專利名稱：：鹽酸哌甲酯胃內(nèi)漂浮緩釋微丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種抗兒童多動(dòng)癥藥物鹽酸哌甲酯的胃內(nèi)漂浮型緩釋微丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
：鹽酸哌甲酯為中樞神經(jīng)系統(tǒng)及呼吸興奮劑。小劑量時(shí)通過頸動(dòng)脈體化學(xué)感受器反射性興奮呼吸中樞，大量時(shí)直接興奮延髓呼吸中樞。適用于消除催眠藥引起的嗜睡、倦怠及呼吸抑制。近年來用于治療小兒輕微腦功能失調(diào)，收到了良好效果。鹽酸哌甲酯緩釋制劑最早于1982年在美國由諾華公司開發(fā)上市，商品名為RITALIN-SR，劑型為緩釋片，緩釋周期為8小時(shí)。美國專利4519801、4612008、4783337、5082668公開了鹽酸哌甲酯滲透泵片。中國專利CN1352549公開了"提供藥物長效治療的方法和裝置"該專利權(quán)利要求片心為三層的滲透泵片其中兩層為藥物層，一層為推進(jìn)劑層，其特征為在給定的時(shí)間那能以升高的速度釋放藥物的鹽酸哌甲酯滲透泵控釋制劑。US6344215公開了由速釋顆粒和緩釋顆粒組成的具有一定釋藥特征的鹽酸哌甲酯的緩釋制劑。US5837284和US6228398兩項(xiàng)專利保護(hù)了由速釋加遲釋的顆粒組成的鹽酸哌甲酯緩釋膠囊。以上以一級(jí)速率、零極速率釋放的的緩/控釋制劑可以滿足鹽酸哌甲酯在體內(nèi)維持相對(duì)穩(wěn)定的血藥濃度，保證了緩釋或藥物的長效，在臨床中起到了積極的作用，但是以上藥物制劑存在生物利用度低，用藥劑量大，毒副反應(yīng)沒有較普通制劑降低等缺點(diǎn)。Tosssounian和Sheth最早對(duì)胃內(nèi)漂浮型制劑進(jìn)行了詳細(xì)的描述，并稱之為"生物有效制劑"。根據(jù)流體動(dòng)力學(xué)平衡體系(hydrodynamicallybalancedsystems,HBS)原理設(shè)計(jì)的的胃內(nèi)漂浮制劑[gastricfloating(buayant)preparation]是由藥物，一種或多種親水凝膠滯留材3料輔以其他材料制成的，該制劑口服后遇胃液后，外層凝膠膨脹，在制劑的表面形成一層凝膠屏障維持骨架片的比重小于胃內(nèi)溶物(1.004-1.01)，而漂浮于胃液上，使其不受胃排空的影響，并成為長時(shí)間駐留于胃的藥物貯庫，藥物以凝膠骨架片中緩慢向胃中遷移(擴(kuò)散或溶蝕釋放)直到藥物釋放完全，該劑型能使盡可能多的藥物以溶解狀態(tài)到底吸收部位，因而提高了生物利用度，并延緩了作用時(shí)間。其不足之處是l.壓片的壓力對(duì)漂浮性能也有影響，壓力過大會(huì)使片子的拉伸強(qiáng)度增強(qiáng)而孔隙率變小，對(duì)漂浮性能產(chǎn)生負(fù)面影響。2.起泡劑的選擇決定起浮的快慢，量過多會(huì)產(chǎn)生裂片，過少會(huì)使起浮延遲。3.安全性差，萬一緩釋控制失敗則整個(gè)劑量傾瀉而出引起患者血藥濃度過高。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是要提供一種副作用低、生物利用度高、給藥劑量小、一天只需給藥l次的鹽酸哌甲酯胃內(nèi)漂浮型緩釋微丸或膠囊及其制備方法。