專利名稱：以拉坦前列素為有效成分的穩(wěn)定的滴眼液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種能夠保存于室溫下的拉坦前列素滴眼液。
背景技術(shù)：
拉坦前列素(latanoprost)為以化學(xué)名(Z)-7[(1R，2R，3R，5S)3，5-二羥基-2-[(3R)-3-羥基-5-苯基戊基]環(huán)戊基]-5-庚酸異丙酯表示的前列腺素類青光眼治療藥。拉坦前列素為選擇性的FP受體激動(dòng)劑，通過促進(jìn)房水流出而降低眼壓(日本專利第2721414號(hào)公報(bào))。拉坦前列素的給藥途徑為滴眼給藥，市場有售含0.005％拉坦前列素的滴眼液(商品名Xalatan滴眼液)(以下稱為“市售滴眼液”)。如其附帶的說明書所述，該市售滴眼液的pH設(shè)定為6.7，含有的添加劑為苯扎氯銨、氯化鈉、磷酸二氫鈉·一水合物、以及無水磷酸氫二鈉。
但是，上述市售滴眼液的穩(wěn)定性差，因此保存條件為避光環(huán)境中陰冷處(2～8℃)保存。
已有報(bào)道上述市售滴眼液對(duì)溫度及光穩(wěn)定性的論文(Journal ofGlaucoma，10(5)，401-405，2001)。但是還沒有關(guān)于含拉坦前列素的滴眼液的穩(wěn)定化方法的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
如上所述，由于上述市售滴眼液不便保存，因而希望開發(fā)出能夠在室溫下保存、穩(wěn)定性優(yōu)良的拉坦前列素滴眼液。
本發(fā)明人等首先著眼于上述市售滴眼液的pH被設(shè)定為6.7的事實(shí)，深入研究了pH對(duì)拉坦前列素穩(wěn)定性的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，拉坦前列素在pH偏堿性或者過于偏酸性時(shí)穩(wěn)定性均變差，而將pH調(diào)整至特定的范圍5.0～6.25時(shí)較為穩(wěn)定，能夠得到可在室溫下保存的拉坦前列素滴眼液。
另外還著眼于添加劑，深入地研究了各種添加劑對(duì)拉坦前列素穩(wěn)定性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)添加ε-氨基己酸時(shí)拉坦前列素較為穩(wěn)定，能夠得到可在室溫下保存的拉坦前列素滴眼液。
即，通過本發(fā)明，可提供一種穩(wěn)定的滴眼液，是以拉坦前列素為有效成分的滴眼液，其特征為通過利用選自下述1)和2)中的至少一種方法，可在室溫下保存拉坦前列素。
1)將pH調(diào)整至5.0～6.25的方法2)添加ε-氨基己酸的方法本發(fā)明的滴眼液中有效成分拉坦前列素的濃度優(yōu)選為0.001～0.01％(W/V)，特別優(yōu)選為0.005％(W/V)。
本發(fā)明的滴眼液的特征之一為將pH調(diào)整至5.0～6.25使拉坦前列素穩(wěn)定化。該pH范圍為滴眼液允許的pH范圍。在實(shí)施例項(xiàng)的試驗(yàn)例中進(jìn)行了詳細(xì)說明，可知拉坦前列素的穩(wěn)定性受pH改變的影響較大。
為了將pH調(diào)整至5.0～6.25，可以使用pH調(diào)整劑。作為pH調(diào)整劑，例如可以舉出鹽酸、枸櫞酸、磷酸、醋酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。
