專利名稱：：含有雷帕霉素類似物的醫(yī)療裝置以及形成該裝置的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有免疫調(diào)節(jié)活性的新化合物和用于制備新化合物的合成中間體，特別是大環(huán)內(nèi)酯免疫調(diào)節(jié)劑。更具體地說，本發(fā)明涉及雷帕霉素的半合成類似物，及其制備用工具，含有這樣的化合物的藥物組合物，和使用所述的物質(zhì)進行治療的方法。
背景技術(shù)：
：自從引入到器官移植和免疫調(diào)節(jié)領(lǐng)域，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)環(huán)孢菌素類化合物(環(huán)孢菌素A)有廣泛的用途，并且已經(jīng)導(dǎo)致移植操作的成功率顯著增加。近來，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)幾個種類的大環(huán)的化合物具有有效的免疫調(diào)節(jié)活性。Okuhara等人在1986年6月11日出版的歐洲專利申請No.184,162中公開許多從鏈霉菌屬分離的大環(huán)的化合物，包括免疫抑制FK-506，一種23-員環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯，它是從S.tsukubaensis菌株分離的。從吸水鏈霉菌yakushimnaensis中已經(jīng)分離了其他的相關(guān)的天然產(chǎn)品，例如FR-900520和FR-900523，它們在C-21的烷基取代基不同于FK-506。由S.tsukubaensis產(chǎn)生的另一種類似物FR-900525不同于FK-506，以脯氨酸基團替代apipecolicacid成分。與cyclosporine和FK-506關(guān)聯(lián)的不令人滿意的副作用已經(jīng)導(dǎo)致對具有改善的功效和安全的免疫抑制的化合物包括局部有效的，但是全身無效的免疫抑制劑的連續(xù)的研究(美國專利No.5,457,111)。雷帕霉素是吸水鏈霉菌產(chǎn)生的大環(huán)的三烯抗生素，發(fā)現(xiàn)它在體外和體內(nèi)具有抗真菌的活性，特別是抗白色念珠菌(C.Vezina等人，J.Antibiot.1975，28，721；S.N.Sehgal等人J.Antibiot.1975，28，727；H.A.Baker等人，J.Antibiot.1978，31，539；美國專利No.3,929,992；和美國專利No.3,993,749)。雷帕霉素已經(jīng)證明單獨的雷帕霉素(美國專利No.4,885,171)或與picibanil聯(lián)合(美國專利No.4,401,653)具有抗腫瘤活性。在1977年，雷帕霉素還顯示在變應(yīng)性的腦脊髓炎實驗?zāi)Ｐ?，一種多樣的硬化癥模型中，在輔助的關(guān)節(jié)炎模型，一種類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中，有效地作為免疫抑制劑；并且證明可有效地抑制IgE-類似的抗體的形成(R.Martel等人，Can.J.Physio.Pharmacol.，1977，55，48)。在FASEB，1989，3，3411也已經(jīng)公開了雷帕霉素的免疫抑制作用，如在組織不相容的嚙齒動物中，能夠延長器官移植的存活時間(R.Morris，Med.Sci.Res.，1989，17，877)。由M.Strauch公開了雷帕霉素抑制T-細(xì)胞活化的能力(FASEB，1989，3，3411)。在TransplantationReviews，1992，6，39-87中評論了雷帕霉素的這些和其他生物學(xué)作用。已經(jīng)證明雷帕霉素在動物模型中減少內(nèi)膜(neointimal)增殖，在人體中減少再狹窄(restenosis)的速度。已經(jīng)公開的證據(jù)顯示雷帕霉素也顯示抗炎性的作用，支持其選擇為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥劑的特性。因為細(xì)胞增殖和炎癥被認(rèn)為是氣囊血管成形術(shù)和支架放置之后形成再狹窄損害的成因因素，雷帕霉素和其類似物已經(jīng)被推薦為用于預(yù)防再狹窄。已經(jīng)證明雷帕霉素的一酯和二酯衍生物(在31和42位酯化)可用作為抗真菌劑(美國專利No.4,316,885)和作為水溶性的雷帕霉素前藥(美國專利No.4,650,803)。雷帕霉素和30-二甲氧基雷帕霉素的發(fā)酵和純化已經(jīng)在文獻中描述(C.Vezina等人J.Antibiot.(Tokyo)，1975，28(10)，721；S.N.Sehgal等人，J.Antibiot.(Tokyo)，1975，28(10)，727；1983，36(4)，351；N.L.Pavia等人，J.NaturalProducts，1991，54(1)，167-177)。已經(jīng)嘗試了許多化學(xué)修飾的雷帕霉素。這些包括雷帕霉素的一酯和二酯衍生物(WO92/05179)，雷帕霉素的27-肟(EPO467606)；雷帕霉素的42-氧代類似物(美國專利No.5,023,262)；二環(huán)雷帕霉素(美國專利No.5,120,725)；雷帕霉素二聚體(美國專利No.5,120,727)；雷帕霉素甲硅烷基醚(美國專利No.5,120,842)；和芳香基磺酸鹽和氨基磺酸鹽(美國專利No.5,177,203)的制備。近來已經(jīng)合成了其天然存在的enantiomeric形式的雷帕霉素(K.C.Nicolaou等人，J.Am.Chem.Soc.，1993，115，4419-4420；S.L.Schreiber，J.Am.Chem.Soc.，1993，115，7906-7907；S.J.Danishefsky，J.Am.Chem.Soc.，1993，115，9345-9346)。已知雷帕霉素，如FK-506與FKBP-12結(jié)合(Siekierka，J.J.；Hung，S.H.Y.；Poe，M.；Lin，C.S.；Sigal，N.H.Nature，1989，341，755-757；Harding，M.W.；Galat，A.；Uehling，D.E.；Schreiber，S.L.Nature1989，341，758-760；Dumont，F(xiàn).J.；Melino，M.R.；Staruch，M.J.；Koprak，S.L.；Fischer，P.A.；Sigal，N.H.J.Immunol.1990，144，1418-1424；Bierer，B.E.；Schreiber，S.L.；Burakoff，S.J.Eur.J.Immunol.1991，21，439-445；Fretz，H.；Albers，M.W.；Galat，A.；Standaert，R.F.；Lane，W.S.；Burakoff，S.J.；Bierer，B.E.；Schreiber，S.L.J.Am.Chem.Soc.1991，113，1409-1411)。近來已近發(fā)現(xiàn)雷帕霉素/FKBP-12復(fù)合物還結(jié)合到另一個蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)與calcineurin不同，F(xiàn)K-506/FKBP-12復(fù)合物抑制該蛋白質(zhì)(Brown，E.J.；Albers，M.W.；Shin，T.B.；Ichikawa，K.；Keith，C.T.；Lane，W.S.；Schreiber，S.L.Nature1994，369，756-758；Sabatini，D.M.；Erdjument-Bromage，H.；Lui，M.；Tempest，P.；Snyder，S.H.Cell，1994，78，35-43)。1970年代AndreasGruntzig研制了經(jīng)皮transluminal冠狀的血管形成術(shù)(PTCA)。