我們?cè)谘芯葵}酸哌甲酯的穩(wěn)定性時(shí)驚奇的發(fā)現(xiàn)鹽酸哌酯在酸性環(huán)境下穩(wěn)定，但是在中性和堿性條件下非常不穩(wěn)定，特別是在人體溫條件下，水解很快，并產(chǎn)生其他雜質(zhì)，由于人的胃中為酸性環(huán)境，而腸道的環(huán)境為堿性環(huán)境，因此目前鹽酸哌甲酯的緩釋制劑在胃中時(shí)較穩(wěn)定，而到腸道中時(shí)將迅速分解，并產(chǎn)生雜質(zhì)，制劑的生物利用度是不會(huì)很高的，由此可知如果能夠使鹽酸哌甲酯在胃中全部吸收而不進(jìn)入腸道中則可以提高生物利用度，減少用藥劑量，降低毒副反應(yīng)。因此我們開發(fā)了鹽酸哌甲酯胃內(nèi)漂浮型緩釋微丸，該微丸由丸芯、鹽酸哌甲酯層組成，其密度小于lg/cm3，能夠在胃液中漂浮并釋放藥物(鹽酸哌甲酯)。還可在鹽酸哌甲酯外包隔離層和緩釋層，以達(dá)到能夠在胃液中持續(xù)漂浮并緩慢釋放藥物(鹽酸哌甲酯)的目的。該胃內(nèi)漂浮型緩釋微丸丸芯由疏水性輕質(zhì)材料組成，疏水性材料為十六醇、十八醇、氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蠟、蟲白蠟、明膠、氫化植物油、泡沫聚苯乙烯等組成，其中優(yōu)選泡沫聚苯乙烯；該胃內(nèi)漂浮型緩釋微丸的鹽酸哌甲酯層由鹽酸哌甲酯和包衣材料組成，其中包衣才料可為聚維酮k30，羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素，卡波姆等，其中優(yōu)選聚維酮k30;該胃內(nèi)漂浮型緩釋微丸的隔離層可根據(jù)實(shí)際情況省略，也可選擇不同型號(hào)胃溶包衣粉，其中優(yōu)選歐巴代Y-1-7000。該胃內(nèi)漂浮型緩釋微丸的緩釋層可由不同型號(hào)的丙烯酸樹脂，乙基纖維素水分散體包括Aquacoat和蘇麗絲(Surelease)，等緩釋材料組成；還可在緩釋層外加上一層保護(hù)層，以防止緩釋層磨損，并增加穩(wěn)定性，保護(hù)層可選不同型號(hào)胃溶包衣粉，其中優(yōu)選歐巴代Y-l-7000。以上制得的微丸含緩釋層的微丸(緩釋微丸)或不含緩釋層的微丸(速釋微丸)單獨(dú)裝入膠囊中制成膠囊劑；也可將含有緩釋層的微丸(緩釋微丸)和不含緩釋層的微丸(速釋微丸)以一定得比例混合后裝入膠囊中制成膠囊劑；以上膠囊劑中根據(jù)需要每粒中含有鹽酸哌甲酯5mg-50mg，其中優(yōu)選10mg-40mg。鹽酸哌甲酯胃內(nèi)漂浮型緩釋微丸的制備方法為首先用十六醇、十八醇、氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蠟、蟲白蠟、明膠、氫化植物油、發(fā)泡聚苯乙烯等制備丸心，然后在流化床中包鹽酸哌甲酯層，然后包隔離層，然后包緩釋層使微丸的密度小于lg/cm3;并可根據(jù)需要將微丸裝入膠囊中制成膠囊劑。乙基纖維素分散體已有兩種商品供應(yīng)，分別為Aquacoat和蘇麗絲(Surelease),Aquacoat是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)水性膠體狀態(tài)分散體，收載于USP中，為乙基纖維素(N型，10cP)的偽乳膠，是直接用乳化一溶劑蒸發(fā)方法制備，含25。/。(g/g)乙基纖維素，總固含量約為30%，內(nèi)含相當(dāng)于乙基纖維素2.7%的十二烷基硫酸鈉及和5%十六醇作穩(wěn)定劑，有時(shí)還可加少量的消泡劑和抗菌劑，用時(shí)尚需加增塑劑如癸二酸二丁酯等。此分散體中乙基纖維素分散粒子大小為0.1-0.3um。用該分散體包衣可制得釋藥效果滿意的緩釋制劑，但是此類包衣緩釋制劑的釋藥速率往往受介質(zhì)pH值的影響，在偏堿性的介質(zhì)中釋藥速率明顯加快。