專利名稱：一種具有預防和治療發(fā)燒的藥物及其制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及成分為辣椒堿類物質(zhì)的臨床新作用，具體地說，涉及辣椒堿類物質(zhì)的解熱作用、可用于預防和治療發(fā)燒的新應用，以及由其制備的臨床可接受的各種制劑。
背景技術：
辣椒堿類物質(zhì)是從辣椒中提取得到的香草酰胺類生物堿。辣椒堿又名辣椒素，是一種含酚羥基的極度辛辣的香草酰胺類生物堿?；瘜W名稱為δ-甲基-N-[(4-羥基-3-甲氧基苯基)-甲基]-(反)-6-壬烯基酰胺。分子式為C18H27O3N。是從天然植物辣椒中提煉而得，也可以人工合成，純品為白色晶體，熔點65℃-66℃。易溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿及乙醚中，也可溶于堿性水溶液。
辣椒堿類物質(zhì)包括辣椒堿、二氫辣椒堿以及其它辣椒堿族化合物。美國藥典(USP29)中規(guī)定一種辣椒堿物質(zhì)，其含辣椒堿不得小于55％，含二氫辣椒堿和辣椒堿總和不得少于75％，含其他辣椒堿類成分(或稱辣椒堿族化合物)不得過15％。辣椒堿族化合物包括二氫辣椒堿、高辣椒堿、高二氫辣椒堿、homodihydrocapsaicin I、norhydrocapsaicin，降二氫辣椒堿、順辣椒堿、nonivamide、olvanil、NE-21610，N-oleyl-homovanillamide，Dong-APharmaceutical、樹脂毒素。辣椒堿和二氫辣椒堿是辣椒中的主要成分，利用其消炎鎮(zhèn)痛作用，現(xiàn)已經(jīng)研制出辣椒堿軟膏。主要用于類風濕關節(jié)炎，骨關節(jié)類引起的疼痛，肌內(nèi)疼痛，背痛，運動扭傷和帶狀孢疹后遺留的神經(jīng)病。
辣椒的藥理作用中國早在明代就有詳細的論述，明代的《食物本草》中載有辣椒“消宿食，解結氣、開胃口，辟邪惡，殺醒氣諸毒。”的說法，而《藥性考》中稱其“溫中散寒，除風發(fā)汗去冷癖，行痰逐濕”。由于觀念和技術的落后，導致中國對辣椒的認識一直停留在傳統(tǒng)的中醫(yī)理論水平，未能進一步深入開發(fā)。目前的應用也僅限于外用制劑的生產(chǎn)。中國辣椒堿化合物在醫(yī)藥上的主要發(fā)展趨向是辣椒堿對緩解局部疼痛和鎮(zhèn)痛作用的研究。如辣椒堿軟膏，能緩解由風濕引起的肌肉和關節(jié)疼痛，以及背部疼痛和扭傷、拉傷引起的疼痛。研究顯示，應用辣椒堿軟膏tid或qid能完全地耗竭P物質(zhì)，抑制其合成及運輸而達到更好的鎮(zhèn)痛作用，在治療關節(jié)痛時1周就起效；而治療神經(jīng)痛則需要2～4周才能使疼痛得到緩解。
中國是最早將辣椒作為藥物使用的國家之一，中醫(yī)用辣椒治療胃寒，風濕等癥。研究表明辣椒堿對帶狀皰疹后遺神經(jīng)病，糖尿病，神經(jīng)病，風濕性關節(jié)炎，骨關節(jié)炎，牛皮癬，禿發(fā)等有顯著療效。
在治療上，辣椒素作為止痛劑應用于臨床。用于合成辣椒素及其類似物的方法已有多篇專利報道(專利號分別為02134386.1、03109061.3、200480015966.7、200610044810.2)，辣椒素制備成凝膠也已有專利報道(專利號200410064972.3)，還有用于抗阿爾茨海默病(專利號200510027292.9)。
據(jù)統(tǒng)計，由于發(fā)熱引起死亡，每年全世界至少有200萬以上，尤其是上呼吸道感染和流感引起的高熱，嚴重影響著人們的身體健康，每年用于治療的費用高達幾十億元，因此，有效地控制外感染風熱，是醫(yī)學工作者艱巨而迫切的任務。引起高熱的原因有許多，如病毒性感染，細菌性感染，支原體感染，寄生蟲感染等，其中常見的是病毒或細菌性感染引起的高熱。
