-環(huán)糊精/頭孢泊肟酯包合常數(shù)紫外掃描圖，頭孢泊肟酯在不同羥丙基-P-環(huán)糊精濃度下的紫外吸收。根據(jù)公式(1)由1/AA對1/[CD]0作圖得到良好線性關系，線性回歸方程為y=0.0308x+16.686(r=0.9967)(250nm)，(式中AA是加入環(huán)糊精后頭孢泊肟酯紫外吸收值的變化值，[CD]o是羥丙基-p-環(huán)糊精的總濃度)，由截距/斜率得頭孢泊肟酯/羥丙基-P-環(huán)糊精的包合常數(shù)K-541M"1。困2為p-環(huán)糊精的差熱分析圖，如圖顯示，頭孢泊肟酯在9(TC和24(TC左右分別為脫水峰和熔融分解峰；P-環(huán)糊精在70'C和330'C處也各有一個峰，分別是脫水吸熱峰和熔融分解峰。物理混合物保持了P-環(huán)糊精和頭孢泊肟酯的吸熱峰，基本上是各化合物的疊加，而在包合物的圖譜上，脫水吸熱峰基本消失，熔融分解*形變小，且位置發(fā)生改變，推測包合物已形成。困3為頭孢泊肟酯原料0小時的HPLC圖，如圖所示，頭孢泊肟酯是由R、S異構體組成，它們的保留時間分別是是25.551和27.702分鐘，含量是98.46%。困4為頭孢泊將脂/磺丁基-(3-環(huán)糊精包合物(頭孢泊肟脂和磺丁基-P-環(huán)糊精質量比為1:10)6(TC溫度放置5天后的HPLC圖，如圖所示，頭孢泊肟酯是由R、S異構體組成，它們的保留時間分別是是25.451和28.764分鐘，含量是94.35%。4W^實施方式(一)實施例部分以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但是，本發(fā)明并不受這些實施例的限制。實施例1:將(3-環(huán)糊精10g與20ml純水混合，加熱，于50。C溫度下加入5g頭孢泊將酯(摩爾比約l:l)，充分混合攪拌3小時，逐滴滴加稀NaHC03溶液，然后于5。C下冷卻24小時；過濾，水洗2次，室溫減壓干燥，即得固體包合物。實施例2:與實施例1基4^目同，但是用15g羥丙基-p-環(huán)糊精取代P-環(huán)糊精。實施例3:與實施例1基^目同，但是用20g磺丁基-p-環(huán)糊精包合；是將100毫升純水與20g磺丁基-p-環(huán)糊精混合，加熱。實施例4:與實施例l基4^目同，但是用10g羥丙基-P-環(huán)糊精加10g磺丁基-P-環(huán)糊精混合包合。實施例5:與實施例l基^Nl同，但是用15g羥丙基4丁基-P-環(huán)糊精包合。實施例6:將1000克p-環(huán)糊精與2500毫升純水混^f吏成混懸液，攪拌下加入200克頭孢泊肝酯原料，混合充分后再攪拌6小時，體系均勻呈糊狀物，于60'C下減壓干燥得1120克固體包合物。所得固體包合物過100目篩備用，混合微晶纖維素100克、淀粉100克、羧曱淀粉鈉250克、滑石粉20克、硬脂酸26克充分混勻后取2/3量藥用輔料與固體包合物混合，充分混勻后用純水潤濕制軟材，過14目篩制粒，50°C干燥、整粒后加入另外1/3量藥用輔料，充分混勻后測定含量，壓片制得。實施例7:取頭孢泊肟酯10g、環(huán)糊精混合物(p-環(huán)糊精、羥丙基-p-環(huán)糊精、磺丁基-P-環(huán)糊精、羥丙基^丁基-p-環(huán)糊精以等質量比的混合物)60g和水180ml。將環(huán)糊精與水混合，加入頭孢泊肟酯，充分混合研磨5小時4吏體系完全均勻，再攪拌3小時，室溫靜置12小時，室溫減壓干燥，即得固體包合物。所得包合物可用于制備藥物組合物。實施例8:取頭孢泊肟酯10g、p-環(huán)糊精20g和水100ml。將環(huán)糊精與水混合，加熱至60。