蘇麗絲(Surelease)是用相轉(zhuǎn)方法制備，為具有氨氣味含25%直徑為0.2um固體粒子乙基纖維素分散體，為混懸液，除含乙基纖維素外，還含有穩(wěn)定油酸、增塑劑癸二酸二丁酯、氨水，有時(shí)尚含有抗粘劑輕質(zhì)硅膠。應(yīng)用時(shí)可用純水稀釋至8%-15%，低速攪拌15分鐘后即可包衣，為保持其均有的分散狀態(tài)，在包衣全過程中應(yīng)始終不停地?cái)嚢?。本發(fā)明鹽酸哌甲酯胃內(nèi)漂浮型緩釋微丸不受胃排空的影響，并成為長時(shí)間駐留于胃的藥物C庫，藥物以微丸中緩慢向胃中遷移(擴(kuò)散或溶蝕釋放)直到藥物釋放完全，由于鹽酸哌甲酯在酸性條件下穩(wěn)定，因此該制劑減少了藥物進(jìn)入腸道而被破壞的可能，因此本品的副作用大大降低，生物利用度顯著提高。由于本發(fā)明鹽酸哌甲酯本胃內(nèi)漂浮型緩釋微丸或鹽酸哌甲酯胃內(nèi)漂浮型緩釋膠囊為多顆粒系統(tǒng)其釋藥行為屬于各個(gè)微丸的集體行為，一些顆?；蛐⊥璩霈F(xiàn)包衣失敗，其結(jié)果絕不會(huì)像緩、控釋片中劑量傾瀉而出導(dǎo)致整個(gè)劑量失敗，故本發(fā)明的使用安全性更高。本發(fā)明藥物能夠持續(xù)釋放8小時(shí)以上。由于本品主要用于治療兒童的多動(dòng)癥，夜間不需要治療，無須給藥，因此本品只需每天早飯后給藥一次即可。具體實(shí)施方式我們用如下的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步的說明，但這些實(shí)施例不會(huì)對(duì)本發(fā)明產(chǎn)生任何限制作用。實(shí)施例1丸芯制備可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑180—300um)放入間歇式預(yù)發(fā)機(jī)內(nèi)被蒸汽加熱至92'C以上時(shí)軟化，調(diào)整預(yù)發(fā)溫度，蒸汽壓力和進(jìn)料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為20倍，然后使泡粒自由落進(jìn)進(jìn)到有網(wǎng)狀防靜電紗布制成的熟化倉內(nèi)熟化8小時(shí)。進(jìn)入流化床中進(jìn)行干燥，可獲得粒徑為500—800um的丸芯。然后根據(jù)需求進(jìn)行篩分，篩分出700um-800um的微丸丸芯；其密度約為0.05g/cm3然后將其放入流化床中噴胃溶包衣液，可使丸芯粒徑進(jìn)一步增大，密度進(jìn)一步增加，外觀更光滑。以上丸芯原輔料名稱用量丸芯(泡沫聚苯乙烯)25g藥物包衣液原輔料名稱用量鹽酸哌甲酯65g聚維酮K303.25g純化水455ml6保護(hù)層包衣液原輔料名稱Mi歐巴代Y-l-7000^95%乙醇225ml純化水100ml緩釋層包衣液原輔料名稱MiHPMC(6厘泊)3.15gSurelease180ml純化水180ml1、藥物包衣液配制按處方量稱取聚維酮K30溶解在455ml水中，將鹽酸哌甲酯緩慢的加入到PVP溶液中，攪拌溶解，得藥物包衣液。2、保護(hù)層包衣液配制取歐巴代Y-1-7000干粉26克攪拌下加入到225ml95X的乙醇中，在加水100ml攪拌混勻至均一混懸溶液，即得。3、緩釋包衣液配制取HPMC(6厘泊)3.78g加水180ml溶解，溶解后加入Sureleasel80ml，攪拌混勻至均一混懸溶液，即得。4、包衣取空白丸芯25g，于流化床中噴藥物包衣液，(噴藥速度10g/min，進(jìn)風(fēng)量100，進(jìn)風(fēng)溫度50。C)進(jìn)行藥物上藥。藥物噴完后取出稱重，計(jì)算上藥率。