1975年9月24日進行了第一個犬齒冠狀的擴張術(shù)；此后一年的美國心臟病協(xié)會的年會上提供了有關(guān)PTCA的應(yīng)用的研究。此后不久，在瑞士的蘇黎世研究了第一個患者，隨后在舊金山和紐約研究了第一個美國人患者。就治療引起閉塞的冠狀動脈疾病的患者而言，該方案改變了干涉心臟病學(xué)的慣例，該方案沒有提供長久的解決辦法?；颊邇H僅得到了與血管閉合相關(guān)的胸部疼痛的臨時減輕；通常需要重復(fù)該操作。確定了再狹窄(restenosis)損害的存在嚴(yán)重限制了新的操作的有用性。在1980年代后期，將支架導(dǎo)入用于維持脈管在血管成形術(shù)之后開放。今天在90％的血管形成術(shù)中使用支架技術(shù)。在支架導(dǎo)入之前，用氣囊血管形成術(shù)的30％到50％的比率范圍的患者發(fā)生再狹窄。在所選擇的患者組中支架內(nèi)再狹窄(in-stentrestenosis)擴張術(shù)之后再現(xiàn)率可以是高至70％，而新形成的支架中脈搏描記術(shù)的再狹窄比率可以是20％。支架的放置將再狹窄比率減少到15％至20％。該百分?jǐn)?shù)幾乎代表了用純粹的機械支架獲得的最好的結(jié)果。再狹窄損害主要由內(nèi)膜(neointimal)增生引起，其時間過程和組織病理表象明顯地不同于動脈粥樣硬化疾病。再狹窄是損壞了的冠狀的動脈的壁的愈合過程，即內(nèi)膜組織對管腔壁有相當(dāng)程度的增生(impinging)。血管近程放射治療似乎更能有效抵抗支架內(nèi)再狹窄損害?？墒欠派涫艿綄嵱眯院唾M用的限制，并且其安全和持久性存在問題。因此，需要將目前的再狹窄率至少減少到50％的程度。為此，通過介入(interventional)設(shè)備共同體進行許多嘗試以建造和評估藥物洗脫支架(drug-elutingstents)。如果成功，這樣的裝置有許多優(yōu)點，主要地表現(xiàn)在不論是periprocedural技術(shù)或者是慢性的口部的藥物療法形式，這樣的系統(tǒng)不需要輔助的治療。附圖簡述附圖1顯示所給猴子的含有四唑(tetrazole)-的雷帕霉素類似物劑量的血濃度±SEM(n＝3)。附圖2是適用于本發(fā)明中的一個塞條凸起時的側(cè)視圖。附圖3A是脈管片段的橫切面視圖，該片段被放置了一個僅僅包被了聚合物的支架。附圖3B是脈管片段的橫切面視圖，該片段被放置了一個包被了聚合物和藥物的支架。發(fā)明概述本發(fā)明的一個方面公開了由結(jié)構(gòu)式代表的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或其前藥。本發(fā)明的另一個目的是提供了從發(fā)酵獲得的起始材料制備這樣的化合物的合成過程，以及用于這樣的合成過程的化學(xué)的中間體。本發(fā)明的再一個目的是提供含有作為活性成分的至少上述化合物之一的藥物組合物。本發(fā)明的又一目的是提供治療各種疾病狀態(tài)的方法，包括再狹窄(restenosis)，移植后組織排斥，免疫和自身免疫的機能障礙，真菌生長和惡性腫瘤。在另一個方面，本發(fā)明提供了一種醫(yī)療裝置，包括其表面有一涂層的支撐結(jié)構(gòu)，該涂層含有一種治療物質(zhì)，例如一種藥物。適用于本發(fā)明的醫(yī)藥的裝置的支撐結(jié)構(gòu)包括，但不限于冠狀動脈支架，外周支架，導(dǎo)管，動-靜脈支架，旁路移植物，和用于脈管系統(tǒng)的藥物遞送球囊。適用于本發(fā)明的藥物包括，但不限于或其藥物可接受鹽或其前藥，包括其藥學(xué)可接受的鹽或前藥，(或者下文中稱之為A-179578)，和或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥；或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥，(或者下文中稱之為SDZRAD或40-O-(2-氫氧基乙基)-雷帕霉素)；或其藥學(xué)可接受的鹽或其前藥，(或者下文稱之為A-94507)。一種形成一包含具有涂層的支撐結(jié)構(gòu)的醫(yī)療裝置的方法，包含在支撐結(jié)構(gòu)的表面形成涂層，其中治療物質(zhì)包括，但不限于或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥；或或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥；或或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥。一種形成一包含在其表面具有涂層的支撐結(jié)構(gòu)的醫(yī)療裝置的方法，所述的涂層包含聚合物，所述的方法包含通過將包被涂層的醫(yī)療裝置浸入到含有治療物質(zhì)的溶液中，來向涂層施涂一種治療物質(zhì)，使得治療物質(zhì)進入到含有聚合物的涂層中，以及干燥該涂層，其中治療物質(zhì)包括，但不限于或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥；或或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥；或或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥。適用于本發(fā)明的涂層包括但不限于，包含任何聚合物材料的聚合涂層，治療劑即藥物可相當(dāng)程度地溶于其中。該涂層可以是親水的，疏水的，生物可降解的或者非生物可降解的。在脈管系統(tǒng)中該醫(yī)療裝置減少了restenosis。預(yù)期冠狀動脈直接遞送藥物如A-179578，將再狹窄的發(fā)生率降低到約0％到25％的水平。本發(fā)明的詳細(xì)描述術(shù)語的定義本文所用術(shù)語“前藥″是指在體內(nèi)通過血液中水解快速轉(zhuǎn)化到為上述通式的母本化合物的化合物。由T.Higuchi和V.Stella在A.C.S.SymposiumSeries的第14期中″作為新的遞送系統(tǒng)的前藥″，和EdwardB.Roche，ed.，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987的″藥物設(shè)計中生物可逆性的載體″中進行了徹底的討論，兩者引入本文作為參考。本文的術(shù)語″藥學(xué)可接受的前藥″是指本發(fā)明的化合物的前藥，以及如果可能，本發(fā)明化合物的兩性離子的形態(tài)，在合理的醫(yī)學(xué)的判斷范圍內(nèi)它適用于與人類和低等哺乳動物的組織接觸而沒有過度的毒性，輻射，和變應(yīng)性的應(yīng)答，具有合理的效益/風(fēng)險比率，可有效地用于預(yù)期的目的。特別優(yōu)選的本發(fā)明的藥學(xué)可接受前藥是本發(fā)明化合物的C-31羥基的前藥酯。本文的術(shù)語″前藥酯″是指任何的幾個酯形成基團，它們在生理學(xué)的環(huán)境下被水解。前藥酯基團的例子包括乙?；阴；?，新戊酰，新戊酰氧甲基，乙酰氧基甲基，肽基，甲氧基甲基，2，3-二氫化茚基等等，以及來源于天然的或非天然的氨基酸與本發(fā)明化合物的惡C-31羥基基團結(jié)合衍生的酯基團。術(shù)語“支撐結(jié)構(gòu)″是指能夠包含或支撐藥學(xué)的可接受載體或賦形劑的構(gòu)架組織，其中載體或賦形劑可以含有治療劑，例如一種前藥或另一種化合物。通常該支撐結(jié)構(gòu)是金屬或聚合物的材料形成的。具體的實施方案本發(fā)明的一個具體實施方案是具有下列通式的化合物本發(fā)明的另一個具體實施方案是具有下列通式的化合物本發(fā)明化合物的制備結(jié)合下面的合成的方案可以更好地理解本發(fā)明的化合物和方法，這些方案舉例說明了用于制備本發(fā)明化合物的方法?？梢圆捎酶鞣N各樣的合成的途徑制備本發(fā)明的化合物。典型的操作顯示于方案1。