專利名稱：：一種益心酮口服凍干片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明具體涉及一種含山楂葉總黃酮在口中快速溶解，口感好，機(jī)械強(qiáng)度好、不易碎、不易掉粉，服用方便的中藥口服凍干片及其制備方法。屬中藥制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：心腦血管疾病是目前世界各國患病率較高的疾病之一。其中高血壓、高血脂、氧化低密度脂蛋白、氧自由基等都是導(dǎo)致心腦血管疾病的主要因素，引起這種疾病的往往都是老人居多。以山楂葉總黃酮為主要活性成份的益心酮片是臨床上最有效、最安全的防治心腦血管疾病的藥物。從山楂葉提取出來的總黃酮，主要單體有槲皮素、金絲桃甙、牡荊素、牡荊素2"-0-鼠李糖苷、pinnatifidaA、pinnatifidaB、pinnatifidaC、pinnatifidaD、6"-O-乙?；登G素、2"-O-乙?；登G素等。益心酮片主要功能有降低心肌耗氧量、增加冠脈血流量、降低血液粘度、增加心肌營養(yǎng)性血液供應(yīng)、增加腦血流量、減少過氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生。但是這種藥物崩解時(shí)間長、藥物起效慢等缺點(diǎn)限制了該藥物無法達(dá)到快速起效的作用，方便老人服用。為了獲得一種更加有效的山楂葉總黃酮制劑，隨后國內(nèi)又開發(fā)了多種以山楂葉總黃酮為活性成份的新劑型，雖然這些新劑型相對于傳統(tǒng)的益心酮片，其崩解時(shí)限都所改進(jìn)，口感上也做了相應(yīng)的調(diào)節(jié)，但是總體還不夠好。專利文獻(xiàn)謝期林在專利號為200410022336.4公開提供了一種山楂葉總黃酮口腔崩解片(即輔料壓制口腔崩解片)，其崩解時(shí)限、藥物吸收及生物利用度都比之甜的劑型都有很大的提高，但是他還是無法避免跟其它劑型一樣在工藝上使用了大量難溶性的輔料，服用藥物時(shí)口腔中砂礫感的問題無法解決，其崩解時(shí)限要1分鐘后才能崩解(不是完全溶化)。由7:該藥物是老年人用藥居多，因此許多吞咽能力較弱的老年人都不愿意服用這些劑型，因此不能滿足廣大患者的需要，上述劑型都有崩解速度慢，吸收慢，生物利用度不高等缺點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的旨在解決上述劑型溶出慢，生物利用度低，口感差，不易吞咽等問題，提供一種口感好、無砂礫感、輔料占的比例少、機(jī)械強(qiáng)度好，用普通鋁塑料即可包裝、崩解迅速(2ml的37'C水中2秒內(nèi)即完全溶化)、生物利用度高、服用方便的益心酮口服凍干崩解片及其制備方法。此種新穎劑型對老年人、臥床不起和嚴(yán)重傷殘病人均更加適宜。本發(fā)明劑型采用山楂葉總黃酮為活性成分，其中含量高、能夠反映益心酮的藥理活性單體山楂葉總黃酮特征成分牡荊素為檢測指標(biāo)。本發(fā)明提供的一種益心酮口服凍干片及其制備方法，其特征在于它是由山楂葉總黃酮，加入適當(dāng)?shù)奶畛鋭?、粘合劑和矯味劑加水制成溶液，通過冷凍干燥的方法，制成既能用普通鋁塑板包裝的口服凍干片，其處方按重量百分比配置而成山楂葉總黃酮20%70%、填充劑5%50%、粘合劑1%40%、甜味劑1%20%其中所述的填充劑為甘露醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、右旋糖苷中的一種或幾種；所述的粘合劑為明膠、黃原膠、阿拉伯膠、聚乙烯醇、纖維素化合物、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種；所述的甜味劑選自阿斯巴甜、三氯蔗糖、糖精鈉、甜葉菊、AK糖、甜蜜素、薄荷醇、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、草莓香精、巧克力香精、蘋果香精、人參香精中的一種或幾種。進(jìn)一步地，其處方按以下重量百分比配置而成山楂葉總黃酮30%60%、甘露醇10%40%、粘合劑5%30%、甜味劑甜5%15%。本發(fā)明還提供了該益心酮口服凍干崩解片的制備方法，它是由下述歩驟制備而成第一步按量稱取輔料，加水適量，加熱攪拌溶解第二步按量稱取山楂葉總黃酮，加入上述溶液中第三步補(bǔ)水至全量，攪拌混合均勻，備用；第四步將上述混合溶液分裝到所需規(guī)格的模具中凍干工藝然后放入冷凍機(jī)內(nèi)在0.5L0小時(shí)降溫至-3(TC一6(TC以F，維持37h;再升溫至-5+5°C，維持715h，進(jìn)行真空升華；再升溫節(jié)204(TC，維持25h，真空度為15pa。