另外，除了調(diào)整pH，也可以通過添加ε-氨基己酸使拉坦前列素穩(wěn)定化。ε-氨基己酸的濃度根據(jù)拉坦前列素的濃度決定，通常為0.1～2％(W/V)，特別優(yōu)選為0.2～1％(W/V)。還發(fā)現(xiàn)采用該添加ε-氨基己酸的方法時(shí)，即使在更接近中性、即pH7.0附近也能夠保持穩(wěn)定性。
可以使用各種添加劑使滴眼液穩(wěn)定化，從后述穩(wěn)定化試驗(yàn)項(xiàng)中可以明確，眾多添加劑中特別是ε-氨基己酸顯示出了優(yōu)良的拉坦前列素穩(wěn)定化效果。
顯然，也可以將pH調(diào)整至5.0～6.25并配合ε-氨基己酸作為添加劑，這樣可期待二者的協(xié)同效果。
配制本發(fā)明的滴眼液時(shí)，除了上述pH調(diào)整劑及ε-氨基己酸之外，可以根據(jù)需要加入緩沖劑、等滲劑、助溶劑、防腐劑、增粘劑等添加劑。
作為緩沖劑例如可以舉出磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、氨基丁三醇等。
作為等滲劑例如可以舉出甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇等。
作為助溶劑例如可以舉出聚山梨酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚乙烯二醇4000等。
作為防腐劑例如可以舉出苯扎氯銨、芐索氯銨、山梨酸、山梨酸鉀、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、氯代丁醇等。
增粘劑例如可以舉出羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮等。
通過將有效成分為拉坦前列素的滴眼液的pH設(shè)定在5.0～6.25的范圍內(nèi)可使拉坦前列素穩(wěn)定化。由此可提供能夠在室溫下保存、穩(wěn)定性優(yōu)良的拉坦前列素滴眼液。
另外，通過在拉坦前列素水溶液中添加ε-氨基己酸也可使拉坦前列素穩(wěn)定化。由此可提供能夠在室溫下保存、穩(wěn)定性優(yōu)良的拉坦前列素滴眼液。


圖1為拉坦前列素滴眼液在60℃下保存時(shí)各種pH條件下的殘存率經(jīng)時(shí)變化的曲線圖。
圖2為拉坦前列素滴眼液在70℃下保存時(shí)各種pH條件下的殘存率經(jīng)時(shí)變化的曲線圖。
圖3為將在拉坦前列素中添加各種添加劑得到的試驗(yàn)液保存于50℃時(shí)的殘存率經(jīng)時(shí)變化的曲線圖。
圖4為將在拉坦前列素中添加各種添加劑得到的試驗(yàn)液保存于80℃時(shí)的殘存率經(jīng)時(shí)變化的曲線圖。
具體實(shí)施例方式
以下為本發(fā)明的實(shí)施例。實(shí)施例中配制的滴眼液在室溫下均顯示優(yōu)良的穩(wěn)定性。
實(shí)施例1將1g結(jié)晶磷酸二氫鈉溶解在約80ml的蒸餾水中，添加1N的氫氧化鈉水溶液調(diào)整pH為5.0，繼續(xù)添加蒸餾水使總量為100ml，以此為基液。在5mg拉坦前列素中加入100ml基液，并在約80℃的水浴中邊加溫邊攪拌使拉坦前列素溶解。確認(rèn)上述溶液冷至室溫后pH為5.0。
實(shí)施例2將1g結(jié)晶磷酸二氫鈉溶解在約80ml的蒸餾水中，添加1N的氫氧化鈉水溶液調(diào)整pH為5.5，繼續(xù)添加蒸餾水使總量為100ml，以此為基液。在5mg拉坦前列素中加入100ml基液，并在約80℃的水浴中邊加溫邊攪拌使拉坦前列素溶解。確認(rèn)上述溶液冷至室溫后pH為5.5。
實(shí)施例3將1g結(jié)晶磷酸二氫鈉溶解在約80ml的蒸餾水中，添加1N的氫氧化鈉水溶液調(diào)整pH為6.0，繼續(xù)添加蒸餾水使總量為100ml，以此為基液。在5mg拉坦前列素中加入100ml基液，并在約80℃的水浴中邊加溫邊攪拌使拉坦前列素溶解。確認(rèn)上述溶液冷至室溫后pH為6.0。