外感高熱癥多因邪毒入侵引起，“毒隨邪入，熱乃毒生。”治宜清熱解毒?，F(xiàn)代醫(yī)學證明，外感高熱性疾病均因為感染某種細菌或病毒所致，發(fā)熱會使體力消耗，引起頭痛，失眠，甚至驚厥，超高熱(41℃以上)或持久發(fā)熱，還可導致永久性腦損傷甚至死亡。因此治療以抗感染、解熱為主。但對中度以上發(fā)熱適當應用退熱藥是必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的主要是進一步開發(fā)和利用辣椒堿類物質(zhì)，使含辣椒堿類物質(zhì)的藥物在臨床充分發(fā)揮其應有的藥用價值，并通過相應制劑應用于臨床，從而完成本發(fā)明。
發(fā)明人通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，辣椒堿類物質(zhì)具有明顯的解熱作用，可用于制備預防或治療發(fā)燒的藥物。發(fā)明技術方案如下辣椒堿的化學結構式如下 本發(fā)明提供一種辣椒堿類物質(zhì)的應用，其特征在于用于制備具有解熱作用的藥物。
本發(fā)明還提供了一種辣椒堿類物質(zhì)的具體臨床應用，其特征在于用于制備預防或治療發(fā)燒的藥物。
上述所述的辣椒堿類物質(zhì)，是從辣椒中提取得到的香草酰胺類生物堿。其包括辣椒堿、二氫辣椒堿、或它們衍生物(也稱辣椒堿族化合物)中的一種或多種。其中，優(yōu)選所述的辣椒堿類物質(zhì)含辣椒堿不小于55％，含二氫辣椒堿和辣椒堿總和不少于75％，含其他辣椒堿類成分(或稱辣椒堿族化合物)不超過15％。其中所述的辣椒堿族化合物選自高辣椒堿、高二氫辣椒堿、homodihydrocapsaicin I、norhydrocapsaicin、降二氫辣椒堿、順辣椒堿、nonivamide、olvanil、NE-21610、N-oleyl-homovanillamide、Dong-APharmaceutical、樹脂毒素中的一種或多種。
本發(fā)明上述所述的應用，其中所述的藥物可以為外用制劑、注射劑或口服制劑。其中所述的外用制劑優(yōu)選為栓劑或搽劑，由辣椒堿類物質(zhì)和適宜的輔料制成，輔料可以為硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、石蠟、羊毛脂、司盤系列、動植物油脂、甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇系列、吐溫系列、十二烷基硫酸鈉等中的一種或幾種混合使用。
其中所述的口服制劑，優(yōu)選為片劑、膠囊劑、滴丸、顆粒劑或口服溶液，由辣椒堿類物質(zhì)和適宜的輔料制成，輔料可以為蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、甘露醇、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、聚維酮、甜葉菊甙、阿斯巴甜、糖精鈉、硬脂酸鎂以及營養(yǎng)劑或防腐劑等中的一種或幾種混合使用。
本發(fā)明上述所述的藥物，其有效成分為辣椒堿類物質(zhì)，含量50％以上，其可以通過天然原料提取制得，也可以通過合成的途徑制備獲得。
將辣椒堿類物質(zhì)與藥學上可以接受和使用的輔料混合，并按照相應的制劑方式處理，即可制備得到相應的藥物制劑，如片劑、膠囊劑、顆粒劑及口服溶液等。藥效學實驗結果表明，本發(fā)明上述藥用制劑解熱作用療效顯著，效果滿意。