C，維持在該溫度下加入頭孢泊肟酯并充分混合攪拌3小時，然后逐滴滴加稀NaHC03溶液至體系pH8.8-9.0,1小時后滴加稀鹽酸至pH6.5~6.7，然后冷卻，在5。C下靜置24小時；冷過濾，冷水洗2次，室溫真空干燥，即得固體包合物。所得包合物可用于制備藥物組合物。實施例9:取頭孢泊肟酯10g、羥丙基-P-環(huán)糊精1000g和水1000ml。將環(huán)糊精與水混合，加熱至50。C，加入頭孢泊將酯，攪拌1小時，然后逐滴滴加稀NaHC03溶液至體系pH8.5,攪拌1小時后滴加稀鹽酸至pH6.5,然后冷卻，保持5t下24小時；減壓干燥，即得固體包合物。所得包合物可用于制備藥物組合物。實施例10:取頭孢泊肟酯10g、磺丁基-|3-環(huán)糊精30g和水90ml水。將環(huán)糊精與水混合，加熱，于40。C溫度下加入頭孢泊將酯，充分混合攪拌3小時，然后逐滴滴加稀NaHC03溶液至體系pH8.5~9.0,1小時后滴加稀鹽酸至pH6.5~7.0,然后冷卻，保持5"下24小時；減壓干燥，即得固體包合物。所得包合物可用于制備藥物組合物。實施例11:取10g頭孢泊肟酯、50g羥丙基-磺丁基-P-環(huán)糊精和150ml水；將環(huán)糊精和水混合成混懸液，加入頭孢泊將酯，室溫充分混合研磨，測得混懸液pH約為7.0，逐滴滴加稀NaHC03溶液，測得pH—.0，混合研磨，靜置12小時，用稀鹽酸調節(jié)至pH-7.0，壓濾、減壓干燥即得固體包合物。所得包合物可用于制備藥物組合物。實施例12:取頭孢泊肟酯10g、羥丙基-磺丁基-P-環(huán)糊精500g和水1000ml水。將環(huán)糊精與水混合，加熱，于4(TC溫度下加入頭孢泊肟酯，充分混合攪拌3小時，然后逐滴滴加稀NaHC03溶液至體系pH8.5~9.0,1小時后滴加稀鹽酸至pH6.5~7.0，然后冷卻，保持5。C下24小時；減壓干燥，即得固體包合物。所得包合物可用于制備藥物組合物。實施例13:將150g羥丙基-P-環(huán)糊精與300ml純水混合，加熱，于50。C溫度下加入50g頭孢泊肟酯，充分混合，再逐滴滴加稀NaHC03溶液至pH-8.0，冷至室溫，充分混合研磨3小時，然后用稀HCl酸液調節(jié)至pH-7.0，于5"C下冷卻24小時；減壓干燥，即得固體包合物。將200g固體包合物(含頭孢泊肟酯50g)與100g預膠化淀粉、50g微晶纖維素、10g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合，研磨均勻過100目篩，干法制粒，制得的顆粒與2.0g滑石粉、l.Og硬脂酸鎂總混，過16目篩整粒，壓制得1000片頭孢泊肟酯包合片，每片含頭孢泊肟酯50mg。實施例14:將150g羥丙基-p-環(huán)糊精、300ml純水和50g頭孢泊將酯制得包合物。取該包合物100g、孩i晶纖維素800g、滑石粉70g和硬脂酸4美30g，混合均勻，直接裝入藥用鋁箔袋中，密封，每袋相當于頭孢泊肟酯50mg的粉末。實施例15:將150g羥丙基-p-環(huán)糊精、300ml純水和50g頭孢泊將酯制得包合物。取該包合物100g、微晶纖維素358g和羧甲基淀粉鈉214g混合均勻，用5%淀粉漿36g經(jīng)濕法制粒，干燥，加入硬脂酸鎂7g，混合均勻，壓片，每片含頭孢泊肝酯50mg。實施例16:將150g羥丙基-P-環(huán)糊精、300ml純水和50g頭孢泊厲酯制得包合物。取該包合物178.4g、微晶纖維素20g、羧甲基淀粉鈉lg和硬脂酸鎂0.6g混合均勻，用5%淀粉漿36g經(jīng)濕法制粒，干燥，加入，混合均勻，壓片，每片含頭《包泊將酯50mg。