專利名稱：鹽酸甲氧氯普胺緩釋膠囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸甲氧氯普胺緩釋膠囊的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸甲氧氯普胺(Metoclopramide Hydrochloride )， 分子式為C14H22C1N302 HC1 H20，化學名為鹽酸4-胺基-5氯-N-[2-(二乙胺基)乙基]-2-
苯甲氧基，是多巴胺受體拮抗劑。它有顯著的胃腸道激動作用以及促進胃幽門和小腸協(xié)同作用的能力。因此，鹽酸甲氧氯普胺在治療和預防各類嘔吐中很有
用。除此之外的其它適應癥還有食管回流病、胃輕癱、消化不良以及其它胃
腸功能紊亂等。
口服緩釋和控釋制劑被廣泛用于改變藥物活性物質(zhì)的釋放速率。在眾多緩釋劑型中，基于多顆粒體系的劑型因其具有多種好處而被許多研究人員的應用。多顆粒體系的劑型除具有降低用藥風險，更好的預測藥物釋放曲線等體內(nèi)藥物實驗的優(yōu)點外，多顆粒體系還適用于相互不兼容藥物的聯(lián)合用藥或者不同釋放速率藥物的聯(lián)合用藥。鹽酸甲氧氯普胺的人血漿半衰期很短，普通劑型每天需
服用3-4次，美國專利US4656024將鹽酸甲氧氯普胺制成緩釋膠囊形式，可以使服藥次數(shù)減少在每日一次，藥物血藥濃度平緩、波動小，不良反應相對較少。目前多顆粒的緩釋制劑的顆粒包衣方式主要采用包衣鍋包衣的方式，這種包衣方法制備速度慢，易粘附、易碰碎、干燥效率低，包衣衣層不均勻。而且在實際大生產(chǎn)中延長了工作周期，制得的微丸填充膠囊后釋放速率不夠穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明采用流化床包衣鹽酸甲氧氯普胺緩釋顆粒，還針對其中較難控制的流化床包衣條件提供優(yōu)選的控制方案。
流化床包衣，微丸在包衣罐內(nèi)都懸浮在流化氣流中，表面完全暴露，從而可被噴射各種包衣液，并進行濕熱交換。流化包衣優(yōu)點在于顆粒高度分散，以避免顆粒在處理過程中產(chǎn)生粘連，導致衣膜不均；規(guī)則的物流狀態(tài)，從而滿足粒子間附著包衣膜材的概率相等；衣膜均勻連續(xù)，少液滴的行程(即液滴從噴頭出口到達顆粒表面的距離小)，減少熱空氣對液滴產(chǎn)生的噴霧干燥作用，使液滴到被包顆粒表面時，基本能保持其原有特性，以達到均一性、理想的鋪展性和衣膜的均勻連續(xù)性。流化床包衣大大提高了包衣速度以及干燥效率，縮短了工作周期。微丸所包衣層均勻，在溶出實驗中能達理想釋放速率，也適用于大生產(chǎn)。
本發(fā)明公開的是流化床包衣制備鹽酸甲氧氯普胺的24小時緩釋膠囊。該產(chǎn)品其中含有主藥鹽酸甲氧氯普胺以及藥學上可以接受的輔料。膠囊內(nèi)填充的是
緩釋微丸。主藥包裹在淀粉和蔗糖所構(gòu)成的空白微丸上，再在藥衣層外包裹緩釋層。整個制備過程包括兩個相對獨立的包衣過程主藥層的包衣和緩釋層的包衣。
主藥層的包衣液包含鹽酸甲氧氯普胺、粘合劑和潤滑劑。鹽酸甲氧氯普胺用量為總微丸重量的5%-10%。粘合劑可以選自羥丙甲纖維素、交聯(lián)聚維酮、蟲膠等中的一種或多種，用量為總微丸重量的1%-3%。潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂等中的一種或多種，用量為總微丸重量的0%-3%。
緩釋層是由采用乙基纖維素、丙烯酸樹脂、聚醋酸乙烯酯、交聯(lián)聚維酮中的一種或多種制備的緩釋包衣材料構(gòu)成，其中優(yōu)選乙基纖維素。按重量百分比計算，緩釋層占總藥丸重量的4%-30%。
制備步驟如下
① 、配制主藥層包衣液。在配置罐中加入鹽酸甲氧氯普胺，然后加入純凈
水，攪拌使鹽酸甲氧氯普胺溶解，配制成0.5-lg/ml的溶液，然后稀鹽酸調(diào)至 pH3.0-5.0。按主藥層包衣液各成分的重量比例取一定量的粘合劑加入另--配置 罐中，用適量乙醇使其分散，然后純凈水溶解至完全?；旌弦陨蟽煞N溶液，按 上述重量比例加入潤滑劑。
② 、配置緩釋層包衣液。按緩釋層中成分的重量比取一定量的緩釋包衣材 料，加入適量純凈水，重量比約為2: 3，然后充分攪拌分散。
③ 、控制流化床的包衣條件，對空白微丸進行主藥層流化包衣，進風溫度 50-70。C，噴液速度1.0-7.0g/min，根據(jù)被包衣產(chǎn)品數(shù)量設(shè)定進風量，測得產(chǎn)品溫 度維持在40-60°C。