由解熱試驗結果顯示，本發(fā)明的辣椒堿類物質(zhì)，可用于治療感冒，流行性感冒及瘧疾等的發(fā)熱，特別是制成口服制劑后，通過口服給藥，具有使用方便，患者容易接受，作用迅速等優(yōu)點。本發(fā)明辣椒堿類物質(zhì)，經(jīng)藥理實驗證明，具有良好的解熱作用。辣椒堿類物質(zhì)在0.1～10.0mg/kg劑量的范圍內(nèi)均具有明顯的解熱作用。
現(xiàn)在臨床上常用的解熱藥大多是化學藥，主要成分有對乙酰氨基酚(PCl)、乙酰水楊酸(ASA)、非那西丁、氨基比林、安替匹林等。其較多含有毒性或?qū)ρ合到y(tǒng)有顯著不良反應，已引起國內(nèi)外專家的重視，特別是應用于兒童發(fā)熱的臨床治療。且以上藥物制劑口感中有苦味，也不全被患者普遍接受。因此，開發(fā)新的高效解熱藥有著廣闊的前景。本發(fā)明提供一種具有解熱作用、可用于預防或治療發(fā)燒的藥物，其有效成分為辣椒堿類物質(zhì)，其用量小，顯效快，毒副作用小，具有更好的解熱效果。
將辣椒堿類物質(zhì)制備成具有解熱作用、預防或治療發(fā)燒的各種制劑，本發(fā)明藥物制劑在制備時，參照《中華人民共和國藥典》，按不同劑型項下的標準和要求，加入適宜的輔料，制成相應劑型的制劑，如外用制劑、注射劑和口服制劑。其中外用制劑涉及到栓劑、搽劑；口服制劑涉及到片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液等。
具體實施例方式
下面通過實施例進一步詳細描述本發(fā)明。
解熱作用實施例11材料和方法1.1藥液的配制2，4-二硝基酚溶液的制備精密稱取2，4-二硝基酚(化學純)150mg，置于80ml左右NS中，滴加5mol/LNaOH溶液，不斷攪拌，待藥液澄明變成亮黃色，再加NS至100ml。不可加入過多的NaOH使溶液堿性偏大，干擾實驗結果。
阿司匹林片研碎后加入1％的CMC-Na中。
稱取適量的辣椒堿混懸于1％的CMC-Na中。
1.2動物雄性大鼠，體重150-200g，SPF級，由廣東省實驗動物中心提供。每日2次測體溫。選取體溫變動不高于0.3℃者進行實驗。
1.3方法對2、4-二硝基苯酚致大鼠發(fā)熱的影響大鼠預測體溫3日，實驗日測定大鼠基礎體溫，篩選體溫波動小者為合格大鼠，每鼠背側皮下注射2，4-二硝基酚NaOH液20mg/kg致熱，1h后選擇發(fā)熱達1℃以上者隨機分為5組，灌胃給藥，給藥后30、60、90、120、180min測大鼠體溫，于給藥后0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0小時測量肛溫1次。每鼠背部皮下注射2，4-二硝基酚1ml/100g(15mg/kg)。
給藥量按1ml/100g體重灌胃給藥。
2結果用藥前和用藥后不同時間測定大鼠的體溫，結果如表1。
表1辣椒堿的解熱作用(℃，x±s，n＝7)

與生理鹽水組比較*p＜0.05，**p＜0.01；與模型組比較#p＜0.05，##p＜0.01由表1可知，在注射2，4-二硝基酚溶液后60min，大鼠體溫達最高峰，持續(xù)2h。與模型組比較，0.1～10.0mg/kg的辣椒堿在用藥后30～90min內(nèi)均有顯著或極顯著的統(tǒng)計學差異(p＜0.05或p＜0.01)；120min時，辣椒堿在中、高劑量時仍具有顯著的解熱作用。
結論辣椒堿在0.1～10.0mg/kg劑量的范圍內(nèi)均具有明顯的解熱作用。
解熱作用實施例2按照解熱作用實施例1相同的方法，稱取適量的二氫辣椒堿混懸于1％的CMC-Na中。按1ml/100g體重灌胃給藥。
用藥前和用藥后不同時間測定大鼠的體溫，結果如表2。
表2二氫辣椒堿的解熱作用(℃，x±s，n＝7)

與生理鹽水組比較*p＜0.05，**p＜0.01；與模型組比較#p＜0.05，##p＜0.01由表2可知，與模型組比較，0.1～10.0mg/kg的二氫辣椒堿在用藥后30～90min內(nèi)均有顯著或極顯著的統(tǒng)計學差異(p＜0.05或p＜0.01)；120min時，二氫辣椒堿在中、高劑量時仍具有顯著的解熱作用。