實施例17:將250g羥丙基-P-環(huán)糊精、500ml純水和50g頭孢泊將酯制得包合物。取該包合物直接裝膠嚢，每粒含頭孢泊將酯50mg。實施例18:將100g羥丙基-P-環(huán)糊精、300ml純水和50g頭孢泊肟酯制得包合物。取所得的包合物，加入300g預膠化淀粉、10g微晶纖維素、50g交聯(lián)羧曱基纖維素鈉混合，研磨均勻過100目篩，干法制粒，制得的顆粒與0.5g滑石粉、5g硬脂酸鎂總混，過16目篩整粒，壓制成1000片頭孢泊肟酯環(huán)糊精包合物片，每片含頭孢泊肟酯50mg。實施例19:將2000g羥丙基-P-環(huán)糊精、2000ml純水和50g頭孢泊肟酯制得包合物。取所得的包合物，加入30g預膠化淀粉、100g微晶纖維素、2g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、10g滑石粉、0.2g硬脂酸鎂混合均勻，直接裝入藥用鋁箔袋中，密封，每袋相當于頭孢泊肝酯50mg。實施例20:將250g羥丙基-磺丁基-P-環(huán)糊精，與500ml純水混合，加熱成溶液，于50。C溫度下加入50g頭孢泊將酯，滴加乙醇至體系完全溶解，以0.22拜微孔濾膜過濾，濾液減壓除乙醇后繼續(xù)攪拌2小時，再減壓干燥得固體包合物。實施例21:取實施例20制得的包合物適量，分別加生理鹽水制成按頭孢泊將酯計50ml:100mg、250ml:100mg和500ml:100mg的溶液，用玻璃瓶分別分裝成50ml、250ml和500ml,滅菌，即制成每瓶含頭孢泊肝酯100mg的溶液型注射劑的藥物組合物。實施例22:取實施例20制得的含頭孢泊將酯50mg的包合物，按表1所示配方A~C的配比，補加表l所示的其他組分，制備成溶液，分裝在玻璃瓶中，再將該溶液按照冷凍干燥粉針劑的制備工藝進行冷凍干燥，即可制成含頭孢泊肟酯50mg的凍干粉4十劑型的藥物組合物。表1、頭孢泊將酯環(huán)糊精包合物冷凍干燥粉針劑成分配比<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>*注上述注射用水經(jīng)冷凍干燥過程，最終從產品中除去，在終產品冷凍干燥粉針劑的藥物組合物中，只有少許殘留的、制劑學上可接受的水分存在。另外，將上述四種配方的溶液直接封a玻璃瓶中后，制成溶液型的注射劑型，此時，所用的注射用水仍然保留在本發(fā)明的藥物組合物中。實施例23:羥丙基^t丁基-p-環(huán)糊精100g，與500ml純水混合，加熱成溶液，于50°C溫度下加入50g頭孢泊肟酯，滴加乙醇至體系完全溶解，以0.45拜微孔濾膜過濾，再減壓干燥得固體包合物。將該固體包合物與NaCl200g和乳糖2000g加適量注射用水溶解，再補加注射用水至20000ml，用0.22拜微孔濾膜進行無菌過濾，分裝到20ml的安瓿瓶中，即得可注射用的藥物組合物。實施例24:羥丙基^t丁基-p-環(huán)糊精2000g，與10000ml純水混合，加熱成溶液，于50。C溫度下加入50g頭孢泊肟酯，滴加乙醇至體系完全溶解，以0.45mhi微孔濾膜過濾，再減壓干燥得固體包合物。將該固體包合物與葡萄糖500g、甘露醇2000g加適量注射用水溶解，再補加注射用水至15000ml，用0.22pm微孔濾膜進行無菌過濾，分裝到15ml的安瓿瓶中，即得可注射用的藥物組合物。實施例25:羥丙基-磺丁基-P-環(huán)糊精100g，與500ml純水混合，加熱成溶液，于50°C溫度下加入50g頭孢泊肟酯，滴加乙醇至體系完全溶解，以0.45nm微孔濾膜過濾，再減壓干燥得固體包合物。將該固體包合物與NaC1100g加適量注射用水溶解，再補加注射用水至5000ml,用0.22(jm孩t孔濾膜進行無菌過濾，分裝到2ml的安瓿瓶中，即得可注射用的藥物組合物。