專利名稱：作為ppar受體配體的二芳基酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
過氧化物酶體增生劑激活受體(PPAR)可以細(xì)分為三種亞型，即PPARα，PPARδ，和PPARγ。這些亞型由不同的基因編碼(Motojima，細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能(Cell Structure and Function)，18267-277，1993)。此外，PPARγ還存在兩種同種型PPARγ1和PPARγ2。這兩種蛋白質(zhì)的區(qū)別在于它們的NH2-端-30氨基酸，它們是可變啟動子應(yīng)用和區(qū)別mRNA剪接的結(jié)果(Vidal-Puig，Jimenez，Linan，Lowell，Hamann，Hu，Spiegelman，F(xiàn)lier，Moller，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)，972553-2561，1996)。
PPAR調(diào)節(jié)的生物過程是指由對本文所述PPAR受體配體有應(yīng)答的各種受體或受體組合調(diào)控的過程。這些過程包括，例如，血漿脂質(zhì)轉(zhuǎn)運和脂肪酸分解代謝、調(diào)控胰島素敏感性與血葡萄糖水平，它們與低血糖/胰島素分泌過多有關(guān)(例如，由異常胰島β細(xì)胞功能，胰島素分泌性腫瘤和/或因胰島素自體抗體、胰島素受體、或刺激胰島β細(xì)胞的自體抗體所致的自身免疫性低血糖引起的這種情況)、導(dǎo)致動脈粥樣硬化血小板形成巨噬細(xì)胞分化、炎性反應(yīng)、癌發(fā)生、增生、脂細(xì)胞分化。
肥胖癥是脂肪組織的過分積聚。該領(lǐng)域近年來的研究表明，PPARγ在脂細(xì)胞基因表達(dá)與分化過程中起著重要作用。過多的脂肪組織與許多醫(yī)學(xué)重癥的發(fā)展有關(guān)，例如非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)、高血壓、冠狀動脈病、血脂過多性肥胖癥以及某些性腫瘤。通過產(chǎn)生腫瘤壞死因子α(TNFα)和其它分子，脂細(xì)胞還可能會影響葡萄糖的體內(nèi)平衡。
非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)，或II型糖尿病，是最常見的糖尿病形式，大約90-95％高血葡萄糖患者都患有這種形式糖尿病。在NIDDM中，胰島β-細(xì)胞質(zhì)量降低，胰島素分泌存在一些顯著缺陷或?qū)σ葝u素的組織敏感性降低。此型糖尿病的癥狀包括疲勞、尿頻、口渴、視力模糊、易被感染和瘡愈合緩慢、糖尿病性神經(jīng)損傷和腎病。
對胰島素代謝作用的抗性是非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)的重要性質(zhì)之一。胰島素抗性的特征在于胰島素敏感靶器官(例如脂細(xì)胞和骨骼肌)中葡萄糖的攝取與利用不足，以及對肝臟葡萄糖輸出的抑制降低。功能性胰島素不足和胰島素抑制肝臟葡萄糖輸出的不足導(dǎo)致禁食性高甘氨酸血癥。胰島β細(xì)胞通過分泌高水平胰島素補償胰島素抗性。但是，β-細(xì)胞不能維持這種胰島素高輸出，最后葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌減弱，導(dǎo)致葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定化，隨后進(jìn)展為顯性糖尿病。
血胰島素過多癥也與胰島素抗性、血甘油三酯過多以及低密度脂蛋白血漿濃度增高有關(guān)。胰島素抗性和血胰島素過多癥與這些代謝疾病被共同稱為“ X綜合癥”，并且它們與高血壓和冠狀動脈疾病的危險性增高有著密切關(guān)系。
二甲雙胍是一種用于治療人類糖尿病的本領(lǐng)域已知藥物(美國專利3,174,901)。二甲雙胍主要減少肝臟葡萄糖生成。已知Trogilazone主要增強骨骼肌應(yīng)答胰島素以及攝取葡萄糖的能力。對于糖尿病相關(guān)異常癥的治療，使用包括二甲雙胍和曲格列酮(troglitazone)的聯(lián)合療法也是已知的(DDT 379-88，1998)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，PPARγ激活劑(特別是曲格列酮)能將脂肉瘤(一種脂肪瘤)中的癌組織轉(zhuǎn)化為正常細(xì)胞(PNAS 963951-3956，1999)。此外，還有人提出PPARγ激活劑可以用于治療乳腺癌和結(jié)腸癌(PANAS958806-8811，1998，天然藥物(Nature Medicine)41046-1052.1998)。