實(shí)施例4
將1g結(jié)晶磷酸二氫鈉溶解在約80ml的蒸餾水中，添加1N的氫氧化鈉水溶液調(diào)整pH為6.25，繼續(xù)添加蒸餾水使總量為100ml，以此為基液。在5mg拉坦前列素中加入100ml基液，并在約80℃的水浴中邊加溫邊攪拌使拉坦前列素溶解。確認(rèn)上述溶液冷至室溫后pH為6.25。
實(shí)施例5將1g結(jié)晶磷酸二氫鈉、0.4g氯化鈉、0.02g苯扎氯銨溶解在約80ml的蒸餾水中，調(diào)整pH為6.0，繼續(xù)添加蒸餾水使總量為100ml，以此為基液。在5mg拉坦前列素中加入100ml基液，并在約80℃的水浴中邊加溫邊攪拌使拉坦前列素溶解。確認(rèn)了上述溶液冷至室溫后pH為6.0。
然后，檢查不同pH時(shí)拉坦前列素滴眼液的穩(wěn)定性。
<試驗(yàn)方法>
1)稱取0.0025g拉坦前列素置于50ml的燒杯中，加入50ml預(yù)先配制的各種pH的磷酸緩沖液(4.0、5.0、5.5、6.0、6.25、6.5、6.7、8.0)，全部以磁力攪拌器攪拌。在約為80℃的水浴中加熱攪拌約30分鐘使拉坦前列素溶解。
2)確認(rèn)拉坦前列素已經(jīng)溶解并確認(rèn)pH值。
3)將各配制液分別取2.5ml填充至玻璃安瓶中熔封。
4)將其在60℃或者70℃下保存。
5)從開始保存后到第28天為止進(jìn)行經(jīng)時(shí)采樣，利用高效液相色譜法測定拉坦前列素的含量，計(jì)算殘存率。穩(wěn)定性的判斷標(biāo)準(zhǔn)為，60℃·28天保存后的殘存率為95％或95％以上、70℃·28天保存后的殘存率為90％或90％以上時(shí)認(rèn)為是穩(wěn)定的。
<結(jié)果>
60℃及70℃下保存的殘存率經(jīng)時(shí)變化分別在圖1及圖2中給出。保存28天后的殘存率在表1中示出。由表1可知，保存于60℃下殘存率為95％或95％以上的穩(wěn)定樣品的pH在5.0～6.25的范圍內(nèi)。同樣，保存于70℃下殘存率為90％或90％以上的穩(wěn)定樣品的pH也在5.0～6.25的范圍內(nèi)。
由以上結(jié)果可知，拉坦前列素滴眼液的pH設(shè)定為5.0～6.25時(shí)，可使拉坦前列素穩(wěn)定化，能夠在室溫下保存。
另外，pH6.7的樣品與前述市售滴眼液的pH相同，但pH為6.7時(shí)，70℃下保存28天的拉坦前列素殘存率不足80％。
表1拉坦前列素的穩(wěn)定性(保存28天后的殘存率％)

*第21天的值**第12天的值實(shí)施例6將1gε-氨基己酸、1.8g濃甘油、及0.01g苯扎氯銨溶解在約80ml的蒸餾水中，調(diào)整pH為6.7，繼續(xù)添加蒸餾水使總量為100ml，得到基液。在5mg拉坦前列素中加入100ml基液，并在約80℃的水浴中邊加溫邊攪拌使拉坦前列素溶解在基液中。確認(rèn)得到的溶液冷至室溫后pH為6.7。
實(shí)施例7將0.2gε-氨基己酸、2.3g濃甘油、0.01g苯扎氯銨溶解在約80ml的蒸餾水中，調(diào)整pH為6.7，繼續(xù)添加蒸餾水使總量為100ml，得到基液。在5mg拉坦前列素中加入100ml基液，并在約80℃的水浴中邊加溫邊攪拌使拉坦前列素溶解在基液中。確認(rèn)得到的溶液冷至室溫后pH為6.7。
實(shí)施例8
將1gε-氨基己酸、1.8g濃甘油、0.01g苯扎氯銨溶解在約80ml的蒸餾水中，調(diào)整pH為6.0，繼續(xù)添加蒸餾水使總量為100ml，得到基液。在5mg拉坦前列素中加入100ml基液，并在約80℃的水浴中邊加溫邊攪拌使拉坦前列素溶解在基液中。確認(rèn)得到的溶液冷至室溫后pH為6.0。