方案1如方案1所示，雷帕霉素的C-42羥基轉(zhuǎn)變?yōu)槿淄榛撬猁}或氟代磺酸鹽保留基團得到A。在hindered，非親核的堿例如2，6-二甲基吡啶，或優(yōu)選的是二異丙基乙基胺存在下用四唑取代保留基團，得到差向異構(gòu)體B和C，采用閃爍柱層析法將它們分離和純化。合成方法參照下面的實施例可以更好地理解前面的描述，這些實施例闡明了制備本發(fā)明的化合物的方法并且不限于所附的權(quán)利要求書定義的范圍內(nèi)。實施例142-Epi-(四唑基)-雷帕霉素(較差極性的異構(gòu)體)實施例1A在78℃，氮氣氛中依次用2，6-二甲基吡啶(53uL，0.46mmol，4.3eq.)和三氟代甲烷磺酸基的酸酐(37uL，0.22mmol)處理溶于二氯甲烷(0.6mL)中的雷帕霉素(100mg，0.11mmol)溶液，之后攪拌15分鐘，加溫到室溫，穿過一個二氧化硅凝膠(6mL)用二乙基醚洗脫。將含有triflate的餾分合并，濃縮以提供琥珀色的泡沫形式的指定化合物。實施例1B42-Epi-(四唑基)-雷帕霉素(較差極性的異構(gòu)體)二異丙基乙基胺(87DL，0.5mmol)和1H-四唑(35mg，0.5mmol)依次處理溶于醋酸異丙酯的實施例1A的溶液(0.3mL)，之后攪拌18小時。將該混合物在水(10mL)和醚(10mL)之間分配。用用鹽水(10mL)和干(Na2SO4)洗滌有機物。濃縮的有機物是有粘性的黃色固體，是通過二氧化硅凝膠(3.5g，70-230網(wǎng)眼)層析法用己烷(10mL)，己烷∶醚(4∶1(10mL)，3∶1(10mL)，2∶1(10mL)，1∶1(10mL))，醚(30mL)，己烷∶丙酮(1∶1(30mL))洗脫純化的。收集醚餾分形式的異構(gòu)體之一。MS(ESI)m/e966(M)-；實施例242-Epi-(四唑基)-雷帕霉素(程度較大的極性的異構(gòu)體)實施例2A42-Epi-(四唑基)-雷帕霉素(程度較大的極性的異構(gòu)體)在實施例1B中利用己烷∶丙酮(1∶1)移動相從層析柱收集較慢的移動譜帶得到指定的化合物。MS(ESI)m/e966(M)-。生物學(xué)活性的體外測定將本發(fā)明的化合物的免疫抑制活性與雷帕霉素和兩個雷帕霉素類似物比較40-表-N-[2’-羥基吡啶]-雷帕霉素和40-表-N-[4’-羥基吡啶]-雷帕霉素，兩個類似物公開于美國專利No.5,527,907。利用Kino，T.等人在TransplantationProceedings，XIX(5)36-39，增刊6(1987)描述的人的混合的淋巴細(xì)胞反應(yīng)(MLR)測定法測定活性。分析結(jié)果證明本發(fā)明的化合物在納摩爾濃度時是有效的免疫調(diào)節(jié)劑，如表1所示。表1對實施例1和實施例2中的藥物動力學(xué)的行為是對短尾猴(n＝3每組)以2.5mg/kg靜脈內(nèi)的劑量給藥之后進行標(biāo)定。各個化合物是以2.5mg/mL的水溶液溶于含20％乙醇30％丙烯乙二醇2％聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)48％葡萄糖共5％的溶液中。在猴子的隱靜脈以緩慢的大丸劑形式(～1-2分鐘)的1mL/kg靜脈內(nèi)的劑量給藥。在給藥之前和給藥之后0.1(僅僅IV)，0.25，0.5，1，1.5，2，4，6，9，12，24，和30小時之后從每個動物的股骨的動脈或靜脈獲得血樣本。將EDTA保存的樣品徹底地混合和提取以用于后來的分析。用溶于含有內(nèi)部的標(biāo)準(zhǔn)的水(0.5ml)的20％甲醇使血樣品(1.0mL)中的血細(xì)胞溶解。用乙酸乙酯和己烷(1∶1(v/v)，6.0mL)的混合物提取發(fā)生溶血的樣品。在室溫下用氮流將有機層蒸發(fā)至干燥。在甲醇∶水(1∶1，150uL)中重新構(gòu)成樣品。利用反相HPLC和UV檢測從污染物中分離主題化合物(50uL注射液)。在進行期間將樣品保持在冷卻(4℃)狀態(tài)。將每個研究的所有的樣品作為單批量進行HPLC分析。利用SciexMacQuanTTM軟件測定實施例1，實施例2和內(nèi)部的標(biāo)準(zhǔn)的曲線(AUC)量度的面積。利用有穗的血標(biāo)準(zhǔn)的峰值區(qū)域比率對理論的濃度的最少平方線性回歸，從有穗的血標(biāo)準(zhǔn)的峰值區(qū)域比率(根源藥物/內(nèi)在的標(biāo)準(zhǔn))獲得校準(zhǔn)曲線。對于超過標(biāo)準(zhǔn)曲線(相關(guān)性＞0.99)范圍的兩種化合物，該方法是線形的，估計的定量界限為0.1ng/mL?？梢灾苯訌挠^察到的血濃度-時間數(shù)據(jù)讀出最大血濃度(CMAX)和獲得最大血濃度(TMAX)的時間。利用CSTRIP將血濃度數(shù)據(jù)提交到多指數(shù)曲線裝置以獲得藥物動力學(xué)參數(shù)的估計量。進一步利用NONLIN84對估計的參數(shù)進行定義。利用表示血液-時間概況的線性trapeziodal規(guī)則計算以所示劑量(AUC0-t)給藥后0-t小時(最終的可測量的血液濃度時間點)血液濃度-時間曲線下面積。如由末端排除率常數(shù)(j3)除于最后的測定的血液濃度(Ct)，并且加入到AUC0-t以產(chǎn)生曲線下總面積(AUC0-t)所測定的，推斷剩余的面積為無限大。如附圖1和表2所示，當(dāng)與雷帕霉素比較時，實施例1和實施例2具有驚人的實質(zhì)上更短的末端除去半衰期(t1/2)，因此僅僅本發(fā)明的化合物提供了足夠的功效(表1)和較短的末端半衰期(表2)。表2治療方法本發(fā)明的化合物，包括但不限于本實施例中例舉的那些，在哺乳動物(尤其是人)中具有免疫調(diào)節(jié)的活性。至于免疫抑制劑，本發(fā)明的化合物可用于治療和預(yù)防免疫介導(dǎo)的疾病例如器官或組織如心臟，腎，肝臟，骨髓，皮膚，角膜，肺，胰腺，腸tenue，四肢，肌肉，神經(jīng)質(zhì)，十二指腸，小腸，胰腺的島細(xì)胞等等移植產(chǎn)生的抗性；由骨髓移植引起的移植-對-宿主的疾??；自身免疫的疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，全身性紅斑狼瘡，Hashimoto’s甲狀腺炎，多數(shù)的硬化癥，重肌無力，I型糖尿病，眼色素層炎，變應(yīng)性的腦脊髓炎，腎小球性腎炎等。進一步的用途包括由本發(fā)明的化合物靶擊的炎性的和過度增殖的皮膚疾病和皮膚上表現(xiàn)的免疫學(xué)的介導(dǎo)的疾病如牛皮癬，主題皮膚炎，接觸皮膚炎和進一步地濕疹性的皮膚炎，皮脂溢皮炎，地衣平坦的，天皰瘡，大皰天皰瘡樣的，表皮松解大皰，蕁麻疹，血管神經(jīng)性腫脹，血管炎，紅斑，皮膚上的嗜曙紅細(xì)胞增多，全身性紅斑狼瘡，痤瘡和脫發(fā)areata，各種眼睛疾病(自身免疫和別的方式)如角膜結(jié)膜炎，青春的結(jié)膜炎，葡萄膜炎關(guān)聯(lián)的Behcet’s疾病，角膜炎，皰疹的角膜炎，圓錐的角膜，營養(yǎng)不良epithelialiscorneae，角膜白斑，眼睛的天皰瘡的的治療和預(yù)防。除了可逆的引起阻塞的導(dǎo)氣管疾病，所述的疾病包括狀態(tài)如哮喘(例如，支氣管哮喘，變應(yīng)性的哮喘，內(nèi)部的哮喘，外部的哮喘和塵埃哮喘)，特別是慢性的或慢性頑固性的哮喘(例如，晚哮喘和導(dǎo)氣管超響應(yīng)能力)，支氣管炎，變應(yīng)性的鼻炎等的治療和預(yù)防。粘膜和血管炎癥例如胃潰瘍，由局部缺血的疾病和血栓的形成引起的血管損壞。而且，過度增殖血管疾病例如內(nèi)膜的光滑肌細(xì)胞增生，再狹窄和血管閉合，特別是在生物學(xué)或機械介到的血管損壞可以用本發(fā)明的化合物治療或預(yù)防?？梢詫⒈疚拿枋龅幕衔锘蛩幬飸?yīng)用到已經(jīng)包被了聚合的化合物的支架上。通過將聚合物包被的支架浸泡在含有化合物或藥物的溶液中足夠的時間(例如5分鐘)，然后干燥該包被的支架，優(yōu)選的是借助于空氣干燥足夠的時間(例如30分鐘)。