而且，PPARγ激活劑(例如曲格列酮)還與多囊卵巢綜合癥(PCO)的治療有關(guān)。這種疾病是一種婦女綜合癥，其特征為慢性排卵停止和雄激素過多?；加羞@種綜合癥的婦女通常具有胰島素抗性和非胰島素依賴性糖尿病發(fā)展的高危險性(Dunaif，Scott，F(xiàn)inegodod，Quintana，Whitcomb，J.Clin.Endocrinol.Metab.，813299，1996)。
此外，近年來還發(fā)現(xiàn)PPARγ激活劑能夠增加孕甾酮生成、在粒層細(xì)胞培養(yǎng)物中抑制類固醇生成，因而可用于治療更年期(美國專利5,814,647 Urban等，1998年9月29日；B.Lohrke等Journal ofEndocrinology，159，429-39，1998)。更年期定義為在女性生殖期終止時發(fā)生內(nèi)分泌、軀體和精神改變的一種綜合癥。
過氧物酶體是細(xì)胞微體，通過代謝各種底物如過氧化氫它們在控制細(xì)胞的氧化還原電位和氧化性應(yīng)激反應(yīng)方面起著重要作用。有許多癥狀與氧化性應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。例如，組織損傷的炎性應(yīng)答、肺氣腫發(fā)病機制、局部缺血相關(guān)性器官損傷(休克)、阿霉素誘導(dǎo)的心臟性損傷、動脈粥樣硬化、以及氧過多性肺損傷，各自都與活性氧物質(zhì)的生成以及細(xì)胞容量減少的改變有關(guān)。因此，預(yù)計其中能調(diào)控細(xì)胞氧化還原電位和氧化性應(yīng)激反應(yīng)的PPARα活化劑將能夠有效地治療這些病癥(Poynter等，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)273，32833-41，1998)。
人們還發(fā)現(xiàn)，PPARα激動劑能抑制NFKB-介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，由此調(diào)控各種炎性應(yīng)答，例如誘導(dǎo)型氧化氮合成酶(NOS)和環(huán)氧合酶-2(COX-2)途徑(Pineda-Torra，I.T al，1999，Curr.Opinion in Lipidology，10，151-9)，并因此可用于各種不同炎癥性疾病及其它病癥的治療介入(Colville-Nash等，免疫學(xué)雜志(Journal of Immunology)，161，978-84；Staels等，自然(Nature)，393，790-3，1998)。
過氧化物酶體增生劑激活PPAR，它們同樣也用作轉(zhuǎn)錄因子，并且引起分化、細(xì)胞生長和過氧化物酶體增生。PPAR激活劑同樣還被認(rèn)為在增生和致癌作用以及改變動物細(xì)胞如嚙齒動物細(xì)胞的酶促能力方面起著重要作用，但這些PPAR激活劑在人細(xì)胞中似乎具有最小反作用(Green，Biochem.Pharm.43(3)393，1992)。PPAR的激活導(dǎo)致γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和過氧化氫酶迅速增多。
PPARα能夠被多種介質(zhì)和長鏈脂肪酸激活，并且它刺激組織如肝臟、心臟、骨骼肌和褐脂組織中脂肪酸發(fā)生β-氧化作用(Isseman和Green，出處同上；Beck等，Proc.R.Soc.Lond.24783-87，1992；Gottlicher等，美國國家科學(xué)院院報(Proc.Natl.Acad，Sci.USA)894653-4657，1992)。藥理性PPARα激活劑(例如降脂異丙酯、降脂乙酯、諾衡和苯扎貝特)還能顯著降低血漿甘油三酸酯，同時能中等程度地降低低密度脂蛋白膽固醇，它們特別適用于治療高甘油三酯血、高脂血癥和肥胖癥。人們還知道PPARα與炎癥性病癥也有關(guān)。(Schoonjans，K.，Current Opionion in Lipidology，8，159-66，1997)。