本發(fā)明用市售益心酮作陽性對照進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)和對動物進(jìn)行吸收試驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)本發(fā)明的新制劑體外溶出極快，生物利用度高并且給藥方便。具體試驗(yàn)如—卩試驗(yàn)一、體外溶出試驗(yàn)取本品6片，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第二法)，以水900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，分別f5秒、2分鐘、5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘、60分鐘時(shí)，取溶液5ml，濾過，作為供試品溶液；另取本品牡荊素約10mg，精密稱定、置于1000容量瓶中，加甲醇50ml超聲使溶解，加水至刻度，搖勻，作為對照品溶液。以十八垸基硅垸鍵合硅膠為填充劑；以甲醉-乙，攪拌溶解。，按以下凍干工藝制成成腈-O.025mol/L磷酸溶液(5:15:80)為流動相，檢測波長為270nm，分別取上述兩種溶液20ul注入液相，計(jì)算每個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)牡荊素的溶出量。另用上述液相方法同時(shí)測出樣品中牡荊素的含量。以下是以市售益心酮片為陽性藥物的體外溶出對比實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)-實(shí)驗(yàn)藥物樣品中牡荊素的含量溶出討(％)1.3mg/片1.21mg/片1.20mg/片5秒2分io分20分30分45分60分5.221.334.652.680.299.399.597.399.8跳599.698.699.499.198.2100.399.699.8100.199.499.5市售益心酮片本發(fā)明的凍干片(處方一)本發(fā)明的凍干片(處方二)結(jié)果表明采用本發(fā)明藥物(工藝制備)的益心酮制劑，照上述方法測定，5秒可全部溶出，而市售的益心酮片在此的實(shí)驗(yàn)條件下，30分鐘才能溶出量才到80.01試驗(yàn)二本發(fā)明藥物與市售益心酮片的體內(nèi)吸收對比試驗(yàn)。家兔口服市售益心酮片劑量為60mg/kg(折算牡荊素約2.2mg/kg)，家兔口服本發(fā)明的益心酮片口服凍干片(處方一)劑量60mg/kg，測定牡荊素的血藥濃度?？诜惺垡嫘耐竽登G素Tmax(達(dá)峰時(shí)間)=2.0h，Cmax(達(dá)峰濃度)3.5ug/ml，以梯形法求得口服后AUC。，(0—72h曲線下面積)為504.3(ug/ml)h;口服本發(fā)明的益心酮口服凍干片后牡荊素Tmax(達(dá)峰時(shí)間)=1.2h，Cmax(達(dá)峰濃度)8.4ug/ml，以梯形法求得口服后AUC?！?2h(0—72h曲線下面積)為1176.2(ug/ml)h。本發(fā)明口服凍干片經(jīng)動物給藥試驗(yàn)，結(jié)果表明采用本發(fā)明藥物的益心酮制劑，在口中能夠快速溶解，縮短在體內(nèi)的吸收時(shí)間，提高血漿生物利用度(為市售益心酮片的233.2%)，其峰濃度(Cmax)接近市售益心酮片的2倍，其達(dá)蜂時(shí)間(Tmax)縮短接近一半，從而更快、更有效的起到鎮(zhèn)病作用。圖l:益心酮制劑的吸收試驗(yàn)具體實(shí)施例方式實(shí)施例一本發(fā)明口服凍干片的制備用途成份單位組成(g)百分比(%)主藥填充劑粘合劑山楂總黃酮甘露醇阿拉伯膠30.325.526.033.728.429.0矯味劑阿斯巴甜8.08.9總計(jì)89.8100溶劑純化水加至450ml制成1000片制備方法第一步取上述輔料置于2000ml的容器中，加水適量，在5CrC70'C溫度下，攪拌溶解，成無色的澄明溶液。第二步稱取處方量的主藥山楂葉總黃酮，置于上述溶液中，攪拌使其溶解成暗紅色溶液。第三步加水至全量，攪拌使混合均勻。第四步取上述混合溶液按4.5ml分裝到模具中，然后由以下凍干工藝制成成品。