④ 、控制流化床的包衣條件，對步驟③所得的包衣顆粒進行緩釋層流化包 衣，進風溫度40-50"C,噴液速度2.0-5.0g/min，根據(jù)被包衣產(chǎn)品數(shù)量設(shè)定進風 量，整個過程測得產(chǎn)品溫度維持在25-40°C 。
⑤ 對兩次包衣后的微丸進行塑化，即得鹽酸甲氧氯普胺緩釋微丸。裝填膠 囊，可得鹽酸甲氧氯普胺緩釋膠囊。
使用傳統(tǒng)的包衣鍋包衣鹽酸甲氧氯普胺，包衣過程中藥品輔料與包衣容器 的粘連、包衣層不均勻、鍋內(nèi)包衣顆粒容易發(fā)生碰撞，包衣質(zhì)量無法得到保證。 而使用流化床包衣產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠，簡單易行，易于控制，克服了傳統(tǒng)包衣 鍋的眾多缺點。且本發(fā)明給出了流化床針對鹽酸甲氧氯普胺包衣的優(yōu)選控制方 案，工業(yè)生產(chǎn)過程中能夠節(jié)約工時，降低成本，同時產(chǎn)品質(zhì)量更為優(yōu)良。
具體實施例方式
下面通過實施例來進一步對本發(fā)明作出說明，但不應當被理解為是對本發(fā)
明范圍構(gòu)成限制。 實施例l
鹽酸甲氧氯普胺20g加入純凈水20ml，攪拌溶解，稀鹽酸調(diào)至pH4.2。于 70ml乙醇中加入羥丙甲纖維素(種類編號E15)4g充分攪拌分散，然后加入純 化水10ml溶解?；旌弦陨蟽煞N溶液，加滑石粉6g。攪拌使滑石粉混懸于主藥層 包衣液中，流化包衣200g空白微丸，控制包衣條件進風溫度65°C，進風量 20M3/h，噴液速度2.0g/min，整個過程通過流化床測得產(chǎn)品溫度范圍50±5°C 。 干燥制得包衣微丸終重220.3g。
于燒杯中加入乙基纖維素水分散體(種類編號E-7-19040) lll.lg，加純 凈水至185.7g，攪拌15分鐘。取完成藥衣層包衣微丸216g，流化包衣，控制包 衣條件進風溫度5(TC，進風量20MVh，噴液速度2.0g/min，整個過程通過流 化床的測得產(chǎn)品溫度范圍37±1°C。完成緩釋層包衣的微丸于5(TC烘箱內(nèi)塑化12 小時。得包衣微丸終重236g。填充膠囊即得鹽酸甲氧氯普胺緩釋膠囊。
實施例2
鹽酸甲氧氯普胺70g加入純凈水70ml，攪拌溶解，稀鹽酸調(diào)至pH5.0。量取 80。/。乙醇400ml，攪拌加入交聯(lián)聚維酮40g，攪拌20分鐘?；旌弦陨蟽煞N溶液， 流化包衣500g空白微丸，控制包衣條件進風溫度70。C，進風量28MVh，噴 液速度5.0g/min，整個過程通過流化床測得產(chǎn)品溫度范圍55±5°C。干燥制得包 衣微丸終重600.8g。
于燒杯中加入乙基纖維素水分散體(種類編號E-7-19040) 84.6g，加純凈水至142.8g，攪拌15分鐘。取完成藥衣層包衣微丸300g，流化包衣，控制包衣 條件進風溫度4(TC，進風量20M3/^噴液速度2.5g/min，整個過程通過流化 床測得產(chǎn)品溫度范圍25±rC。完成緩釋層包衣的微丸于5(TC烘箱內(nèi)塑化12小 時。得包衣微丸終重321g。填充膠囊即得。
實施例3
取鹽酸甲氧氯普胺70g加入純凈水80ml，攪拌溶解，稀鹽酸調(diào)pH3.8。量取 80。/。乙醇200ml，攪拌加入交聯(lián)聚維酮30g，攪拌20分鐘?；旌弦陨蟽煞N溶液， 加入滑石粉6.6g，流化包衣500g空白微丸，控制包衣條件進風溫度5(TC，進 風量25MVh，噴液速度7.0g/min,整個過程通過流化床測得產(chǎn)品溫度范圍 40±5°C。干燥制得包衣微丸終重592.2g。
于燒杯中加入乙基纖維素水分散體(種類編號E-7-19040) 320g，加純凈 水至533.3g，攪拌15分鐘。取完成藥衣層包衣微丸400g，流化包衣，控制包衣 條件進風溫度4(TC，進風量20MVh，噴液速度4.5g/min，整個過程通過流化 床測得產(chǎn)品溫度范圍25士rC。完成緩釋層包衣的微丸于5(TC烘箱內(nèi)塑化12小 時。得包衣微丸終重472.8g。填充膠囊即得。
實施例2的溶出度考察試驗