人核受體PPARδ已經(jīng)由人骨肉瘤細(xì)胞cDNA文庫克隆，并且充分記載在A.Schmidt等，Molecular Endocrinology，61634-1641(1992)內(nèi)，該文獻(xiàn)內(nèi)容在此并入引作參考。應(yīng)當(dāng)指出，PPARδ在文獻(xiàn)中也稱為PPARB和NUCl，這些名稱均指相同受體。例如，在A.Schmidt等，Molecular Endocrinology，6pp.1634-1641，1992中，該受體稱為NUCl。PPARδ見于胚胎和成熟組織。據(jù)報道，這種受體能夠調(diào)控某些脂肪特異性基因的表達(dá)，并且在脂肪形成過程中起著重要作用(Amri，E.等，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)270，2367-71，1995)。
已知動脈粥樣硬化病是由多種因素造成的，例如高血壓、糖尿病、低水平高密度脂蛋白(HDL)、和高水平低密度脂蛋白(LDL)。除通過作用于血漿脂質(zhì)濃度和其它危險因素降低危險性之外，PPARα激動劑還產(chǎn)生直接動脈粥樣化保護(hù)作用(Frick，M.H.等，1997，循環(huán)(Circulation)962137-2143，de Faire等，1997，心血管藥物治療(Cardiovasc.Drugs Ther.)11 Supl 1257-63257-63)。
近來發(fā)現(xiàn)PPARδ激動劑可用于提高HDL水平，并因此能用于治療動脈粥樣硬化疾病.(Leibowitz等；WO/9728149)。動脈粥樣硬化疾病包括血管病，冠心病，腦血管病和外周血管病。冠心病包括CHD死亡、心肌梗塞、和冠狀動脈再血管化。腦血管病包括局部缺血性或出血性發(fā)作以及短暫性缺血發(fā)作。
PPARγ亞型激活脂細(xì)胞分化，但不刺激肝臟中過氧化物酶體增生。PPARγ的激活通過激活脂細(xì)胞特異性基因表達(dá)而影響脂細(xì)胞分化(Lehmann，Moore，Smith-Oliver，Wilkison，Willson，Kliewer，J.Biol.Chem.，27012953-12956，1995)。PPARγ受體的DNA序列記載于Elbrecht等的BBRC 224；431-437(1996)中。雖然包括fibrates和脂肪酸在內(nèi)的過氧化物酶體增生劑都能夠激活PPAR的轉(zhuǎn)錄活性，但只有前列腺素J2衍生物如花生四烯酸代謝物15-脫氧-δ1，2，14-前列腺素J2(15d-PGJ2)已經(jīng)被鑒定為PPARγ亞型的特異性天然配體，它也與噻唑烷二酮化合物結(jié)合。這種前列腺素能夠激活PPARγ依賴性脂肪形成，但只有在高濃度下才能激活PPARα(Forman，Tontonoz，Chen，Brun，Spiegelman，Evans，Cell，83803-812，1995；Kliewer，Lenhard，Wilson，Patel，Morris，Lehmn，Cell，83813-819，1995)。這進(jìn)一步證實PPAR族的各種亞型對配體的藥理反應(yīng)彼此不同。
已經(jīng)有人提出，激活PPARα與PPARγ二者的化合物應(yīng)當(dāng)是強效降血甘油三酯藥物，它可用于治療與動脈粥樣硬化有關(guān)的異常脂血癥、非胰島素依賴性糖尿病、X綜合癥，(Staels，B.等，Curt.Pharm.Des.，3(1)，1-14(1997))和家族性混合性血脂過多癥(FCH)。X綜合癥是具有以下特征的癥狀初始的胰島素抗性狀態(tài)，產(chǎn)生高胰島素血癥、異常脂血癥和葡萄糖耐受性不良，它們進(jìn)而可以發(fā)展成非胰島素依賴性糖尿病(II型糖尿病)，其特征為血葡萄糖過多。FCH的特征是相同患者和家族內(nèi)的高膽固醇血癥和血甘油三酯過多。
本發(fā)明涉及一系列可用于調(diào)節(jié)PPAR受體的化合物，以及多種與其相關(guān)的其它藥物用途。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了新型芳族化合物及由其制備的藥物組合物，它們?yōu)镻PAR配體受體結(jié)合劑，并且可用作PPAR受體的激動劑或拮抗劑。本發(fā)明還包括先前已知化合物新用途的發(fā)現(xiàn)。