然后通過從球囊導(dǎo)管中展開將含有化合物或藥物的聚合物包被的支架釋放到冠狀動脈。除了支架，可以將本發(fā)明的藥物導(dǎo)入到脈管系統(tǒng)的其他裝置包括，但不限于移植物，導(dǎo)管和球囊。另外，可以與本發(fā)明的藥物一起使用的其他化合物或藥物包括，但不限于A-94507和SDZRAD)。當(dāng)用于本發(fā)明時，涂層可以包括任何的聚合材料，其中治療劑即藥物基本上是可溶的。包被的目的是作為治療劑的可控制釋放的賦形劑或作為治療劑的儲藏庫以便在損傷位點釋放。涂層可以是聚合物，進一步可以是親水的，疏水的，生物可降解的或非生物可降解的。作為聚合的涂層的材料可以選自于下列組多羧酸的酸，纖維質(zhì)聚合物，明膠，聚乙烯吡咯烷酮，馬來酸酐聚合物，聚酰胺，聚乙烯醇，聚乙烯氧化物，糖胺聚糖，多糖，聚酯，聚尿烷，有機硅氧聚合物，聚原酸酯，聚酐類，聚碳酸酯，聚丙烯，聚乳酸，聚乙醇酸，聚己內(nèi)酯，聚羥基丁酯戊酸鹽，聚丙烯酰胺，聚醚，和前面所述的物質(zhì)的混合物和共聚物。從聚合分散體例如聚氨酯分散體(BAYHYDROL，等)和丙烯酸酸膠乳分散體制備的涂層也可以與本發(fā)明的治療劑一起使用?？梢杂糜诒景l(fā)明的生物可降解聚合物包括聚合物例如聚(L-乳酸)，聚(DL-乳酸)，聚己內(nèi)酯，聚(羥基丁酸酯)，聚乙交酯，聚(diaxanone)，聚(羥基戊酸酯)，聚原酸酯；共聚物例如聚(環(huán)二酯-co-乙交酯)，聚羥基(丁酸鹽-共-戊酸鹽)，聚乙交酯-co-三甲烯碳酸鹽；聚酐類；聚磷酸酯；聚磷酸酯-尿烷；聚氨基酸；聚腈基丙烯酸酯；生物分子例如纖維蛋白，血纖蛋白原，纖維素，淀粉，膠原，和透明質(zhì)酸；和前面所述的物質(zhì)的混合物。適用于本發(fā)明的生物穩(wěn)定的物質(zhì)包括聚合物例如聚氨酯，有機硅氧聚合物，聚酯，聚烯烴，聚酰胺，聚己內(nèi)酰胺，聚酰亞胺，聚乙烯基的氯化物，聚乙烯基的甲基醚，聚乙烯醇，丙烯酸的聚合物和共聚物，聚丙烯腈，乙烯基單體與石蠟的聚苯乙烯共聚物(例如苯乙烯丙烯腈共聚物，異丁烯酸乙烯甲酯共聚物，乙酸乙烯乙烯酯)，聚醚，人造纖維，纖維素類(例如纖維素乙酸鹽，纖維素硝酸鹽，纖維素丙酸鹽等等)，聚對亞苯基二甲基和其衍生物；以及前面共聚物的混合物?？捎糜诒景l(fā)明的另一個聚合物是聚(MPCw∶LAMx∶HPMAy∶TSMAz)，其中w，x，y，和z代表在制備聚合物的原料中使用的單體的摩爾比和MPC代表2-methacryoyloxy乙基磷酰膽堿單元，LMA代表異丁烯酸月桂酯單元，HPMA代表異丁烯酸2-羥丙酯單元，和TSMA代表3-異丁烯酸三甲氧基甲硅烷丙酯單元。可將浸透藥物的支架用于維持以前由血栓關(guān)閉的冠狀動脈的開放和/或動脈粥樣硬化血小板?？乖鲋硠┑尼尫沤档椭Ъ軆?nèi)再狹窄的比例。其他的tratable條件包括但不限于局部缺血的腸疾病，炎性的腸疾病，引起壞死的小腸結(jié)腸炎，腸內(nèi)的炎癥/變應(yīng)性例如腹腔的疾病，直腸炎，嗜曙紅的腸胃炎，mastocytosis，Crohn’s疾病和潰瘍結(jié)腸炎；神經(jīng)的疾病例如多樣的肌炎，Guillain-Barre并發(fā)位，Meniere’s疾病，多神經(jīng)炎，多樣的神經(jīng)炎，單神經(jīng)炎和神經(jīng)根病；內(nèi)分泌腺疾病例如甲狀腺功能亢進癥和Basedow’s疾病血液的疾?。焕缂兊募t細(xì)胞發(fā)育不全，再生障礙的貧血，再生不良的貧血，原發(fā)的thrombocytopenic紫癜，自身免疫的溶血的貧血，粒細(xì)胞缺乏癥，惡性的貧血，巨幼紅細(xì)胞貧血和紅細(xì)胞發(fā)生不能；骨疾病例如骨質(zhì)疏松癥；呼吸的疾病例如肉樣瘤病，纖維瘤肺和原發(fā)的間質(zhì)的肺炎；皮膚疾病例如皮膚肌炎，leukodermavulgaris，普通的魚鱗癬，光敏感性和皮膚上的T細(xì)胞淋巴瘤；循環(huán)的疾病例如動脈硬化，動脈粥樣硬化，主動脈炎綜合征，多動脈炎nodosa和非炎性心肌??；膠原疾病例如硬皮病，Wegener’s肉芽瘤和Sjogren’s綜合征；肥胖癥；嗜曙紅的筋膜炎；牙周膜的疾病例如齦，牙周組織損害，牙槽的骨頭和質(zhì)osseadentis；腎變病的綜合征例如腎小球性腎炎；通過預(yù)防脫毛或提供頭發(fā)發(fā)芽和/或促進頭發(fā)生殖和頭發(fā)生長的男性型脫發(fā)或早衰脫發(fā)；肌肉發(fā)達的營養(yǎng)障礙；膿皮病和Sezary’s綜合征；Addison’s疾??；活性氧-介導(dǎo)的疾病，如防腐，移植或局部缺血的疾病(例如，血栓形成和心臟的梗塞)的器官損傷例如器官的局部缺血-再灌注損傷(例如心臟，肝臟，腎和消化道)；腸的疾病例如內(nèi)毒素-休克，假膜的結(jié)腸炎和藥物或照射引起的結(jié)腸炎；腎臟的疾病例如局部缺血的急性的腎臟的機能不全和慢性的腎臟的機能不全；肺的疾病例如由肺氧或藥物引起的毒素病(例如，paracort和博萊霉素)，肺癌和肺的肺氣腫；眼睛的疾病例如白內(nèi)障，血鐵過多，視網(wǎng)膜炎，眼點，老年的有斑點的退化，vitreal瘢痕形成和角膜的堿性的灼傷；皮膚炎例如紅斑multiforme，線形的IgAballous皮膚炎和膠接劑皮膚炎；和其他例如齒齦炎，牙周炎，膿毒病，腺，由環(huán)境污染引起的疾病(例如，空氣污染)，老化，致癌作用，癌和低氣壓病轉(zhuǎn)移；由組胺或白三烯-C4釋放引起的疾病；Behcet’s疾病例如腸的，vasculo-或neuro-Behcet’s疾病，和也影響口腔，皮膚，眼睛，外陰，接合，附睪，肺，腎等的Behcet’s。此外，本發(fā)明的化合物可用于治療和預(yù)防肝臟的疾病例如致免疫的疾病(例如，慢性的自身免疫的肝病例如自身免疫的肝炎，原發(fā)的膽汁的肝硬化和致硬化的膽管炎)，部份的肝臟切除術(shù)，急性的肝臟壞死(例如由毒素，病毒的肝炎，休克或缺氧癥引起的壞死)，B-病毒肝炎，非A/非-B肝炎，肝硬化(例如醇的肝硬化)和肝臟的衰竭例如暴發(fā)的肝臟的衰竭，晚期起始的肝臟的衰竭和″急性的合并慢性的″肝臟衰竭(對慢性的肝臟疾病的急性的肝臟衰竭)，和而且可用于各式各樣的疾病，因為有用的活性例如化學(xué)療法效應(yīng)的augmention，巨細(xì)胞病毒感染，尤其是HCMV感染，抗炎性的活性，致硬化的和纖維變性的疾病例如腎變病，硬皮病，肺的纖維變性，動脈硬化，充血的心臟衰竭，心室的肥大，外科手術(shù)后的粘連和瘢痕形成，發(fā)作，心肌的梗塞和局部缺血關(guān)聯(lián)的損傷和再灌注等。另外，本發(fā)明的化合物FK-506拮抗藥特性。因此可將本發(fā)明的化合物用于治療免疫阻抑或包括免疫阻抑的紊亂。參與免疫阻抑的紊亂的例子包括AIDS，癌癥，真菌感染，高齡癡呆，損傷(包括創(chuàng)傷愈合，手術(shù)和休克)慢性病患者細(xì)菌感染，和中央神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。由免疫抑制的大環(huán)化合物，例如12-(2-環(huán)己烷-1-甲基乙烯基)-13，19，21，27-四甲基-11，28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04，9]octacos-18-ene例如FK-506或雷帕霉素的衍生物配藥過量引起的待治療的免疫阻抑。患者使用配藥量過多的這樣的藥物是十分普通的，在實際用藥時患者已經(jīng)忘記按照規(guī)定時間服藥，并且能夠?qū)е聡?yán)重的副作用。可以根據(jù)在BunchmanET和CABrookshire，TransplantationProceed.23967-968(1991)；Yamagishi，等人Biochem.Biophys.Res.Comm.191840-846(1993)；和Shichiri，等人.J.Clin.Invest.871867-1871(1991)描述的方法中證明本發(fā)明的化合物治療增殖疾病的能力。