測定法在4個溶出杯中放4顆由實施例2制備得的膠囊進行平行試驗， 依次取名為1號杯、2號杯、3號杯、4號杯，依照溶出度測定法(中國藥典2005 年版二部附錄XE第二法)，溶出條件為900ml磷酸鹽緩沖液(pH6.8)，籃法 轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)。分別于l、 2、 3、 4、 5、 6、 22小時取溶液適量，濾過， 取續(xù)濾液，按紫外可見分光光度法測定；另取鹽酸甲氧氯普胺對照品適量，加磷酸鹽緩沖液(pH6.8)制成每lml中鹽酸甲氧氯普胺33pg的溶液，按紫外可 見分光光度法測量。分別計算出4個杯中膠囊的溶出百分比。對實施例2進行 溶出度考察，溶出度考察結(jié)果見表l。
表1
時間 (h)1號杯2號杯3號杯4號杯
溶出百分比(％)122.8021.1525.6626.84
251.3449.4452.4154.92
363.6460.1262.8366.84
471.4369.1273.6875.47
577.5875.1279.1681.47
683.2681.0184.9688.43
22105.95103.16106.47105.10
實施例3的溶出度考察試驗
測定法在4個溶出杯中放4顆由實施例3制備得的膠囊進行平行試驗，依
次取名為l號杯、2號杯、3號杯、4號杯，依照溶出度測定法(中國藥典2005 年版二部附錄XE第二法)，溶出條件為900ml磷酸鹽緩沖液(pH6.8)，籃法 轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)。分別于1、 2、 3、 4、 5、 6、 22、 23、 24小時取溶液適量， 濾過，取續(xù)濾液，按紫外可見分光光度法測定；另取鹽酸甲氧氯普胺對照品適 量，加磷酸鹽緩沖液(pH6.8)制成每lml中鹽酸甲氧氯普胺33嗎的溶液，按 紫外可見分光光度法測量。分別計算出4個杯中膠囊的溶出百分比。對實施例3 進行溶出度考察，溶出度考察結(jié)果見表2。
表2
時間 (h)l號杯2號杯3號杯4號杯
溶出百分比(％)14.504.954.354.19
216.1016.6916.0116.57
331.3032.2731.9432.21
8444.9244.7844.7246.56
48.8949.4449.6950.10
656.8857.3856.9757.36
60.1961.7362.8761.70
866.4567.2167.4866.70
2197.9598.4498.1897.96
2298.7199.6199.4698.28
2399.2099.9999.8498.77
2499.66100.16100.0799.18
9
權(quán)利要求
1. 一種制備鹽酸甲氧氯普胺緩釋膠囊劑的方法，其特征在于使用流化床對微丸包衣。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備鹽酸甲氧氯普胺緩釋膠囊劑的方法，其特征在于對微丸主藥層包衣液的配制過程中，溶解鹽酸甲氧氯普胺后將PH偟ij至3扁5。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備鹽酸甲氧氯普胺緩釋膠囊劑的方法，其特征在于包衣過程中對主藥層的流化包衣條件控制為進風溫度50-7(TC，主藥層包衣過程測得產(chǎn)品溫度在40-60°C 。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備鹽酸甲氧氯普胺緩釋膠囊劑的方法，其特征在于包衣過程中對緩釋層的流化包衣條件控制為進風溫度40-5(TC，緩釋層包衣過程測得產(chǎn)品溫度在25-40°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用流化床包衣制備鹽酸甲氧氯普胺緩釋膠囊劑中微丸的方法。本發(fā)明中微丸的主藥層和緩釋層的包衣都采用流化床操作，并提供優(yōu)選的流化包衣控制方案，大大提高了包衣速度以及干燥效率，縮短了工作周期，溶出度試驗中能達到理想的釋放速率，適用于大生產(chǎn)。
文檔編號A61K31/166GK101461796SQ200710093158
公開日2009年6月24日 申請日期2007年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月18日
發(fā)明者戈 楊 申請人:重慶藥友制藥有限責任公司