適合于本發(fā)明用途的化合物(包括本發(fā)明新化合物在內(nèi))為式I化合物或其可藥用鹽、其N-氧化物、其水合物或其溶劑化物 其中 和 彼此獨立地為芳基，稠合芳基環(huán)烯基，稠合芳基環(huán)烷基，稠合芳基雜環(huán)烯基，稠合芳基雜環(huán)基，雜芳基，稠合雜芳基環(huán)烯基，稠合雜芳基環(huán)烷基，稠合雜芳基雜環(huán)烯基，或稠合雜芳基雜環(huán)基；A為-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR13-，-C(O)-，-N(R14)C(O)-，-C(O)N(R15)-，-N(R14)C(O)N(R15)-，-C(R14)＝N-， 化學(xué)鍵， 或 B為-O-，-S-，-NR19-，化學(xué)鍵，-C(O)-，-N(R20)C(O)-，或-C(O)N(R20)-；E為化學(xué)鍵或1，2-亞乙基；a為0-6；b為0-4；
c為0-4；d為0-6；g為1-5；h為1-4；R1，R3，R5和R7獨立地為氫，鹵素，烷基，羧基，烷氧基羰基或芳烷基；R2，R4，R6和R8獨立地為-(CH2)q-X；q為0-3；X為氫，鹵素，烷基，鏈烯基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，羥基，烷氧基，芳烷氧基，雜芳基烷氧基，羧基，烷氧基羰基，四唑基，酰基，?；鵋NSO2-，-SR23，Y1Y2N-或Y3Y4NCO-；Y1和Y2獨立地為氫，烷基，芳基，芳烷基或雜芳烷基，或者Y1與Y2之一為氫或烷基，而Y1與Y2中的另一個為酰基或芳?；?；Y3和Y4獨立地為氫，烷基，芳基，芳烷基或雜芳烷基；Z為R21O2C-，R21OC-，環(huán)-酰亞胺，-CN，R21O2SHNCO-，R21O2SHN-，(R21)2NCO-，R21O-2，4-噻唑烷二酮基，或四唑基；和R19和R21獨立地為氫，烷基，芳基，環(huán)烷基或芳烷基；R13，R17，R19和R23獨立地為R22OC-，R22NHOC-，氫，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳烷基，或芳烷基；R14，R15，R16，R18和R20獨立地為氫，烷基，芳烷基，羰基，或烷氧基羰基；或者R14，和R15與它們所鍵連的碳和氮原子一起形成5-或6-元氮雜雜環(huán)基；或者當(dāng)a為2-6時，則至少一對相鄰的R1基團(tuán)與所述R1基團(tuán)鍵連的碳原子一起形成基團(tuán) 或者當(dāng)b為2-4時，則至少一對相鄰的R3基團(tuán)與所述R3基團(tuán)鍵連的碳原子一起形成基團(tuán) 或者當(dāng)c為2-4時，則至少一對相鄰的R5基團(tuán)與所述R5基團(tuán)鍵連的碳原子一起形成基團(tuán) 或者當(dāng)d為2-6時，則至少一對相鄰的R7基團(tuán)與所述R7基團(tuán)鍵連的碳原子一起形成基團(tuán) 或形成5-元環(huán)烷基；或者當(dāng)d為2-6時，則至少一對非相鄰的R7基團(tuán)與所述R7基團(tuán)鍵連的碳原子一起形成5-元環(huán)烷基；或者偕R5和R6基團(tuán)與這些基團(tuán)所鍵連的碳原子一起形成5元環(huán)烷基；或者偕R7和R8基團(tuán)與這些基團(tuán)所鍵連的碳原子一起形成5元環(huán)烷基；以及R22為氫，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳烷基，或芳烷基。
發(fā)明祥述上文所用的以及遍及本說明書全文中的下列術(shù)語，除另有說明外，均應(yīng)理解為具有下列含義定義在本說明書中，術(shù)語“適合于本發(fā)明用途的化合物”及其等同表達(dá)表示包含前述的通式(I)化合物。該表達(dá)在上下文允許的情況下還包括前藥、可藥用鹽、以及溶劑化物(例如水合物)。同樣，提及中間體時，無論它們是否要求保護(hù)，在上下文允許的情況下均表示包括它們的鹽和溶劑化物。為清楚起見，在本發(fā)明范圍允許的情況下，本文中有時給出了具體實例，但這些實例純粹為說明性的，而且這種情況并不意味著排除本發(fā)明范圍內(nèi)允許的其它實例。
“前藥”是指這樣一種化合物，即其能在體內(nèi)通過代謝方式(例如水解)轉(zhuǎn)化為式(I)化合物，并且包括其N-氧化物。例如，含羥基的式(I)化合物的酯可以通過在體內(nèi)水解轉(zhuǎn)化為母體分子。另一方面，含羧基的式(I)化合物的酯也可以經(jīng)體內(nèi)水解轉(zhuǎn)化為母體分子。