凍干工藝一6(TC溫度下預(yù)凍35h，在真空低溫條件下樣品以速率為4tVh溫度升至(TC進(jìn)行第一次干燥，再以速率為6'C/h升至3(TC進(jìn)行二次干燥，真空度為15pa。第五步將凍干后得到的片劑壓膜包裝。實(shí)驗(yàn)結(jié)果2ml的37。C水中溶化時(shí)限約2秒?？趦?nèi)溶化時(shí)限及口感約4秒溶解，甜度適中且回味清甜，無異物感。機(jī)械強(qiáng)度可以從普通鋁塑包裝中完整取出。實(shí)施例二本發(fā)明口服凍干片的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制備方法:第一步取上述輔料置于2000ml的容器中，加水適量，在5(TC70'C溫度下，攪拌溶解，成無色的澄明溶液。第二步稱取處方量的主藥山楂葉總黃酮，置于上述溶液中，攪拌使其溶解成暗紅色溶液。第三步加水至全量，攪拌使混合均勻。第四步取上述混合溶液按4.5ml分裝到模具中，然后由以下凍干工藝制成成品。.凍干工藝一6(TC溫度下預(yù)凍35h，在真空低溫條件下樣品以速率為4'C/h溫度升至2'C進(jìn)行第一次干燥，再以速率為6'C/h升至3(TC進(jìn)行二次干燥，真空度為15pa。第五步將凍干后得到的片劑壓膜包裝。實(shí)驗(yàn)結(jié)果2ml的37'C水中溶化時(shí)限約l秒口內(nèi)溶化時(shí)限及口感約2秒溶解，甜度適中，無異物感。機(jī)械強(qiáng)度可以從普通鋁塑包裝中完整取出。實(shí)施例三本發(fā)明口服凍干片的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制備方法:第一步取上述輔料置于2000ml的容器中，加水適量，在5(TC70'C溫度下，攪拌溶解，成無色的澄明溶液。第二步稱取處方量的主藥山楂葉總黃酮，置于上述溶液中，攪拌使其溶解成暗紅色溶液。第三步加水至全量，攪拌使混合均勻。第四步取上述混合溶液按4.5ml分裝到模具中，然后由以下凍干工藝制成成品。凍干工藝一6(TC溫度下預(yù)凍35h，在真空低溫條件下樣品以速率為4'C/h溫度升至-2'C進(jìn)行第一次干燥，再以速率為6°C/h升至3CTC進(jìn)行二次干燥，真空度為15pa。第五步將凍干后得到的片劑壓膜包裝。實(shí)驗(yàn)結(jié)果2ml的37r水中溶化時(shí)限約2秒口內(nèi)溶化時(shí)限及口感約5秒溶解，甜度適中且回味清甜、無異物感。機(jī)械強(qiáng)度可以從普通鋁塑包裝中完整取出。實(shí)施例四本發(fā)明口服凍干片的制備用途成份單位組成(g)百分比(%)主藥山楂總黃酮30.048.6填充劑葡萄糖10.517.0粘合劑阿拉伯膠15.024.3三氯蔗糖5.08.1矯味劑桔子香精1.21.9總計(jì)61.7100溶劑純化水加至450ml制成1000片制備方法第一步取上述輔料置于2000ml的容器中，加水適量，在5(TC7(TC溫度下，攪拌溶解，成無色的澄明溶液。第二步稱取處方量的主藥山楂葉總黃酮，置于上述溶液中，攪拌使其溶解成暗紅色溶液。第三步加水至全量，攪拌使混合均勻。第四步取上述混合溶液按4.5ml分裝到模具中，然后由以下凍干工藝制成成品。凍干工藝一6(TC溫度下預(yù)凍35h，在真空低溫條件下樣品以速率為4"C/h溫度升至-2'C進(jìn)行第一次干燥，再以速率為6°C/h升至30'C進(jìn)行二次干燥，真空度為15pa。第五步將凍干后得到的片劑壓膜包裝。實(shí)驗(yàn)結(jié)果2ml的37°C水中溶化時(shí)限約3秒口內(nèi)溶化時(shí)限及口感約5秒溶解，甜度適中、有桔子味，且回味清甜、無異物感。機(jī)械強(qiáng)度可以從普通鋁塑包裝中完整取出。實(shí)施例五本發(fā)明口服凍干片的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制備方法第一步取上述輔料置于2000ml的容器中，加水適量，在5(TC7(TC溫度下，攪拌溶解，成無色的澄明溶液。第二步稱取處方量的主藥山楂葉總黃酮，置于上述溶液中，攪拌使其溶解成暗紅色溶液。第三步加水至全量，攪拌使混合均勻。第四步取上述混合溶液按4.5ml分裝到模具中，然后由以下凍干工藝制成成品。凍干工藝一6(TC溫度下預(yù)凍35h，在真空低溫條件下樣品以速率為4tVh溫度升至2。C進(jìn)行第一次干燥，再以速率為6'C/h升至3(TC進(jìn)行二次干燥，真空度為15pa。第五步將凍干后得到的片劑壓膜包裝。