上述試驗結果說明，本發(fā)明所述的辣椒堿類物質(zhì)具有明顯的解熱作用，從而可用于制備預防或治療發(fā)熱或發(fā)燒的藥物。
制劑實施例1辣椒堿片劑的制備片劑配方(1000片)辣椒堿類物質(zhì)0.1g～100g填充劑100g～300g崩解劑0～20g粘合劑0～100g助溶劑0～3.0g潤滑劑1～5g制備方法按配方稱取辣椒堿類物質(zhì)和填充劑、崩解劑適量，過80目篩，用等量遞增法混合均勻，用適量的粘合劑制軟材，過18～24目篩制粒，于30～40℃減壓干燥，整粒，加入配方量的潤滑劑后按照常規(guī)方法壓片即得。
其中，填充劑可以為預膠化淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素鈉、羥丙基纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈣、碳酸鈉、磷酸氫鈣等各種輔料，粘合劑為PVP醇或水溶液，淀粉漿、羥丙基纖維素等。崩解劑為羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種混合而成。助溶劑為碳酸氫鈣、碳酸氫鈉、十二烷基硫酸鈉、碳酸鈣等堿性鹽類。
崩解劑采用單獨內(nèi)加或內(nèi)外加的方法。
制劑實施例2辣椒堿口服溶液的制備口服溶液配方(1000ml)辣椒堿類物質(zhì)20mg～20g乙醇0～20ml蒸餾水800～1000ml防腐劑適量助溶劑適量制備方法按配方量稱取辣椒堿類物質(zhì)，加入乙醇，攪拌使溶解，加入防腐劑，用蒸餾水定容，溶液按照每瓶2ml，5ml，10ml，20ml等分裝，即得。其中防腐劑可以是苯甲酸及其鹽，山梨酸及其鹽，助溶劑為乙醇、甘油、丙二醇、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈣等。
制劑實施例3辣椒堿膠囊的制備膠囊劑配方(1000粒)辣椒堿類物質(zhì)0.1g～100g填充劑100g～300g粘合劑0～100g助溶劑0～3.0g潤滑劑1～5g制備方法按配方稱取辣椒堿類物質(zhì)和填充劑適量，過80目篩，用等量遞增法混合均勻，用適量的粘合劑制軟材，過18～24目篩制粒，于30～40℃減壓干燥，整粒，加入配方量的潤滑劑后按照常規(guī)方法灌裝膠囊即得。
其中，填充劑可以為預膠化淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素鈉、羥丙基纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈣、碳酸鈉、磷酸氫鈣等各種輔料，粘合劑為PVP醇或水溶液，淀粉漿、羥丙基纖維素等。助溶劑為碳酸氫鈣、碳酸氫鈉、十二烷基硫酸鈉、碳酸鈣等堿性鹽類。
制劑實施例4辣椒堿顆粒的制備顆粒劑配方(1000g)辣椒堿類物質(zhì)0.1g～10g填充劑100g～300g粘合劑0～100g助溶劑0～3.0g潤滑劑1～5g制備方法按配方稱取辣椒堿類物質(zhì)和填充劑、潤滑劑適量，過80目篩，用等量遞增法混合均勻，用適量的粘合劑制軟材，過18～24目篩制粒，于30～40℃減壓干燥，整粒，按照常規(guī)方法分裝即得。
其中，填充劑可以為預膠化淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素鈉、羥丙基纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈣、碳酸鈉、磷酸氫鈣等各種輔料，粘合劑為PVP醇或水溶液，淀粉漿、羥丙基纖維素等。助溶劑為碳酸氫鈣、碳酸氫鈉、十二烷基硫酸鈉、碳酸鈣等堿性鹽類。