“患者”包括人和其它哺乳動物。
在本發(fā)明中，基因 或 不僅包括順式而且還包括反式構(gòu)型。
“化學(xué)鍵”是指兩個原子間的直接單鍵。
“?；笔侵窰-CO-或烷基-CO-基團(tuán)，其中的烷基如本文所述。優(yōu)選的?；械图壨榛?。代表性的?；柞；?、乙?；?、丙?；?-甲基丙?；?、丁?；妥貦磅；?。
“鏈烯基”是指含有碳-碳雙鍵并且鏈中具有大約2-大約15個碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。優(yōu)選鏈中具有大約2-大約12個碳原子的鏈烯基；更優(yōu)選鏈中具有大約2-大約4個碳原子的鏈烯基。支鏈?zhǔn)侵赣幸粋€或多個低級烷基(如甲基、乙基或丙基)連接在直鏈鏈烯基鏈上。“低級鏈烯基”是指其鏈中具有大約2-大約4個碳原子并且可以是直鏈或支鏈的鏈烯基。鏈烯基基團(tuán)任選被一個或多個鹵素取代。代表性的鏈烯基基團(tuán)包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基和癸烯基。
“烷氧基”是指烷基-O-基團(tuán)，其中的烷基如本文所述。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基團(tuán)，其中的烷基如本文所述。代表性的烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、或叔丁氧羰基。
“烷基”是指鏈中可以具有大約1-大約20個碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。優(yōu)選鏈中具有1至大約13個碳原子的烷基。支鏈?zhǔn)侵赣幸粋€或多個低級烷基(如甲基、乙基或丙基)連接在直鏈烷基鏈上?！暗图壨榛笔侵告溨泻写蠹s1-大約4個碳原子并且可以是直鏈或支鏈的烷基。烷基任選被一個或多個“烷基基團(tuán)取代基”取代，這些取代基可以相同或不同，并且包括鹵素，羧基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)基，雜環(huán)烯基，芳基，烷氧基，烷氧基羰基，芳烷氧基羰基，雜芳基烷氧基羰基，Y1Y2NCO-，其中Y1和Y2獨立地為氫、烷基、芳烷基或雜芳烷基，或者Y1和Y2與它們所鍵連的氮原子一起形成雜環(huán)基。代表性的烷基基團(tuán)包括甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和3-戊基。優(yōu)選的烷基基團(tuán)取代基選自?；Ⅳ然?、羧甲基、甲氧基羰基乙基、芐氧基羰基甲基、和吡啶基甲氧基羰基甲基以及烷氧基羰基。
“烷基亞磺?；笔侵竿榛?SO-基團(tuán)，其中的烷基如上定義。優(yōu)選的基團(tuán)為其中烷基為低級烷基的那些基團(tuán)。
“烷基磺?；笔侵竿榛?SO2-基團(tuán)，其中的烷基如上定義。優(yōu)選的基團(tuán)是其中烷基為低級烷基的那些基團(tuán)。
“烷硫基”是指烷基-S-基團(tuán)，其中的烷基如上定義。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基和庚硫基。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基團(tuán)，其中的芳烷基如本文所述。代表性的芳烷氧基包括芐氧基和1-或2-萘甲氧基。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-CO-基團(tuán)，其中的芳烷基如本文所述。代表性的芳烷氧基羰基為芐氧基羰基。
“芳烷基”是指芳基-烷基-基團(tuán)，其中的芳基和烷基均如本文所述。優(yōu)選的芳烷基包含低級烷基部分。代表性的芳烷基包括芐基、2-苯乙基和萘甲基。
“芳烷基磺酰基”是指芳烷基-SO2-基團(tuán)，其中的芳烷基如本文所述。
“芳烷基亞磺?；笆侵阜纪榛?SO-基團(tuán)，其中的芳烷基如本文所述。
“芳烷硫基”是指芳烷基-S-基團(tuán)，其中的芳烷基如本文所述。代表性的芳烷硫基包括芐硫基。
“芳?；笔侵阜蓟?CO-基團(tuán)，其中的芳基如本文所述。代表性的基團(tuán)包括苯甲酰基和1-和2-萘?；?。