之后噴保護(hù)層包衣液，噴完后取出稱重，計(jì)算上藥率。并取出小丸重量的1/5為速釋小丸。然后噴緩釋包衣液。噴完360ml后停止，取出稱重，計(jì)算上藥率，為緩釋小丸。測定小丸含量，按速釋小丸含藥20%,緩釋小丸含藥80%，計(jì)算裝膠囊。使每粒膠囊含鹽酸哌甲酯20mg.以上制備各制劑，按照《中華人民共和國藥典》2005年版，以0.1mo1/1鹽酸介質(zhì)進(jìn)行體外藥物溶出測定，均能滿足一下釋藥規(guī)律1小時(shí)釋藥20%-45%，2小時(shí)釋藥40%-60%，3.5小時(shí)釋藥55%—80%，5小時(shí)釋藥70%_90%，7小時(shí)釋藥80%以上。起漂時(shí)間小于20分鐘，漂浮時(shí)間均大于8小時(shí)。實(shí)施例2丸芯制備可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑180—300mn)放入間歇式預(yù)發(fā)機(jī)內(nèi)被蒸汽加熱至92'C以上時(shí)軟化，調(diào)整預(yù)發(fā)溫度，蒸汽壓力和進(jìn)料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為20倍，然后使泡粒自由落進(jìn)進(jìn)到有網(wǎng)狀防靜電紗布制成的熟化倉內(nèi)熟化8小時(shí)。進(jìn)入流化床中進(jìn)行干燥，可獲得粒徑為500—800um的丸芯。然后根據(jù)需求進(jìn)行篩分，篩分出700um-800um的微丸丸芯；其密度約為0.05g/cm3然后將其放入流化床中噴胃溶包衣液，可使丸芯粒徑進(jìn)一步增大，密度進(jìn)一步增加，外觀更光滑。以上丸芯<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>1、藥物包衣液配制按處方量稱取聚維酮K30溶解在455ml水中，將鹽酸哌甲酯緩慢的加入到PVP溶液中，攪拌溶解，得藥物包衣液。2、保護(hù)層包衣液配制取歐巴代Y-1-7000干粉26克攪拌下加入到225ml95M的乙醇中，在加水100ml攪拌混勻至均一混懸溶液，即得。3、緩釋包衣液配制取HPMC(6厘泊)3.78g加水180ml溶解，溶解后加入Sureleasel80ml，攪拌混勻至均一混懸溶液，即得。4、包衣取空白丸芯25g，于流化床中噴藥物包衣液，(噴藥速度10g/min，進(jìn)風(fēng)量100，進(jìn)風(fēng)溫度5(TC)進(jìn)行藥物上藥。藥物噴完后取出稱重，計(jì)算上藥率。之后噴保護(hù)層包衣液，噴完后取出稱重，計(jì)算上藥率。然后噴緩釋包衣液。噴完360ml后停止，取出稱重，計(jì)算上藥率，為緩釋小丸。計(jì)算裝膠囊。使每粒膠囊含鹽酸哌甲酯20mg.以上制備各制劑，按照《中華人民共和國藥典》2005年版，以O(shè).lmol/1鹽酸介質(zhì)進(jìn)行體外藥物溶出測定，均能滿足一下釋藥規(guī)律1小時(shí)釋藥5%-25%，2小時(shí)釋藥25%-50%，3.5小時(shí)釋藥45%—70%，5小時(shí)釋藥65%—85%,7小時(shí)釋藥80%以上。起漂時(shí)間小于20分鐘，漂浮時(shí)間均大于8小時(shí)。實(shí)施例3丸芯制備可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑180—300um)放入間歇式預(yù)發(fā)機(jī)內(nèi)被蒸汽加熱至92'C以上時(shí)軟化，調(diào)整預(yù)發(fā)溫度，蒸汽壓力和進(jìn)料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為20倍，然后使泡粒自由落進(jìn)進(jìn)到有網(wǎng)狀防靜電紗布制成的熟化倉內(nèi)熟化8小時(shí)。