實施例26:羥丙基^丁基-P-環(huán)糊精150g，與200ml純水混合，加熱成溶液，于50°C溫度下加入50g頭孢泊將酯，滴加乙醇至體系完全溶解，以0.2~0.4nm微孔濾膜過濾，濾液減壓除乙醇后，冷凍干燥得固體包合物。取所得包合物15g,加注射用水100ml溶解，加入氯化鈉1.7g使溶解，加注射用水至200ml，用0.22pm微孔濾膜進行無菌過濾，分裝到2ml的安瓿瓶中，即得可注射用的藥物組合物。實施例27:羥丙基-磺丁基-P-環(huán)糊精150g，與200ml純水混合，加熱成溶液，于50°C溫度下加入5g頭孢泊肟酯，滴加乙醇至體系完全溶解，以0.20.4nm微孔濾膜過濾，濾液減壓除乙醇后繼續(xù)攪拌2小時，滅菌處理即得液體包合物。取所得包合物10g，加80ml注射用水溶解，加苯曱醇3g，攪拌溶解，補加水至100ml，用0.22pm微孔濾膜進行無菌過濾，分裝到2ml的安瓿瓶中，即得可注射用的藥物組合物。(二)實蹌例部分以下通過實驗例進一步說明本發(fā)明，以便更好地理解本發(fā)明。1、包合比例的測定(連續(xù)遞變試險)用pH6.86磷酸鹽緩沖液配制適當濃度的頭孢泊肟酯溶液作全波長掃描，選^r合適的測定波長。用pH6.86磷酸鹽緩沖液配制2.15xl(T6mol/l的頭孢泊將酯溶液S，和p-環(huán)糊精溶液S2,固定頭孢泊肟酯和p-環(huán)糊精的總摩爾濃度不變，充分混合不同體積比例的溶液S,:S2，使頭孢泊肟酯和P-環(huán)糊精摩爾比分別為1:3，1:2，2:3，1:1,3:2,2:1，3:1，253nm處測定吸光值,計算與同濃度頭孢泊肟酯溶液的吸光值之差AA，AA最大處對應的摩爾比即包合比。紫外掃描表明頭孢泊將酯在253nm處有最強的紫外吸收。從連續(xù)遞變試驗結果看出，1:1摩爾比溶液的紫外吸收值相差最大，表明頭孢泊將酯/卩-環(huán)糊精以分子比l:l包合為主，同時尚有其他比例的包合。表2、不同濃度比的AA值<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>2、測定頭孢泊肝醋與環(huán)糊精包合常數(shù)用混合磷酸鹽緩沖液(pH6.86和pH9.0)配制頭孢泊將酯稀溶液，后用此稀溶液配制各種環(huán)糊精溶液。取一定體積的頭孢泊將酯溶液紫外掃描得特定波長下的紫外吸收(Ao)，改變環(huán)糊精濃度為1.38xlO《6.64xl(TW)l/L，，得不同環(huán)糊精濃度的吸收A廣An，推出公式(l):l/AA=l/(AeKa[G]0[CD]0)+1/As[G]q(式中AA是加入環(huán)糊精后頭孢泊肟酯紫外吸收值的變化值，[CD]o是環(huán)糊精的總濃度，[G]o是頭孢泊肟酯的總濃度，As為頭孢泊肟酯與環(huán)糊精形成包合物前后摩爾吸光系數(shù)之差)，以1/AA對1/[CD]。作圖得一直線，由公式的截距/斜率可得頭孢泊肟酯/環(huán)糊精的包合常數(shù)Ka。實驗驗證了p-環(huán)糊精/頭孢泊肟酯、幾丙基-P-環(huán)糊精/頭孢泊肟酯和磺丁基-P-環(huán)糊精/頭孢泊肟酯的包合常數(shù)。經(jīng)計算得頭孢泊肟酯與環(huán)糊精的包合常數(shù)Ka-3386021M"1，證明頭孢泊將酯與環(huán)糊精作用足夠穩(wěn)定，堿性條件下頭孢泊肟酯更容易與環(huán)糊精包合。其中羥丙基-P-環(huán)糊精包合試驗的紫外掃描圖如圖1所示。