“芳基”是指具有6-大約14個碳原子(優(yōu)選大約6-大約10個碳原子)的芳香性單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。芳基任選地被一個或多個可以相同或不同并且如本文所定義的“環(huán)系取代基”取代。代表性的芳基基團(tuán)包括苯基、萘基、取代苯基或取代萘基。
“芳基重氮基”是指芳基-重氮基-基團(tuán)，其中的芳基和重氮基如本文所述。
“稠合芳基環(huán)烯基”是指稠合的本文所定義的芳基和環(huán)烯基。優(yōu)選的稠合芳基環(huán)烯基為這些基團(tuán)，其中的芳基為苯基，而環(huán)烯基由大約5-大約6個環(huán)原子組成。稠合芳基環(huán)烯基可以通過能形成這種鍵的任何稠合體系原子與化合物的其它部分鍵連。稠合芳基環(huán)烯基可任選地被一個或多個環(huán)系取代基取代，其中“環(huán)系取代基”如本文所定義。代表性的稠合芳基環(huán)烯基包括1，2-二氫萘基、茚基；1，4-萘醌基等。
“稠合芳基環(huán)烷基”是指稠合的本文所定義的芳基和環(huán)烷基。優(yōu)選的稠合芳基環(huán)烷基為這些基團(tuán)，其中的芳基為苯基，而環(huán)烷基由大約5-大約6個環(huán)原子組成。稠合芳基環(huán)烷基可以通過能形成這種鍵的任何稠合體系原子與化合物的其它部分鍵合。稠合芳基環(huán)烷基可任選地被一個或多個環(huán)系取代基取代，其中的“環(huán)系取代基”如本文所定義。代表性的稠合芳基環(huán)烷基包括1，2，3，4-四氫萘基；1，4-二甲基-2，3-二氫萘基；2，3-二氫-1，4-萘醌基，α-四氫萘酮基等，“稠合芳基雜環(huán)烯基”是指稠合的芳基與雜環(huán)烯基，其中的芳基和雜環(huán)烯基如本文所定義。優(yōu)選的稠合芳基雜環(huán)烯基為這些基團(tuán)，其中的芳基為苯基，而雜環(huán)烯基由大約5-大約6個環(huán)原子組成。稠合芳基雜環(huán)烯基可以通過能進(jìn)行這種鍵合的任何稠合體系原子與化合物的其它部分連接。稠合雜環(huán)烯基中雜環(huán)烯基部分前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示至少存在一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。這種稠合芳基雜環(huán)烯基可任選地被一個或多個環(huán)系取代基取代，其中的“環(huán)系取代基”如本文所定義。稠合芳基雜環(huán)烯基的氮原子可以是堿性氮原子。稠合芳基雜環(huán)烯基中雜環(huán)烯基部分的氮或硫原子也可任選地氧化成相應(yīng)的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的稠合芳基雜環(huán)烯基包括3H-二氫吲哚基，2(1H)喹啉酮基，2H-1-氧代異喹啉基，1，2-二氫喹啉基，(2H)喹啉基N-氧化物，3，4-二氫喹啉基，1，2-二氫異喹啉基，3，4-二氫異喹啉基，色酮基，3，4-二氫異喹喔啉基，4-(3H)喹唑啉酮基，4H-苯并吡喃-2-基等。優(yōu)選2(1H)喹啉酮基，1，2-二氫喹啉基，(2H)喹啉基N-氧化物，或4-(3H)喹唑啉酮基。
“稠合芳基雜環(huán)基”是指稠合的芳基和雜環(huán)基，其中的芳基和雜環(huán)基如本文所述。優(yōu)選的稠合芳基雜環(huán)基為這些基團(tuán)，其中的芳基為苯基，而雜環(huán)基由大約5-大約6個環(huán)原子組成。稠合芳基雜環(huán)基可以通過能進(jìn)行這種鍵合的任何稠合體系原子與化合物的其它部分連接。稠合芳基雜環(huán)基中雜環(huán)基部分前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示至少存在一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。這種稠合芳基雜環(huán)基可任選地被一個或多個環(huán)系取代基取代，其中的“環(huán)系取代基”如本文所定義。稠合芳基雜環(huán)基的氮原子可以是堿性氮原子。稠合芳基雜環(huán)基中雜環(huán)基部分的氮或硫原子也可任選地氧化成相應(yīng)的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的稠合芳基雜環(huán)基環(huán)系包括二氫吲哚基，1，2，3，4-四氫異喹啉基，1，2，3，4-四氫喹啉基，1H-2，3-二氫異吲哚-2-基，2，3-二氫苯并[f]異吲哚-2-基，1，2，3，4-四氫苯并[g]異喹啉-2-基，苯并二氫吡喃基，異苯并二氫吡喃-4-酮基，1，4-苯并二烷，1，2，3，4-四氫喹喔啉基等。優(yōu)選1，2，3，4-四氫異喹啉基，1，2，3，4-四氫喹喔啉基和1，2，3，4-四氫喹啉基。