進(jìn)入流化床中進(jìn)行干燥，可獲得粒徑為500—800um的丸芯。然后根據(jù)需求進(jìn)行篩分，篩分出700um-800um的微丸丸芯；其密度約為0.05g/cm3然后將其放入流化床中噴胃溶包衣液，可使丸芯粒徑進(jìn)一步增大，密度進(jìn)一步增加，外觀更光滑。以上丸芯<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>藥物包衣液<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>保護(hù)層包衣液<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>緩釋層包衣液<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>1、藥物包衣液配制按處方量稱取聚維酮K30溶解在455ml水中，將鹽酸哌甲酯緩慢的加入到PVP溶液中，攪拌溶解，得藥物包衣液。2、保護(hù)層包衣液配制取歐巴代Y-1-7000干粉26克攪拌下加入到225ml95X的乙醇中，在加水100ml攪拌混勻至均一混懸溶液，即得。3、緩釋包衣液配制取HPMC(6厘泊)3.78g加水180ml溶解，溶解后加入Sureleasel80ml，攪拌混勻至均一混懸溶液，即得。4、包衣取空白丸芯25g，于流化床中噴藥物包衣液，(噴藥速度10g/min，進(jìn)風(fēng)量100，進(jìn)風(fēng)溫度5(TC)進(jìn)行藥物上藥。藥物噴完后取出稱重，計(jì)算上藥率。之后噴保護(hù)層包衣液，噴完后取出稱重，計(jì)算上藥率。然后噴緩釋包衣液。噴完360ml后停止，取出稱重，計(jì)算上藥率，為緩釋小丸。計(jì)算裝膠囊。使每粒膠囊含鹽酸哌甲酯10mg.以上制備各制劑，按照《中華人民共和國藥典》2005年版，以0.1mo1/1鹽酸介質(zhì)進(jìn)行體外藥物溶出測定，均能滿足一下釋藥規(guī)律1小時(shí)釋藥5%-25%，2小時(shí)釋藥25%-50%,3.5小時(shí)釋藥45%—70%，5小時(shí)釋藥65%—85%，7小時(shí)釋藥80%以上。起漂時(shí)間小于20分鐘，漂浮時(shí)間均大于8小時(shí)。實(shí)施例4丸芯制備可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑180—300um)放入間歇式預(yù)發(fā)機(jī)內(nèi)被蒸汽加熱至92"C以上時(shí)軟化，調(diào)整預(yù)發(fā)溫度，蒸汽壓力和進(jìn)料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為20倍，然后使泡粒自由落進(jìn)進(jìn)到有網(wǎng)狀防靜電紗布制成的熟化倉內(nèi)熟化8小時(shí)。進(jìn)入流化床中進(jìn)行干燥，可獲得粒徑為500—800um的丸芯。然后根據(jù)需求進(jìn)行篩分，篩分出700um-800um的微丸丸芯；其密度約為0.05g/cm3然后將其放入流化床中噴胃溶包衣液，可使丸芯粒徑進(jìn)一步增大，密度進(jìn)一步增加，外觀更光滑。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>1、藥物包衣液配制按處方量稱取聚維酮K30溶解在455ml水中，將鹽酸哌甲酯緩慢的加入到PVP溶液中，攪拌溶解，得藥物包衣液。