表3、不同環(huán)糊精的包合常數(shù)(250nm)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>3、包^4fr差示熱t(yī)^析IHiE^i6r稱取頭孢泊肟酯、環(huán)糊精、頭孢泊肟酯與環(huán)糊精物理混合物、包合物共四種樣品各約5.0mg，進行差示掃描熱分析Al203參比，量禾li50^iV，升溫范圍30。C400。C，升溫速率10°C/min，得DTA圖譜。結果表明頭孢泊肟酯在90。C和240。C左右分別為脫水峰和熔融分解峰；環(huán)糊精在70-9(TC和300-330。C處也各有脫水吸熱峰和熔融分解峰。物理混合物保持了環(huán)糊精和頭孢泊坊酯的吸熱峰，基本上是^f匕合物的疊加，而在包合物的圖譜上，W的位置(溫度)和形狀(熱效應)都發(fā)生了變化，推測包合物已形成。差熱分析圖如圖2所示。4、包^3T解度測定用pH6.86混合磷酸鹽緩沖液配制20.6mg/mL的頭孢泊將酯母液，純凈水稀釋成0.0112mg/mL~0.0392mg/mL系列溶液，253nm下測定紫外吸收A,以A對濃度C(mg/mL)作圖繪制標準曲線，得A=0.0328C+0.0045(r=0.9999)。用純水加入過量頭孢泊將酯、或過量包合物，37。C士rC振蕩72h，靜置，過濾，移取適量的濾液，以純水稀釋，253nm處測定光吸收強度，依標準曲線得頭孢泊肟酯和包合物37'C下溶解度。各包合物溶解度見表4:_表4、不同環(huán)糊精對頭孢泊將酯的增溶作用_環(huán)糊精溶解度(mg/ml)增溶倍數(shù)一0.54一p-環(huán)糊精2.855.28羥丙基-p-環(huán)糊精2.234.13磺丁基-p-環(huán)糊精29.4554.53羥丙基4丁基-p-環(huán)糊精33.1661.40M中可以看出環(huán)糊精包合以后頭孢泊肟酯的溶解度得到了很大的提高，有利于開發(fā)成注射劑或更高生物利用度的口服制劑。5、高效^Ms色詳法4^IMI定性高效液相色i普法采用苯J^主，水(0.02mol/L乙酸銨溶液,pH-5.0):乙腈=62:38的流動相。iti4:1.0mL/min;柱溫30°C;進樣時間45.00分鐘；靈^L度l.OOOOAUFS;測定波長235nm。取頭孢泊將酯原料和頭孢泊肟脂/磺丁基-P-環(huán)糊精包合物若干(頭孢泊肟脂和磺丁基-p-環(huán)糊精質量比為i:io)，用流動相溶解，超聲30分鐘后，靜置，分別于0、3、6、9、12小時取樣，與上述液相條件進樣，分析。從表中可以看出泊肟酯經(jīng)過包合以后穩(wěn)定性大大增強。表5、不同^f牛下的樣品含量O小時3小時6小時9小時12小時原料98.4697.5693.4791.48~包合物97.7297.1896.4996.2696.07頭孢泊將酯的半衰期81.14小時，而磺丁基-P-環(huán)糊精包合物的半衰期338.22小時，包合物是原料的4.17倍，穩(wěn)定性大大增強。6、影響因素實搶采用高效液相色譜法，條件同上。取頭孢泊將酯原料和頭孢泊肟脂/磺丁基-|3-環(huán)糊精包合物若干(頭孢泊肟脂和磺丁基-p-環(huán)糊精質量比為i:io)，均分三份為試驗樣品，分別進行光照試驗、高溫試-驗和高濕度試驗。具體方法1)光照*樣品置于透明密封容器中，放在裝有日光燈的光照箱內，在4500士500LX光照度的條件下放置5天，取樣檢查分析，結果與0天樣品比較。2)髙溫劣險樣品分別置于密封潔凈容器中，在60。C的溫度下放置5天，取樣檢查分析，結果與O天樣品比較。3沐濕度微取樣品置恒濕密閉器亞中于室溫25°C下,在相對濕度90±5%(飽和KN03溶液)條件下放置5天取樣檢查分析，結果與0天樣品比較。試驗結果表明，頭孢泊肟酯原料在高溫、光照條件下下降較明顯；包合物在光照和高溫條件下放置5天，外觀顏色沒有改變，含量基本無降低，雜質基本無變化。