“芳氧基”是指芳基-O-基團(tuán)，其中的芳基如本文定義。代表性的基團(tuán)包括苯氧基和2-萘氧基。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-CO-基團(tuán)，其中的芳基如本文定義。代表性的芳氧基羰基基團(tuán)包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。
“芳基磺?；笔侵阜蓟?SO2-基團(tuán)，其中的芳基如本文所定義。
“芳基亞磺酰基”是指芳基-SO-基團(tuán)，其中的芳基如本文所定義。
“芳硫基”是指芳基-S-基團(tuán)，其中的芳基如本文所定義。代表性的芳硫基基團(tuán)包括苯硫基和萘硫基。
“氨基甲?；笔侵窷H2-CO-基團(tuán)。
“羧基”是指HO(O)C-(羧酸)基團(tuán)。
“本發(fā)明化合物”及其等同表達(dá)表示包含前述的通式(I)化合物。該表達(dá)在上下文允許的情況下還包括前藥、可藥用鹽、以及溶劑化物(例如水合物)。同樣，提及中間體時，無論它們本身是否要求保護(hù)，在上下文允許的情況下均表示包括它們的鹽和溶劑化物。為清楚起見，在本發(fā)明范圍允許的情況下，本文中有時給出了具體實例，但這些實例純粹為說明性的，而且這種情況并不意味著排除本發(fā)明范圍內(nèi)允許的其它實例。
“環(huán)烷氧基”是指環(huán)烷基-O-基團(tuán)，其中的環(huán)烷基如本文所定義。代表性的環(huán)烷氧基包括環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基。
“環(huán)烷基-烷氧基”是指環(huán)烷基-亞烷基-O-基團(tuán)，其中的環(huán)烷基和亞烷基均如本文所定義。代表性的環(huán)烷基-烷氧基基團(tuán)包括環(huán)戊基亞甲基-氧基和環(huán)己基亞甲基-氧基。
“環(huán)烯基”是指含有至少一個碳-碳雙鍵和大約3-大約10個碳原子(優(yōu)選大約5-大約10個碳原子)的非芳香性單-或多環(huán)環(huán)系。該環(huán)系的環(huán)大小優(yōu)選包含大約5-大約6個環(huán)原子。環(huán)烯基任選地被一個或多個可以相同或不同并且如本文所定義的“環(huán)系取代基”取代。代表性的單環(huán)環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚烯基等。代表性的多環(huán)環(huán)烯基為降冰片烯基。
“環(huán)烷基”是指具有大約3-大約10個碳原子，優(yōu)選大約5-大約10個碳原子的非芳香性單-或多環(huán)環(huán)系。該環(huán)系的環(huán)大小優(yōu)選包含大約5-大約6個環(huán)原子。環(huán)烷基任選地被一個或多個“環(huán)系取代基”取代，其中的“環(huán)系取代基”可以相同或不同，并且如本文所定義。代表性的單環(huán)環(huán)烷基包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。代表性的多環(huán)環(huán)烷基包括1-萘烷基、降冰片基、金剛烷-(1-或2-)基等。
“亞環(huán)烷基”是指具有大約3-大約6個碳原子的二價飽和碳環(huán)基。優(yōu)選的亞環(huán)烷基基團(tuán)包括1，1-，1，2-，1，3-，和1，4-順式或反式-亞環(huán)己基。
“環(huán)-酰亞胺”是指下式化合物 或 環(huán)-酰亞胺部分可以通過碳原子或氨基甲?；糠值牡优c母體分子連接。代表性的酰亞胺基團(tuán)為N-鄰苯二甲酰亞胺。
“重氮基”是指二價-N＝N-基團(tuán)。
“鹵素”是指氟、氯、溴、或碘。優(yōu)選氟、氯和溴，更優(yōu)選氟和氯。
“鹵素”是指氟、氯、溴、或碘。優(yōu)選氟、氯和溴，更優(yōu)選氟和氯。