增殖疾病包括光滑的肌肉增殖，全身的硬化，肝硬化，成人的呼吸窘迫癥，原發(fā)的心肌痛，全身性紅斑狼瘡，糖尿病的視網(wǎng)膜病或其他視網(wǎng)膜病，牛皮蘚，硬皮病，前列腺增生，心臟增生，動脈損傷之后的restenosis或其他血管的病理學(xué)的狹窄。另外，這些化合物引起細(xì)胞對幾個生長因子的反抗應(yīng)答，并且因此具有抗血管形成性質(zhì)，制備可用的藥劑以控制或逆轉(zhuǎn)某些腫瘤的生長，以及肺，肝臟和腎的纖維化疾病。本發(fā)明的含水液體組合物特別適用于治療和預(yù)防各種眼睛疾病例如自體免疫疾病(包括例如，圓錐形的角膜，角膜炎，dysophiaepithelialiscorneae，角膜白斑，Mooren’s潰瘍，sclevitis和Graves’，眼病)和角膜的移植的排斥。當(dāng)用于上面或其他的治療時，也可以使用純化形式或者如果存在這樣的形式，藥物可接受鹽，酯或前藥形式的本發(fā)明的化合物之一的藥物有效量?；蛘?，可以將該化合物以含有與一種或多種藥物學(xué)可接受的賦形劑結(jié)合的所需要的化合物的藥物組合物形式給藥。術(shù)語本發(fā)明的化合物的″治療有效量″是指在用于任何醫(yī)學(xué)治療的合理的效益/風(fēng)險比例時該化合物治療紊亂的足夠量。但是應(yīng)該了解本發(fā)明的化合物和組合物的總每日用法將由主治醫(yī)師在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)作出決定。對于特定病人的特異性的治療有效劑量水平將取決于各種因素包括需治療的紊亂和紊亂的嚴(yán)重程度；所使用的特異性化合物的活性；所使用的特定化合物；患者的年齡，體重，總的健康，性別和飲食習(xí)慣；給藥的時間，給藥的方式和所使用的特定化合物的排出比例；治療的持續(xù)時間；與所使用的特定化合物結(jié)合或相一致的藥物；以及其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域熟知的因素。例如在低于獲得預(yù)期的治療效果所需的水平時該化合物開始給藥的劑量和逐漸增加到獲得預(yù)期效果的劑量是本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員熟知的。給人或較低動物的本發(fā)明的化合物的總每日劑量可以是從約0.01到約10mg/kg/天。為了口服給藥的目的，更優(yōu)選的劑量可以是在約0.001到約3mg/kg/day的范圍內(nèi)。對于從支架局部釋放的目的，患者將接受的每日劑量取決于支架的長度。例如，一個15毫米的冠狀支架可以含有從約1到約120微克范圍的量的藥物并且在幾個小時到幾個星期的范圍的時間期限內(nèi)釋放該藥物。如果需要，可以將有效的每日劑量劃分為多個劑量進行給藥；因此，單劑量組合物可以含有這樣的量或者其約數(shù)以達到每日劑量。局部的給藥可以包括0.001到3％mg/kg/day范圍的劑量，這取決于用藥位點。藥物組合物本發(fā)明的藥物組合物包括本發(fā)明的一個組合物和藥物學(xué)可接受的載體或賦形劑，該組合物可以口服，直腸的，非腸道，腦池內(nèi)的，陰道內(nèi)的，腹膜內(nèi)的，局部的(散劑，油膏，滴劑或透皮片形式)，口部，口服或鼻噴霧，或局部性的，或在置于脈管系統(tǒng)內(nèi)的支架內(nèi)的形式給藥。術(shù)語″藥物學(xué)可接受的載體″是指無毒性固體，辦固體或液體填充劑，稀釋劑，左成膠囊的材料或任何形式的配制輔助物。本文使用的術(shù)語″非腸道的″是指給藥方式，包括靜脈內(nèi)，動脈內(nèi)的，肌內(nèi)的，腹膜內(nèi)的，胸骨內(nèi)的，皮下的和動脈內(nèi)的注射，浸泡，和放置，例如在脈管系統(tǒng)中。用于非腸道注射的本發(fā)明藥物組合物包括藥物可接受的無菌含水的或不含水的溶液，分散體，懸浮體或乳劑以及無菌粉劑以便在剛使用之前重構(gòu)建成無菌可注射的溶液或分散劑。適當(dāng)?shù)暮虿缓妮d體，稀釋劑，溶劑或賦形劑的例子包括水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙烯乙二醇，聚乙烯乙二醇等等)，羧甲基纖維素和其合適的混合物，植物油(例如橄欖油)，和可注射的有機酯例如油酸乙酯。例如通過使用涂層材料例如卵磷脂，對于分散體通過保持必需的顆粒大小，通過使用表面活性劑，可以維持適當(dāng)?shù)牧鲃有浴＿@些組合物也含有助劑例如防腐劑，潤濕劑，乳化劑和分散劑。通過包埋各式各樣的抗細(xì)菌和抗真菌劑，例如paraben，三氯叔丁醇，苯酚山梨酸等等可以確保阻止微生物作用。包括等滲劑例如糖，氯化鈉等等也可以是令人滿意的。通過包埋延遲吸收的試劑例如一硬脂酸鋁和明膠可以引起可注射的藥物形式的長時間的吸收。在某些情況下，為了延長藥物的作用，將皮下的或肌內(nèi)注射的藥物的吸收放慢也是令人滿意的。使用具有低劣的水溶解性的晶體或非晶形的物質(zhì)的液體懸浮液可以完成該過程。那時藥物的吸收率取決于其溶解速率，依次取決于晶體大小和結(jié)晶的形式?；蛘?，通過將藥物溶解于或懸浮于油載體中完成非腸道給藥藥物形式的延遲吸收。通過將藥物在生物可降解的聚合物例如聚交酯-聚乙交酯中形成微膠囊基體制備可注射的貯藏庫形式?；谒幬锱c聚合物的比率，和所使用的特定的聚合物的特性，可以控制藥物的釋放比率。其他的生物可降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。貯藏庫可注射的配方也可以通過將藥物陷入與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液來制備。例如通過用留住細(xì)菌的濾器進行過濾，或在剛剛使用之前通過摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑將可注射的配方滅菌，所述的滅菌劑可以溶于或分散于無菌水或其他的無菌的可注射的介質(zhì)。適用于口服給藥的固體劑量形式包括膠囊，片劑，丸劑，粉末，和顆粒。對于這樣固體劑量形式，將活性化合物與至少一個惰性的，藥物可接受的賦形劑或載體例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)充填劑或膨脹劑例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和硅酸，b)粘合劑例如羧甲基纖維素，藻酸鹽，明膠，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯膠，c)濕潤劑例如甘油，d)分解劑例如瓊脂-瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯淀粉淀粉，藻蛋白酸，硅酸鹽，和碳酸鈉，e)延緩溶解的藥劑例如石蠟，吸收加速劑例如四元銨化合物，g)潤濕劑例如十六烷基酒和一硬脂酸丙三酯，h)吸收劑例如高嶺土和皂土粘土，和i)潤滑劑例如滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙烯乙二醇，十二烷基硫酸鈉，和其混合物進行混合。對于膠囊，片劑和丸劑，劑量形式也可以包括緩沖劑。在柔軟的半固體和堅硬的裝滿明膠的膠囊或裝滿液體的膠囊，利用賦形劑如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙烯乙二醇等也可以將相似類型的固體組合物用作為充填劑。用涂層和外殼例如腸涂層和其他藥物制備領(lǐng)域內(nèi)熟知的涂層可以制備固體劑量形式的片劑，糖衣丸，膠囊，丸劑和顆粒。選擇性地他們含有乳濁劑和也可以是僅僅或優(yōu)選地在腸道的某些部分，非強制性地以延遲方式釋放活性成分的組合物?？梢允褂玫陌窠M合物的例子包括聚合物的物質(zhì)和蠟?？梢詫⒑兴幬锏哪切┌窠M合物置于醫(yī)學(xué)的裝置，例如支架，移植物，導(dǎo)管和球囊。如果合適，活性化合物也可以是具有一個或多個上面提到的賦形劑的微膠囊包著的形式。適用于口服給藥的液體劑量形式包括藥物可接受的乳狀液，溶液，懸浮液，糖漿和酏劑。