2、保護(hù)層包衣液配制取歐巴代Y-1-7000干粉26克攪拌下加入到225ml95X的乙醇中，在加水100ml攪拌混勻至均一混懸溶液，即得。3、緩釋包衣液配制取HPMC(6厘泊)3.78g加水180ml溶解，溶解后加入Sureleasel80ml，攪拌混勻至均一混懸溶液，即得。4、包衣取空白丸芯25g，于流化床中噴藥物包衣液，(噴藥速度10g/min，進(jìn)風(fēng)量100，進(jìn)風(fēng)溫度5(TC)進(jìn)行藥物上藥。藥物噴完后取出稱重，計(jì)算上藥率。之后噴保護(hù)層包衣液，噴完后取出稱重，計(jì)算上藥率。然后噴緩釋包衣液。噴完360ml后停止，取出稱重，計(jì)算上藥率，為緩釋小丸。計(jì)算裝膠囊。使每粒膠囊含鹽酸哌甲酯30mg.以上制備各制劑，按照《中華人民共和國藥典》2005年版，以0.1mo1/1鹽酸介質(zhì)進(jìn)行體外藥物溶出測定，均能滿足一下釋藥規(guī)律1小時(shí)釋藥5%-25%，2小時(shí)釋藥25%-50%，3.5小時(shí)釋藥45%_70%，5小時(shí)釋藥65%—85%，7小時(shí)釋藥80%以上。起漂時(shí)間小于20分鐘，漂浮時(shí)間均大于8小時(shí)。實(shí)施例5丸芯制備可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑180—300um)放入間歇式預(yù)發(fā)機(jī)內(nèi)被蒸汽加熱至92°。以上時(shí)軟化，調(diào)整預(yù)發(fā)溫度，蒸汽壓力和進(jìn)料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為20倍，然后使泡粒自由落進(jìn)進(jìn)到有網(wǎng)狀防靜電紗布制成的熟化倉內(nèi)熟化8小時(shí)。進(jìn)入流化床中進(jìn)行干燥，可獲得粒徑為500—800um的丸芯。然后根據(jù)需求進(jìn)行篩分，篩分出700um-800um的微丸丸芯；其密度約為0.05g/cm3然后將其放入流化床中噴胃溶包衣液，可使丸芯粒徑進(jìn)一步增大，密度進(jìn)一步增加，外觀更光滑。以上丸芯<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>藥物包衣液原輔料名稱鹽酸哌甲酯聚維酮K30純化水130g6.5g■ml保護(hù)層包衣液原輔料名稱歐巴代Y-1-700095%乙醇純化水26g225ml100ml緩釋層包衣液原輔料名稱HPMC(6厘泊)Surelease純化水3,15g180ml180ml1、藥物包衣液配制按處方量稱取聚維酮K30溶解在455ml水中，將鹽酸哌甲酯緩慢的加入到PVP溶液中，攪拌溶解，得藥物包衣液。2、保護(hù)層包衣液配制取歐巴代Y-1-7000干粉26克攪拌下加入到225ml95X的乙醇中，在加水100ml攪拌混勻至均一混懸溶液，即得。3、緩釋包衣液配制取HPMC(6厘泊)3.78g加水180ml溶解，溶解后加入Sureleasel80ml，攪拌混勻至均一混懸溶液，即得。4、包衣取空白丸芯25g，于流化床中噴藥物包衣液，(噴藥速度10g/min，進(jìn)風(fēng)量100，進(jìn)風(fēng)溫度5(TC)進(jìn)行藥物上藥。藥物噴完后取出稱重，計(jì)算上藥率。，之后噴保護(hù)層包衣液，噴完后取出稱重，計(jì)算上藥率。然后噴緩釋包衣液。噴完360ml后停止，取出稱重，計(jì)算上藥率，為緩釋小丸。計(jì)算裝膠囊。使每粒膠囊含鹽酸哌甲酯40mg.