實(shí)驗(yàn)結(jié)果2ml的37"C水中溶化時(shí)限約2秒口內(nèi)溶化時(shí)限及口感約4秒溶解，甜度適中、清涼的巧克力香味且回味甜、無異物感。機(jī)械強(qiáng)度可以從普通鋁塑包裝中完整取出。實(shí)施例六本發(fā)明口服凍干片的制備—__________用途成份單位組成(g)百分比(%)—主藥山楂總黃酮30.052.2填充劑.木糖醇18.532.2粘合劑黃原膠5.08.7AK糖3.05.2矯味劑蘋果香精1.01.7總計(jì)57.5100溶劑純化水加至450ml制成1000片制備方法第一步取上述輔料置于2000ml的容器中，加水適量，在5(TC70'C溫度下，攪拌溶解，成無色的澄明溶液。第二步稱取處方量的主藥山楂葉總黃酮，置于上述溶液中，攪拌使其溶解成暗紅色溶液。第三步加水至全量，攪拌使混合均勻。第四步取上述混合溶液按4.5ml分裝到模具中，然后由以下凍干工藝制成成品。凍干工藝一6(TC溫度下預(yù)凍35h，在真空低溫條件下樣品以速率為4TVh溫度升至2。C進(jìn)行第一次干燥，再以速率為6'C/h升至3(TC進(jìn)行二次干燥，真空度為15pa。第五步將凍干后得到的片劑壓膜包裝。實(shí)驗(yàn)結(jié)果2ml的37°C水中溶化時(shí)限約5秒口內(nèi)溶化時(shí)限及口感約7秒溶解，甜度適中、有蘋果香味且M味酸甜、無異物感。機(jī)械強(qiáng)度可以從普通鋁塑包裝中完整取出。權(quán)利要求1、一種益心酮口服凍干片，其特征在于它是由山楂葉總黃酮，加入適當(dāng)?shù)奶畛鋭?、粘合劑和矯味劑加水制成溶液，冷凍干燥，制成既能用普通鋁塑板包裝的口服凍干片，其處方按重量百分比配置而成山楂葉總黃酮20％～70％、填充劑5％～50％、粘合劑1％～40％、甜味劑1％～20％。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的益心酮口服凍干片，其特征在于所述的填充劑為甘露醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、右旋糖苷中的一種或幾種；所述的粘合劑為明膠、黃原膠、阿拉伯膠、聚乙烯醇、纖維素化合物、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種；所述的甜味劑選自阿斯巴甜、三氯蔗糖、糖精鈉、甜葉菊、AK糖、甜蜜素、薄荷醇、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、草莓香精、巧克力香精、蘋果香精、人參香精中的一種或幾種。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的益心酮口服凍干片，其特征在于它是由下述重量百分比的原料、輔料及水冷凍干燥制備而成的片劑，其處方按重量百分比配置而成山楂葉總黃酮30%60%、甘露醇10%40%、粘合劑5%30%、甜味劑甜5%15%。4、一種制備權(quán)利要求13所述的益心酮口服凍干片，其特征在于它是由下述步驟制備而成第一步按量稱取輔料，加水適量，加熱攪拌溶解；第二步按量稱取山楂葉總黃酮，加入上述溶液中，攪拌溶解。第三步補(bǔ)水至全量，攪拌混合均勻，備用；第四步將上述混合溶液分裝到所需規(guī)格的模具中，按以下凍下工藝制成成品，凍干工藝然后放入冷凍機(jī)內(nèi)在o.5i.o小時(shí)降溫至-3crc^^_6crc以下，維持37h;再升溫至-5+5。C，維持715h，進(jìn)行真空升華；再升溫至2040。C，維持25h，真空度為15pa，即得所需片劑。全文摘要本發(fā)明屬中藥制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種益心酮口服凍干崩解片及其制備方法。本發(fā)明采用山楂葉總黃酮為活性成分，加入適當(dāng)?shù)奶畛鋭?、粘合劑和矯味劑加水制成溶液，冷凍干燥，制成口服凍干崩解片新劑型。經(jīng)動物試驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)生物利用度高，從而更快發(fā)揮藥效的作用。文檔編號A61K47/42GK101301376SQ200710104378公開日2008年11月12日申請日期2007年5月10日優(yōu)先權(quán)日2007年5月10日發(fā)明者紅劉,楊貴方,王小樹申請人:海南高升醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司