對于活性化合物，液體劑量形式可以含有一般用于本領(lǐng)域的惰性稀釋劑例如水或其他的溶劑，增溶劑和乳化劑例如乙醇，異丙基醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲基醇，苯甲酸苯甲酯，丙烯乙二醇，1，3-丁烯乙二醇，二甲基甲酰胺，油類(特別是，棉籽，落花生，玉米，胚芽，橄欖，海貍和芝麻油類)，甘油，四氫化糠基醇，聚乙烯乙二醇和脫水山梨糖醇脂肪酸酯，和其混合物。除惰性稀釋劑之外，口服組合物也可以包括助劑例如潤濕劑，乳化和懸浮劑，甜味劑，調(diào)味料和香味劑。除了活性化合物，懸浮液可以包括懸浮劑，例如乙氧化的異十八烷酰醇，聚環(huán)氧乙烷山梨醇和脫水山梨糖醇酯，微晶的纖維素，meta氫氧化物鋁，皂土，瓊脂-瓊脂，和黃芪膠和其混合物。局部給藥包括對皮膚或粘膜給藥，包括肺和眼睛的表面。用于局部給藥的組合物，包括吸入劑可以制備成為被增壓或非增壓的干粉形式。對于非增壓的粉末組合物，仔細(xì)地粉碎形式的活性成分可以與較大的與大小排列的藥物可接受的惰性載體混合，所述的載體包括大小例如直徑高達100微米的顆粒。合適的惰性載體包括糖例如乳糖。令人滿意的是，活性成分的顆粒的至少95％重量具有有效顆粒大小在0.01到10微米范圍。皮膚上局部使用的組合物還包括油膏，乳液，洗液和凝膠?；蛘?，可以將組合物增壓和含有壓縮的氣體，例如氮或液化氣體推進劑。液化推進劑介質(zhì)和真正地總的組成優(yōu)選的是活性成分在其中沒有實質(zhì)程度的溶解。增壓的組合物可以含有表面活性劑。表面活性劑可以是液體或固體非離子的表面活性劑或可以是固體陰離子的表面活性劑。使用鈉鹽形式的固體陰離子的表面活性劑是優(yōu)選的。局部給藥的其他形式是給眼睛用藥，例如治療眼睛的免疫介導(dǎo)的情況例如自體免疫疾病，過敏的或炎性的狀況和角膜的移植。將本發(fā)明的化合物在藥物可接受的眼用的賦形劑中釋放，以便該化合物保持與眼睛的表面接觸足夠時期允許該化合物穿透眼睛的角膜的和內(nèi)部的區(qū)域，例如前腔，后面的腔，玻璃體，含水的體液，玻璃體的體液，角膜，虹膜/睫狀，透鏡，脈絡(luò)膜/視網(wǎng)膜和鞏膜。藥物可接受的眼用的賦形劑可以例如是軟膏，植物油或做成膠囊的材料。優(yōu)選的是用于直腸或陰道給藥的組合物是栓劑或潴留灌腸劑，通過將本發(fā)明的化合物與合適的非刺激的賦形劑或載體例如可可豆黃油，聚乙烯乙二醇或栓劑蠟混合可以制備這些組合物，所述的載體在室溫下是固體但是在體溫是液體，并且其因此在直腸或陰道腔熔化并且釋放該活性化合物。本發(fā)明的化合物也可以脂質(zhì)體形式給藥。如本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員已知的，通常脂質(zhì)體來源于磷脂體或其他的脂類物質(zhì)。由分散于含水的介質(zhì)中的單一或片狀的水合液體晶體形成脂質(zhì)體?？梢允褂媚軌蛐纬芍|(zhì)體的任何無毒的，生理學(xué)的可接受的和可代謝的脂類。除了本發(fā)明的化合物以外，脂質(zhì)體形式的本發(fā)明的化合物可以含有穩(wěn)定劑，防腐劑，賦形劑等等。優(yōu)選的脂類是天然的和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域已知的，參見例如Prescott，Ed.，MethodsinCellBiology，VolumeXIV，學(xué)術(shù)出版社，紐約，N.Y.(1976)，p.33etseq。本發(fā)明的化合物還可以與一個或多個免疫抑制劑共給藥。本發(fā)明范圍內(nèi)的免疫抑制劑包括，但不限于IMURAN硫唑嘌呤鈉，brequinar鈉，SPANIDINgusperimus三鹽酸鹽(已知也稱為deoxyspergualin)，mizoribine(已知也稱為布雷青霉素)，CELLCEPTmycophenolatemofetil，NEORALCylosporinA(市場上有商標(biāo)為SANDIMMUNE的不同的環(huán)孢霉素A制劑)，PROGRAF他克莫斯(也稱為FK-506)，sirolimus和RAPAMUNE，來氟米特(leflunomide)(也稱為HWA-486)，糖皮質(zhì)激素，例如氫化潑尼松和其衍生物，抗體療法例如orthoclone(OKT3)和賽尼哌(Zenapax)，和抗thymyocyte球蛋白，例如即復(fù)寧(thymoglobulins)。實施例3本實施例的目的是為了測定在含有支架的豬冠狀動脈中雷帕霉素類似物對內(nèi)膜形成的作用。該實施例描述了在豬冠狀動脈中，當(dāng)從生物相容性BiodiviYsioPC冠狀支架復(fù)合和釋放時，雷帕霉素類似物A-179578對內(nèi)膜增生和腔大小有利的影響。該結(jié)果暗示如果通過限制內(nèi)膜增生而適當(dāng)?shù)貞?yīng)用于人中這樣的結(jié)合可能對臨床效益極為有利。藥劑A-179578是雷帕霉素類似物。本實施例中提出的研究被指定用于評價雷帕霉素類似物A-179578在豬冠狀動脈模型中降低內(nèi)膜增生的能力。該模型中A-179578的功效暗示其在經(jīng)皮的血管再形成之后在支架中用于限制和治療冠狀restenosis的臨床潛力?？梢允褂眉茵B(yǎng)豬，因為與用于研究限制人患者中neointimal增生的其他調(diào)查相比，該模型似乎產(chǎn)生效果。該實施例測試了從置于未成年農(nóng)場豬中的冠狀支架洗脫的A-179578，并且將這些結(jié)果與對照支架比較。對照支架具有僅僅覆蓋其支柱的聚合物。這是重要的，對于聚合物本身必須實質(zhì)上不刺激內(nèi)膜增生。當(dāng)洗脫的藥物消失時，可以想象對聚合物的炎性應(yīng)答將導(dǎo)致后來的″catch-up現(xiàn)象″，而再狹窄過程沒有停止，只是更慢了。這種現(xiàn)象導(dǎo)致人患者中晚期的再狹窄出現(xiàn)。在各個豬兩個血管中植入支架。通常用于該模型中的豬為2-4個月齡并且重量為30-40千克。因此通過視覺觀察評價Anormalα支架動脈比例1.1-1.2，將兩個冠狀支架植入各個豬。從該程序啟動開始，給豬口服阿斯匹林(每天325mg)和該過程的其余時間繼續(xù)服用。借助于肌內(nèi)注射，隨后靜脈內(nèi)氯胺酮(30mg/kg)和甲苯噻嗪(3mg/kg)給藥進行常規(guī)的麻醉。誘導(dǎo)時使用的其他藥物包括以阿托平(1mg)和flocillin(1g)肌內(nèi)給藥。在放置支架程序中，以動脈節(jié)點內(nèi)的10,000單位的肝素大丸團給藥。通過切開外部頸動脈的右邊并且放置8F護套產(chǎn)生動脈入口。在該程序之后，用普通的食物供養(yǎng)動物，食物中沒有膽固醇或其他特定的補充劑。使用nominal脈管靶大小為3.0mm的BiodivYsio支架。參見附圖2。隨機給每個豬指定兩個冠狀動脈以展開支架。該支架或者是洗脫藥物的支架(聚合物和藥物支架)或者是僅僅包被了聚合物的支架(僅僅是聚合物支架)。借助于標(biāo)準(zhǔn)的引導(dǎo)導(dǎo)管和絲線釋放該支架。在不到30秒內(nèi)將支架球囊充氣膨脹到合適大小。每個豬有分別放置于冠狀動脈的一個單純的聚合物支架和一個聚合物和藥物支架，以便每個豬有一個支架用于釋放藥物，另一個用于作為對照。選擇總共20頭豬的樣品大小以檢測方案inneointimal厚度差異為0.2mm，標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.15mm，功率為0.95和β0.02。在28天時將動物殺死以進行組織病理學(xué)檢查和定量分析。在從灌注泵系統(tǒng)移走心臟之后，移走左動脈附件以進入到鄰近的冠狀動脈。將帶傷口的冠狀動脈節(jié)片分割與心外膜分開。分離含有損傷的節(jié)片，從而允許足夠的組織在任一端含有uninvolved血管。借助于標(biāo)準(zhǔn)的整形包埋技術(shù)將各個長度約為2.5cm的前面的節(jié)段包埋，和處理。