在高濕度(RH90±5%)下放置，頭孢泊肟酯受潮現(xiàn)象明顯，含量明顯降低，包合物受潮較輕微，但含量未見明顯降低，降解物及雜質未見明顯增多。逸瞼結果見表6。表6、不同條件下的樣品含量樣品含量％o天光照5天力口熱5天高濕5天原料98.4690.7088.3685.26包合物97.7293.6594.3595.377、酸破條絲定性采用高效液相色譜法，條件同上。取頭孢泊肟酯原料和頭孢泊肟酯/P-環(huán)糊精混合物若干(頭孢泊肟脂和卩-環(huán)糊精質量比為1:4)，分別加入5mlpH1.0的鹽酸溶液，混勻，靜置，每隔3小時取樣，取適量堿液中和，稀釋，進樣，計算。試驗結果表明，頭孢泊肟酯原料在酸破壞條件下下降較明顯；含有環(huán)糊精的頭孢泊肟酯在酸破壞條件下放置12小時，含量降低較少，雜質基本無變化。試驗結果見表7。表7、pH1.0鹽酸溶液中的樣品含量<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>從上述數(shù)據(jù)可以得出在酸破壞狀態(tài)下，頭孢泊厲酯的半衰期是57.74小時，而頭孢泊將酯包合物的半衰期是90.91小時，包合物是原料的倍1.58倍，穩(wěn)定性大大增強，有利于改善口服頭孢泊肟酯的穩(wěn)定性。8、制劑的藥劑學穗定性頭孢泊肟脂/磺丁基-|3-環(huán)糊精包合物(頭孢泊將脂和磺丁基-P-環(huán)糊精質量比為1:10)用生理鹽水、或等滲葡萄糖液稀釋2500倍，稀釋后滅菌處理制成不同濃度注射液、連續(xù)觀察5小時10天，其中生理鹽水稀釋體系的穩(wěn)定性觀察試驗結果見表8。表8、不同稀釋倍數(shù)下的制劑狀態(tài)稀釋倍液體狀態(tài)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>;+":澄清無沉淀；"-，，產生沉淀或渾濁9、溶血實驗衛(wèi)生部藥品標準(二部)第五冊附錄，1996:109的溶血試驗項下(紫外分光光度法)測定溶血率，以市售進口頭孢曲松(羅氏芬)及市售普通注射用青霉素鈉為參比，生理鹽水為空白，試驗頭孢泊肟脂/磺丁基-P-環(huán)糊精包合物(頭孢泊肟脂和磺丁基-p-環(huán)糊精質量比為i:io)的溶血作用，實驗結果如表9，可以看出頭孢泊肝酯包合物溶血性優(yōu)于市售注射用青霉素鈉，較優(yōu)于進口羅氏芬，特別是在高濃度使用下，安全性大大提高。表9、溶血試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>10、抑酋活性瓊脂稀釋法測定頭孢泊肟酯/羥丙基-磺丁基-p-環(huán)糊精(重量比1:10)包合物與頭孢泊將酯的體外抑菌活性，結果見表10，表10、頭孢泊肟酯包合前后體外抑菌活性樣品_MC(—1)_WATCC25922ATCC27853ATCC25923包合物0.25>1280.125非包合0.25-0.5>1284.0-8.0結果顯示，頭孢泊將酯對綠膿假單胞菌(ATCC27853)活性較弱包合前后活性無差異，大腸艾希菌(ATCC25922)活性增強不明顯，但是金黃色葡萄球菌(ATCC25923)的活性具有顯著差異，包合后頭孢泊肟酯的金黃色葡萄球菌(ATCC25923)抑菌活性分別增強了32-64倍。權利要求1.含有頭孢泊肟酯環(huán)糊精包合物的藥物組合物，其基本組成包括a)頭孢泊肟酯，和b)藥學可接受的環(huán)糊精；所述的環(huán)糊精選自β-環(huán)糊精、磺丁基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精或羥丙基磺丁基-β-環(huán)糊精中的一種或多種。