以上制備各制劑，按照《中華人民共和國藥典》2005年版，以0.1mo1/1鹽酸介質(zhì)進(jìn)行體外藥物溶出測定，均能滿足一下釋藥規(guī)律1小時(shí)釋藥5%-25%，2小時(shí)釋藥25%-50%，3.5小時(shí)釋藥45%—70%，5小時(shí)釋藥65%—85%，7小時(shí)釋藥80%以上。起漂時(shí)間小于20分鐘，漂浮時(shí)間均大于8小時(shí)。實(shí)施例6丸芯制備可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑180—300um)放入間歇式預(yù)發(fā)機(jī)內(nèi)被蒸汽加熱至92'C以上時(shí)軟化，調(diào)整預(yù)發(fā)溫度，蒸汽壓力和進(jìn)料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為20倍，然后使泡粒自由落進(jìn)進(jìn)到有網(wǎng)狀防靜電紗布制成的熟化倉內(nèi)熟化8小時(shí)。進(jìn)入流化床中進(jìn)行干燥，可獲得粒徑為500—800um的丸芯。然后根據(jù)需求進(jìn)行篩分，篩分出700um-800um的微丸丸芯；其密度約為0.05g/cm3然后將其放入流化床中噴胃溶包衣液，可使丸芯粒徑進(jìn)一步增大，密度進(jìn)一步增加，外觀更光滑。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>緩釋層包衣液<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>1、藥物包衣液配制按處方量稱取聚維酮K30溶解在455ml水中，將鹽酸哌甲酯緩慢的加入到PVP溶液中，攪拌溶解，得藥物包衣液。2、保護(hù)層包衣液配制取歐巴代Y-1-7000干粉26克攪拌下加入到225ml95X的乙醇中，在加水100ml攪拌混勻至均一混懸溶液，即得。3、緩釋包衣液配制取HPMC(6厘泊)3.78g加水訓(xùn)ml溶解，溶解后加入Surcleasel80ml，攪拌混勻至均一混懸溶液，即得。4、包衣取空白丸芯25g，于流化床中噴藥物包衣液，(噴藥速度10g/min，進(jìn)風(fēng)量100，進(jìn)風(fēng)溫度50'C)進(jìn)行藥物上藥。藥物噴完后取出稱重，計(jì)算上藥率。之后噴保護(hù)層包衣液，噴完后取出稱重，計(jì)算上藥率。并取出小丸重量的1/5為速釋小丸。然后噴緩釋包衣液。嘖完360ml后停止，取出稱重，計(jì)算上藥率，為緩釋小丸。測定小丸含量，按速釋小丸含藥10%，緩釋小丸含藥90%，計(jì)算裝膠囊。使每粒膠囊含鹽酸哌甲酯20mg.以上制備各制劑，按照《中華人民共和國藥典》2005年版，以0.1mo1/1鹽酸介質(zhì)進(jìn)行體外藥物溶出測定，均能滿足一下釋藥規(guī)律1小時(shí)釋藥10%-35%，2小時(shí)釋藥35%-55%，3.5小時(shí)釋藥50%—75%，5小時(shí)釋藥65%_85%，7小時(shí)釋藥80%以上。起漂時(shí)間小于20分鐘，漂浮時(shí)間均大于8小時(shí)。以實(shí)施列1為基礎(chǔ)我們進(jìn)行了生物利用度的研究。我們的制劑和鹽酸哌甲酯緩釋片(利他林)相比其相對(duì)生物利用度為186%。由于我們的藥物生物利用度較鹽酸哌甲酯緩釋片提高了將近1倍。因此用藥劑量可大大降低，用于防止了鹽酸哌甲酯的水解，因此可以預(yù)計(jì)副作用將比鹽酸哌甲酯緩釋片輕微。權(quán)利要求1.鹽酸哌甲酯胃漂浮緩釋微丸，其特征為由丸心，鹽酸哌甲酯層組成，其密度小于1g/cm3，能夠在胃液中持續(xù)漂浮并釋放藥物(鹽酸哌甲酯)。