隨后將組織處理并且用蘇木紫-曙紅和elastic-vanGieson技術(shù)染色。使用低倍和高倍功率光學(xué)顯微鏡代替平面顯微觀察，借助于校準(zhǔn)標(biāo)線和與使用校準(zhǔn)分析軟件的電腦連接的數(shù)字顯微鏡系統(tǒng)，對其長度進行測量。采用校準(zhǔn)的數(shù)字顯微鏡測量脈管損傷的嚴(yán)重程度和內(nèi)膜應(yīng)答。內(nèi)部的彈性薄片的完整性的重要性是本鄰域內(nèi)技術(shù)人員熟知的。已經(jīng)驗證支架血管中組織病理學(xué)損傷評分為非常接近內(nèi)膜厚度。該分?jǐn)?shù)與損傷的深度相關(guān)，如下所述評分損傷的描述0內(nèi)部的彈性薄片完整；通常內(nèi)皮剝落，血管中層被壓縮但是沒有劃破。1內(nèi)部的彈性薄片被劃破；血管中層被壓縮但是沒有劃破。2內(nèi)部的彈性薄片被劃破；血管中層有可見的劃破，外部彈性薄片完整但是被壓縮。3外部彈性薄片被劃破；通常延伸過外部彈性薄片的血管中層有大的劃破；線圈絲有時殘留于外膜。對每個支架區(qū)段的所有支架絲的損傷進行定量測量評價。也可以將校準(zhǔn)的數(shù)字圖像用于在每個支架絲位置測量內(nèi)膜厚度。也測量腔區(qū)域，包含在內(nèi)部的彈性的薄片的區(qū)域，外部彈性的薄片內(nèi)的區(qū)域。對于給定的節(jié)段的每個支架絲，測量內(nèi)膜厚度的平均值以獲得每個區(qū)段的平均損傷等級。在支架絲的abluminal側(cè)面測量內(nèi)膜厚度，因為所有情況下內(nèi)膜包括該厚度。將中間的支架片段用于測量，分析和比較。也記錄近中心的和末梢的片段的相關(guān)數(shù)據(jù)(和包括在本報告的數(shù)據(jù)部分)。本項研究的數(shù)據(jù)分析方法不必考慮治療/對照組的可變的動脈的損傷，因為輕的到中等的損傷敏感到足以檢測治療差異。進行成對的t-測試以比較單一的聚合物支架(對照組)和聚合物加藥物支架(治療組)的可變性。在本項研究中在安排的時間點之前沒有動物死亡。表3顯示所使用的豬和動脈。在表3，LCX是指左邊的冠狀的動脈的卷曲的分支，LAD是指左邊的前面的下行的冠狀的動脈，和RCA是指右邊冠狀的動脈。表3所使用的豬和脈管表4顯示了各個支架包括近中心的，中間的和末梢的節(jié)片的平均損傷和內(nèi)膜厚度的所有數(shù)據(jù)概要結(jié)果。表4還顯示了由內(nèi)部彈性薄片(IEL)和外部彈性薄片(EEL)測定的腔大小，狹窄的百分?jǐn)?shù)，和動脈大小。表4概述所有測量值(末梢，中間，近中心的)對于測試組(聚合物和藥物支架)或?qū)φ战M(單純的聚合物支架)其穿過近中心的，中間的或末梢的節(jié)片的內(nèi)膜區(qū)域或厚度沒有統(tǒng)計學(xué)上的明顯的差異。該結(jié)果與以前的研究非常一致，并且因此允許使用唯一的中央的片段進行測試裝置(聚合物加藥物的支架)vs.對照裝置(單產(chǎn)量的聚合物支架)的統(tǒng)計學(xué)的比較。表5顯示測試組和對照組的統(tǒng)計的t-測試比較。inneointimal厚度，內(nèi)膜區(qū)域，腔大小，和腔狹窄百分率，明顯受惠的藥物洗脫支架具有統(tǒng)計學(xué)上顯著的差異。相反，測試組(聚合物加藥物支架)和對照組(單純的聚合物支架)之間，其平均損傷程度，外部彈性的薄層，或內(nèi)部的彈性的薄片區(qū)域沒有統(tǒng)計學(xué)上顯著差異。表5測試vs.對照參數(shù)中間的區(qū)段數(shù)據(jù)的統(tǒng)計比較觀察相關(guān)的支架片段的動脈近中心的和末梢，并且定量分析。在所有病例中這些脈管顯示正常，在對照組(單純的聚合物支架)和測試組(聚合物加藥物支架)未受傷。參見附圖3A和3B。下面的數(shù)據(jù)顯示對照組的支架和測試組的支架之間大小沒有統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。該資料顯示存在統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異，這些差異證實支架洗脫A-179578。本發(fā)明的支架導(dǎo)致產(chǎn)生較小的內(nèi)膜區(qū)域，較低的內(nèi)膜厚度，和較大的腔區(qū)域。測試組(聚合物加藥物支架)和對照組(單純的聚合物支架)內(nèi)的neointimal或損傷參數(shù)沒有顯著差異。與測試組比較對照組的動脈大小(包括支架)沒有明顯差異。這些后面的發(fā)現(xiàn)暗示含有聚合物的涂層的藥物的動脈的改型特性沒有明顯差異。在聚合物加藥物支架和單純的聚合物支架之間，幾乎全部發(fā)現(xiàn)輕微的炎癥。該結(jié)果暗示該聚合物顯示令人滿意的生物相容性，甚至沒有藥物填料。其他的研究顯示當(dāng)藥物已經(jīng)完全從聚合物離開，聚合物本身引起足夠炎癥導(dǎo)致neointima。該現(xiàn)象可能負(fù)責(zé)臨床晚期再狹窄的晚期扣鎖器械現(xiàn)象。因為本實施例中的聚合物沒有引起冠狀動脈的炎癥，在藥物用盡之后后期問題與聚合物相關(guān)是不太可能的。可以得出結(jié)論，在豬模型中當(dāng)置于冠狀動脈中時含有具有一個聚合物的A-179578化合物的支架顯示inneointimal增生減少。實施例4本實施例的目的是為了測定A-179578藥物從含有磷酸膽鹼側(cè)基的生物相容性聚合物包被的316L電拋光的不銹鋼樣片釋放的速率。從小瓶移走HPLC小瓶的蓋子的橡皮隔膜，并且置于玻璃小瓶以便″Teflon″側(cè)面向上。這些隔膜用作為測試樣本的支撐物。測試樣本是先前用含有磷酸膽鹼側(cè)基的生物相容性聚合物(PC聚合物)包被的316L不銹鋼樣片，通常冠狀動脈支架由316L不銹鋼制備并且用PC聚合物覆蓋以提供裝填藥物的貯存位置。將用于模仿支架的包被的樣片置于隔膜上。利用玻璃Hamilton注射器，將A-179578和乙醇(10μl)溶液應(yīng)用到每個樣片的表面。該溶液含有溶于100％乙醇(3.0ml)的A-179578(30.6mg)。在每個應(yīng)用之間將注射器用乙醇清潔。玻璃小瓶的蓋子松弛地置于小瓶上，從而確保適當(dāng)?shù)耐L(fēng)。將樣片干燥最少1.5小時。以這種方式負(fù)載12個(12)樣片-將6個用于測定負(fù)載到裝置的平均藥物量，6個用于測量從裝置釋放藥物需要的時間。為了測定負(fù)載到樣片的A-179578總量，將樣片從小瓶移走，并且置于50/50乙腈/0.01M磷酸鹽緩沖液(pH6.0，5.0ml)。將樣片置于5210Branson超聲儀中1小時。然后將樣片從溶液移走，由HPLC分析該溶液。通過在下面各個時間間隔5，15，30和60分鐘將單個樣片從0.01M磷酸鹽緩沖液，pH為6.0的新鮮的等分試樣(10.0ml)沉浸和移走進行時間釋放研究。對于剩余的時間點120，180，240，300，360分鐘，使用5.0ml的緩沖液的體積。為了在藥物釋放階段推進混合，將樣本置于低速率的Eberbach震動器。在完成最后的樣品的測試之后采用HPLC分析所有溶液等分試樣。用HewlettPackard1100系列儀器進行HPLC分析，該儀器具有下列設(shè)定注射體積＝100微升獲得時間＝40分鐘流速＝1.0ml/分鐘柱溫度＝40℃波長＝278nm流動相＝65％乙腈/35％H2O柱＝Y(jié)MCODS-AS5微米，4.6×250mmPartNo.A12052546WT。上面試驗的結(jié)果顯示下列的釋放數(shù)據(jù)表6實施例5本實施例的目的是為了測定A-179578從15mmBiodivYsio藥物遞送支架裝填和釋放。為了將藥物負(fù)載到支架，制備濃度為50mg/ml的溶于乙醇中的A-179578溶液并且分配到十二個小瓶。將十二個獨立的聚合物包被的支架置于計劃用于將支架保持在垂直位置的固定裝置上，并且將支架垂直地沉浸于藥物溶液中5分鐘。將支架和固定夾緊裝置從小瓶移走并且通過將支架與吸收材料接觸將過量藥物溶液吸干。然后將支架以倒置的垂直位置在空氣中干燥30分鐘。