2、根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中頭孢泊lt酯與環(huán)糊精的質量比為1:2-1:100。3、根據(jù)權利要求2所述的藥物組合物，其中頭孢泊將酯與環(huán)糊精的質量為1:3-1:50。4、根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中所述頭孢泊肝酯環(huán)糊精包合物的分子包合比為1:1~1:5。5、根據(jù)權利要求4所述的藥物組合物，其中所述頭孢泊將酯環(huán)糊精包合物的分子包合比為1:1~1:3。6、根據(jù)權利要求1-5任意一項所述的藥物組合物，該藥物組合物為口服劑型，其還包括藥學可接受的稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、潤濕劑和粘合劑中的一種或多種。7、根據(jù)權利要求6所述的藥物組合物，按質量^i十，其包括其中，頭孢泊肟酯是以環(huán)糊精包合物的形式存在。8、根據(jù)權利要求1-5任意一項所述的藥物組合物，該藥物組合物為注頭孢泊將酯P-環(huán)糊津f或其4汁生物預膠化淀粉微晶纖維素交聯(lián)羧曱基纖維素鈉滑石粉硬脂酸鎂100~2000份，30~300份，10~100份,2~50份,0.5~10份，0.25份;50份，射劑型，其還包括藥學可接受的等滲調節(jié)劑、pH調節(jié)劑和局部止痛劑中的一種或多種o9、根據(jù)權利要求8所述的藥物組合物，按質量份計，其包括頭孢泊坊酯卩-環(huán)糊精或其衍生物氯化鈉葡萄糖乳糖甘露醇注射用水50份，100~2000份，0~200份，0-500份，0~2000份，0~2000份，加至5000-20000份；其中，所述的注射用水可以存在于最終的藥物組合物中，或從最終的藥物組合物中除去；所述的頭孢泊肝酯是以環(huán)糊精包合物的形式存在。10、權利要求19任意一項所述的藥物組合物的制備方法，其包括頭孢泊肝酯環(huán)糊精包合物的制備，所述頭孢泊肟酯環(huán)糊精包合物的制備包括以下步驟a)取1質量份的頭孢泊肟酯和2100質量份的環(huán)糊精；b)將按環(huán)糊精質量計1~5倍的純水與環(huán)糊精混合，制成混懸液或溶液；c)加入頭孢泊將酯原料藥；d)通過以下過程中的一項或多項使體系完全均勻或溶解i)室溫充分混合研磨，ii)加熱攪拌，iii)酸堿調pH再加熱攪拌，iv)滴加適量乙醇加熱攪拌；e辦拌數(shù)小時，靜置10小時以上；f)過濾后減壓干燥、或直接冷凍干燥，得包合物。全文摘要本發(fā)明提供了一種含有頭孢泊肟酯環(huán)糊精包合物的藥物組合物，其基本組成包括頭孢泊肟酯藥學可接受的環(huán)糊精；所述的環(huán)糊精選自β-環(huán)糊精、磺丁基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精或羥丙基-磺丁基-β-環(huán)糊精中的一種或多種。本發(fā)明的藥物組合物增加了藥物的溶解度和穩(wěn)定性，同時具有較低的溶血刺激性和高的活性。本發(fā)明還提供了所述藥物組合物的制備方法。文檔編號A61P31/04GK101264087SQ20071008702公開日2008年9月17日申請日期2007年3月14日優(yōu)先權日2007年3月14日發(fā)明者勇任,韓彬彬,馬學琴,高劍峰申請人:南京師范大學;南京巨環(huán)醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司