制劑實施例5辣椒堿栓劑的制備栓劑配方(1000g)辣椒堿類物質(zhì) 0.1g～10g聚乙二醇400 200g聚乙二醇1500 400g聚乙二醇4000 400g制備方法先按所用栓模的量及主藥的處方量，根據(jù)置換價計算出所需基質(zhì)的量，將計算量的聚乙二醇組合物置70℃水浴加熱并攪拌至全部溶解；加入處方量的辣椒堿類物質(zhì)，充分攪拌，混勻后稍冷至50℃左右，趁熱迅速傾入潔凈的栓模中，冷藏，取出，削去多余部分，開啟模具，推出栓劑，包裝即得。
已經(jīng)根據(jù)優(yōu)選實施例對本發(fā)明作了描述。應當理解的是前面的描述和實施例僅僅為了舉例說明本發(fā)明而已。在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，本領域技術人員可以設計出本發(fā)明的多種替換方案和改進方案，其均應被理解為在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
權利要求
1.一種下式結構的辣椒堿化合物
2.辣椒堿類物質(zhì)的應用，其特征在于用于制備具有解熱作用的藥物。
3.辣椒堿類物質(zhì)的應用，其特征在于用于制備預防或治療發(fā)燒的藥物。
4.根據(jù)權利要求2-3所述的應用，其中所述的辣椒堿類物質(zhì)是從辣椒中提取得到的香草酰胺類生物堿。
5.根據(jù)權利要求2-4所述的應用，其中所述的辣椒堿類物質(zhì)包括辣椒堿、二氫辣椒堿或其衍生物中的一種或多種。
6.根據(jù)權利要求2-5所述的應用，其中所述的辣椒堿類物質(zhì)含辣椒堿不小于55％，含二氫辣椒堿和辣椒堿總和不少于75％，含其他辣椒堿類成分不超過15％。
7.根據(jù)權利要求6所述的應用，其中所述的其他辣椒堿類成分選自高辣椒堿、高二氫辣椒堿、降二氫辣椒堿、順辣椒堿、樹脂毒素中的一種或多種。
8.根據(jù)權利要求2-7所述的應用，其中所述的藥物為外用制劑、注射劑或口服制劑。
9.根據(jù)權利要求8所述的應用，其中所述的外用制劑為栓劑或搽劑，由辣椒堿類物質(zhì)和適宜的輔料制成，輔料可以為硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、石蠟、羊毛脂、司盤系列、動植物油脂、甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇系列、吐溫系列、十二烷基硫酸鈉等中的一種或幾種混合使用。
10.根據(jù)權利要求8所述的應用，其中所述的口服制劑為片劑、膠囊劑、滴丸、顆粒劑或口服溶液，由辣椒堿類物質(zhì)和適宜的輔料制成，輔料可以為蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、甘露醇、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、聚維酮、甜葉菊甙、阿斯巴甜、糖精鈉、硬脂酸鎂以及營養(yǎng)劑或防腐劑等中的一種或幾種混合使用。
全文摘要
本發(fā)明涉及辣椒堿類物質(zhì)及其新用途，具體地說，涉及辣椒堿類物質(zhì)的解熱作用、可用于預防和治療發(fā)燒的新應用。辣椒堿類物質(zhì)對治療各種疾病引起的發(fā)燒具有療效顯著，作用迅速，副作用小等特點。辣椒堿類物質(zhì)可加工成多種制劑，如外用制劑、注射劑和口服制劑，用于預防和治療各種疾病引起的發(fā)燒。
文檔編號A61P29/00GK101033197SQ20071009723
公開日2007年9月12日 申請日期2007年4月29日 優(yōu)先權日2007年4月29日
發(fā)明者王暉, 周文艷, 王萬玉, 王國勤 申請人:王萬玉