從混合物中移走支架，將各個支架置于50/50乙腈/磷酸鹽緩沖液(pH5.1，2.0ml)和超聲處理一小時。從溶液移走支架，分析溶液的藥物濃度，利用該濃度可以計算支架的原始的藥物量。該結(jié)果獨立地證明該方法從支架涂層上除去至少95％的藥物。平均來說，支架含有60微克的藥物±20微克。將負(fù)載藥物的支架置于固定物并且在單個小瓶中置于0.01M磷酸鹽緩沖液(pH＝6.0，1.9ml)。將這些樣品置于低速的Eberbach震動器裝置以提供向后-和-往前的振蕩。為了避免在緩沖液中接近藥物飽和度，在下列時間點15，30，45，60，120，135，150，165，180，240，390分鐘定期地將支架轉(zhuǎn)移到新鮮的緩沖液小瓶。在藥物釋放時期研究的末端采用HPLC評價溶解緩沖液小瓶的藥物濃度。下面以表的形式顯示表示藥物的％累積的釋放與時間函數(shù)的數(shù)據(jù)表7可以理解，前面說明書的詳細(xì)描述的內(nèi)容和相應(yīng)的實施例僅僅是為了說明本發(fā)明而不是限制發(fā)明范圍，本發(fā)明要求保護的范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。對公開的實施方案進行不同的變化和改進，對于本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員是顯而易見的。而且這些改進和變化，包括但不限于本發(fā)明所涉及的化學(xué)結(jié)構(gòu)，取代基，衍生物，中間體，合成物，制劑和/或方法，都落入要求保護的本發(fā)明的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種形成一包含具有涂層的支撐結(jié)構(gòu)的醫(yī)療裝置的方法，包含在支撐結(jié)構(gòu)的表面形成涂層，其中治療物質(zhì)是或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的支撐結(jié)構(gòu)是選自于冠狀動脈支架，外周支架，導(dǎo)管，動-靜脈移植物，旁路移植物，藥物遞送球囊。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的涂層進一步包含聚合物。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的涂層是生物穩(wěn)定的。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的涂層是能進行生物降解的。6.一種形成一包含在其表面具有涂層的支撐結(jié)構(gòu)的醫(yī)療裝置的方法，所述的涂層包含聚合物，所述的方法包含通過將包被涂層的醫(yī)療裝置浸入到含有治療物質(zhì)的溶液中，來向涂層施涂一種治療物質(zhì)，使得治療物質(zhì)進入到含有聚合物的涂層中，以及干燥該涂層，其中治療物質(zhì)是或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的支撐結(jié)構(gòu)是選自于冠狀動脈支架，外周支架，導(dǎo)管，動-靜脈移植物，旁路移植物，藥物遞送球囊。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述的涂層是生物穩(wěn)定的。9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述的涂層是能進行生物降解的。10.一種形成一包含具有涂層的支撐結(jié)構(gòu)的醫(yī)療裝置的方法，包含在支撐結(jié)構(gòu)的表面形成涂層，其中治療物質(zhì)是或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述的支撐結(jié)構(gòu)是選自于冠狀動脈支架，外周支架，導(dǎo)管，動-靜脈移植物，旁路移植物，藥物遞送球囊。12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述的涂層進一步包含聚合物。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述的涂層是生物穩(wěn)定的。14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述的涂層是能進行生物降解的。15.一種形成一包含具有涂層的支撐結(jié)構(gòu)的醫(yī)療裝置的方法，所述的涂層包含聚合物，所述的方法包含通過將包被涂層的醫(yī)療裝置浸入到含有治療物質(zhì)的溶液中，來向涂層施涂一種治療物質(zhì)，使得治療物質(zhì)進入到含有聚合物的涂層中，以及干燥該涂層，其中治療物質(zhì)是或其一種藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的支撐結(jié)構(gòu)是選自于冠狀動脈支架，外周支架，導(dǎo)管，動-靜脈移植物，旁路移植物，藥物遞送球囊。17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的涂層是生物穩(wěn)定的。18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的涂層是能進行生物降解的。19.一種形成一包含具有涂層的支撐結(jié)構(gòu)的醫(yī)療裝置的方法，包含在支撐結(jié)構(gòu)的表面形成涂層，其中治療物質(zhì)是或其一種藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述的支撐結(jié)構(gòu)是選自于冠狀動脈支架，外周支架，導(dǎo)管，動-靜脈移植物，旁路移植物，藥物遞送球囊。21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述的涂層進一步包含聚合物。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述的涂層是生物穩(wěn)定的。23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述的涂層是能進行生物降解的。24.一種形成一包含具有涂層的支撐結(jié)構(gòu)的醫(yī)療裝置的方法，所述的涂層包含聚合物，所述的方法包含通過將包被涂層的醫(yī)療裝置浸入到含有治療物質(zhì)的溶液中，來向涂層施涂一種治療物質(zhì)，使得治療物質(zhì)進入到含有聚合物的涂層中，以及干燥該涂層，其中治療物質(zhì)是或其一種藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述的支撐結(jié)構(gòu)是選自于冠狀動脈支架，外周支架，導(dǎo)管，動-靜脈移植物，旁路移植物，藥物遞送球囊。26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述的涂層是生物穩(wěn)定的。27.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述的涂層是能進行生物降解的。全文摘要包含一個表面有涂層的支撐結(jié)構(gòu)的醫(yī)療裝置，該涂層含有治療物質(zhì)，例如一種藥物。適合用于本發(fā)明的醫(yī)療裝置的支撐結(jié)構(gòu)包括，但不限于，冠狀動脈支架，外周支架，導(dǎo)管，動－靜脈移植物，支路移植物，和用于脈管系統(tǒng)的藥物遞送球囊。適用于本發(fā)明的藥物包括，但不限于化學(xué)式。文檔編號A61K31/436GK101081315SQ200710093678公開日2007年12月5日申請日期2002年9月10日優(yōu)先權(quán)日2001年9月10日發(fā)明者K·W·莫利森,A·M·萊卡普泰因,S·E·布爾克,K·R·克羅馬克,P·J·塔查申請人:艾博特公司