2.權(quán)利要求1所述的組合物其特征為還可在鹽酸哌甲酯外包隔離層和緩釋層，以達(dá)到能夠在胃液中持續(xù)漂浮并緩慢釋放藥物(鹽酸哌甲酯)的目的。3.權(quán)利要求1所述的組合物其特征為丸心由可由十六醇、十八醇、氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蠟、蟲白蠟、明膠、氫化植物油、發(fā)泡聚苯乙烯等，其中優(yōu)選發(fā)泡聚苯乙烯。4.權(quán)利要求1所述的組合物其特征為鹽酸哌甲酯層可由鹽酸哌甲酯組成也可由鹽酸哌甲酯和包衣材料組成，其中包衣才料可為聚維酮k30，羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素，卡波姆等，優(yōu)選聚維酮k30。5.權(quán)利要求2所述的組合物其特征為其中隔離層可根據(jù)實(shí)際情況省略，也可選擇不同型號(hào)胃溶包衣粉，其中優(yōu)選歐巴代Y-1-7000。6.權(quán)利要求2所述的組合物其特征為緩釋層可由不同型號(hào)的丙烯酸樹脂，不同型號(hào)的乙基纖維素水分散體包括Aquacoat和蘇麗絲(Surelease)，等緩釋材料組成其中優(yōu)選蘇麗絲(Surelease)。7.權(quán)利要求2所述的組合物其特征為還可在緩釋層外加上一層保護(hù)層，以防止緩釋層磨損，并增加穩(wěn)定性，保護(hù)層可選不同型號(hào)胃溶包衣粉，其中優(yōu)選歐巴代Y-l-7000。8.用權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的組合物和用權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的組合物以一定的比例混合后裝入膠囊制成的膠囊劑。9.權(quán)利要求8所述的膠囊劑，其特征為每粒膠囊含鹽酸哌甲酯5mg-50mg，其中優(yōu)選10mg-40mg。10.—種制備鹽酸哌甲酯胃內(nèi)漂浮緩釋微丸的方法，其特征為首先用十六醇、十八醇、氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蠟、蟲白蠟、明膠、氫化植物油、發(fā)泡聚苯乙烯等制備丸心，然后在流化床中包鹽酸哌甲酯層，然后包隔離層，然后包緩釋層使微丸的密度小于lg/cm3;并可根據(jù)需要將微丸裝入膠囊中制成膠囊劑。全文摘要本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，一種抗兒童多動(dòng)癥藥物鹽酸哌甲酯胃內(nèi)漂浮型緩釋微丸及其制備方法。該胃內(nèi)漂浮型緩釋微丸由丸心，藥物層，隔離層，緩釋層組成，其密度小于1g/cm³能夠漂浮在胃中，緩慢釋放鹽酸哌甲酯，將該微丸裝入膠囊可制成胃漂型浮緩釋膠囊，該胃內(nèi)漂浮型緩釋微丸或胃漂浮緩釋膠囊與普通制劑相比減少了給藥次數(shù)，使鹽酸哌甲酯在體內(nèi)維持相對(duì)穩(wěn)定的血藥濃度，保證了鹽酸哌甲酯的長效，與常規(guī)緩釋制劑相比降低了鹽酸哌甲酯的副作用，提高了生物利用度，減少了用藥劑量。該胃內(nèi)滯留漂浮型緩釋微丸采用常規(guī)工藝制備，易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號(hào)A61K9/34GK101288653SQ20071009847公開日2008年10月22日申請(qǐng)日期2007年4月18日優(yōu)先權(quán)日2007年4月18日發(fā)明者王雷波申請(qǐng)人:王雷波