實(shí)施例9將1gε-氨基己酸、1.8g濃甘油、0.01g苯扎氯銨溶解在約80ml的蒸餾水中，調(diào)整pH為7.0，繼續(xù)添加蒸餾水使總量為100ml，得到基液。在5mg拉坦前列素中加入100ml基液，并在約80℃的水浴中邊加溫邊攪拌使拉坦前列素溶解在基液中。確認(rèn)得到的溶液冷至室溫后pH為7.0。
研究了各種添加劑對(duì)拉坦前列素穩(wěn)定性的影響。使用結(jié)晶磷酸二氫鈉、聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇、海藻糖、異丙醇、α-環(huán)糊精、枸櫞酸鈉、ε-氨基己酸作為添加劑。為了避免pH改變產(chǎn)生的影響，在無緩沖能力的添加劑處方中加入結(jié)晶磷酸二氫鈉。
<試驗(yàn)方法>
將添加劑分別溶解在約80ml蒸餾水中使其達(dá)到表2所示的濃度，調(diào)整pH為7.0，繼續(xù)添加蒸餾水使總量為100ml，得到基液。分別在5mg拉坦前列素中加入100ml各種基液并在約80℃的水浴中邊加溫邊攪拌使拉坦前列素溶解在基液中。確認(rèn)得到的溶液冷至室溫后pH為7.0。以該溶液作為試驗(yàn)液。在玻璃安瓶中分別裝入約2.5ml各試驗(yàn)液，在恒溫器中于50℃及80℃下保存。在規(guī)定時(shí)間后對(duì)試驗(yàn)液進(jìn)行采樣，利用高效液相色譜法測定拉坦前列素的含量，求出相對(duì)于保存前含量的殘存率。
表2

q.s.適量<結(jié)果>
50℃及80℃保存的殘存率經(jīng)時(shí)變化分別在圖3及圖4中示出。50℃·8周及80℃·4周保存后的殘存率在表3中示出。由表3可知，50℃下保存時(shí)，添加了ε-氨基己酸的處方的殘存率為90％或90％以上，ε-氨基己酸顯示出優(yōu)于其它添加劑的穩(wěn)定化效果。另外，80℃下保存時(shí)，相比其它處方的殘存率為30％或30％以下，添加了ε-氨基己酸的處方的殘存率為51.8％，與50℃下保存的情況相同，ε-氨基己酸顯示出優(yōu)良的穩(wěn)定化效果。
從上述結(jié)果可以知道，在拉坦前列素中添加ε-氨基己酸能夠使拉坦前列素穩(wěn)定，可在室溫下保存。
表3

產(chǎn)業(yè)實(shí)用性本發(fā)明提供一種可在室溫下保存的、穩(wěn)定性優(yōu)良的拉坦前列素滴眼液。
權(quán)利要求
1.一種滴眼液，是以濃度為0.001％～0.005％W/V的拉坦前列素為有效成分的滴眼液，其特征為，通過添加ε-氨基己酸的方法將拉坦前列素穩(wěn)定至可在室溫下保存。
2.如權(quán)利要求1所述的滴眼液，其中拉坦前列素的濃度為0.005％W/V。
3.如權(quán)利要求2所述的滴眼液，其中ε-氨基己酸的濃度為0.1％～2％W/V。
4.如權(quán)利要求3所述的滴眼液，其中ε-氨基己酸的濃度為1％W/V。
全文摘要
本發(fā)明提供一種可在室溫下保存的、穩(wěn)定性優(yōu)良的拉坦前列素滴眼液。本發(fā)明的滴眼液是以拉坦前列素為有效成分的滴眼液，其特征為，通過添加ε－氨基己酸的方法將拉坦前列素穩(wěn)定至可在室溫下保存。
文檔編號(hào)A61P27/00GK101023927SQ20071008942
公開日2007年8月29日 申請日期2003年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月23日
發(fā)明者淺田博之, 木村章男 申請人:參天制藥株式會(huì)社