“雜芳烷基”是指雜芳基-烷基-基團(tuán)，其中的雜芳基和烷基均如本文所述。優(yōu)選的雜芳烷基包含低級烷基部分。代表性的雜芳烷基包括噻吩甲基、吡啶甲基、咪唑基甲基和吡嗪基甲基。
“雜芳烷硫基”是指雜芳烷基-S-基團(tuán)，其中的雜芳烷基如本文所述。代表性的雜芳烷硫基為3-吡啶丙硫基。
“雜芳烷氧基”是指雜芳烷基-O-基團(tuán)，其中的雜芳烷基如本文所述。代表性的雜芳烷氧基為4-吡啶基甲氧基。
“雜芳?；笔侵鸽s芳基-CO-基團(tuán)，其中的雜芳基如本文所述。代表性的雜芳基包括噻吩?；燉；?、吡咯-2-基羰基和1-和2-萘酰基以及吡啶?；?br> “雜芳基重氮基”是指雜芳基-重氮基-基團(tuán)，其中的雜芳基和重氮基如本文所述。
“雜芳基”是指具有大約5-大約14個環(huán)原子(優(yōu)選大約5-大約10個環(huán)原子)的芳香性單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中環(huán)系中的至少一個碳原子被雜原子即非碳原子(例如氮、氧或硫)置換。所述環(huán)系的環(huán)大小優(yōu)選包含大約5-大約6個環(huán)原子。雜芳基任選地被一個或多個可以相同或不同并且如本文所定義的“環(huán)系取代基”取代，雜芳基前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示至少存在一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。雜芳基的氮原子可以是堿性氮原子，并且也可以任選地氧化成相應(yīng)的N-氧化物。代表性的雜芳基包括吡嗪基，噻吩基，異噻唑基，唑基，吡唑基，噌啉基，喋啶基，苯并呋喃基，呋咱基，吡咯基，1，2，4-噻二唑基，噠嗪基，吲唑基，喹喔啉基，2，3-二氮雜萘基，咪唑并[1，2-a]吡啶，咪唑并[2，1-b]噻唑基，苯并呋咱基，氮雜吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，噻吩并吡啶基，噻吩并嘧啶基，吡咯并吡啶基，咪唑并吡啶基，萘啶基，苯并氮雜吲哚基，1，2，4-三嗪基，苯并噻唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，異吲哚基，吲嗪基，異唑基，異喹啉基，異噻唑基，二唑基，吡嗪基，噠嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，1，3，4-噻二唑基，噻唑基，噻吩基和三唑基。優(yōu)選的雜芳基和取代雜芳基包括喹啉基，咪唑基，吲哚基，喹唑啉基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，苯并噻唑基，喹喔啉基，苯并咪唑基，苯并噻吩基和異喹啉基。
“稠合雜芳基環(huán)烯基”是指稠合的雜芳基和環(huán)烯基，其中的雜芳基和環(huán)烯基如本文所述。優(yōu)選的稠合雜芳基環(huán)烯基為這些基團(tuán)，其中的雜芳基為苯基，且環(huán)烯基由大約5-大約6個環(huán)原子組成。稠合雜芳基環(huán)烯基可以通過能進(jìn)行這種鍵合的任何稠合體系原子與化合物的其它部分連接。稠合雜芳基環(huán)烯基中雜芳基部分前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示至少存在一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。這種稠合雜芳基環(huán)烯基可任選地被一個或多個環(huán)系取代基取代，其中的“環(huán)系取代基”如本文所定義。稠合雜芳基環(huán)烯基的氮原子可以是堿性氮原子。稠合雜芳基環(huán)烯基中雜芳基部分的氮原子可任選地氧化成相應(yīng)的N-氧化物。代表性的稠合雜芳基環(huán)烯基包括5，6-二氫喹啉基，5，6-二氫異喹啉基，5，6-二氫喹喔啉基，5，6-二氫喹唑啉基，4，5-二氫-1H-苯并咪唑基，4，5-二氫苯并唑基，和1，4-萘并喹啉基等。
“稠合雜芳基環(huán)烷基”是指稠合的雜芳基與環(huán)烷基，其中的雜芳基和環(huán)烷基如本文所述。優(yōu)選的稠合雜芳基環(huán)烷基為這些基團(tuán)，其中的雜芳基由大約5-大約6個環(huán)原子組成，而環(huán)烷基也由大約5-大約6個環(huán)原子組成。稠合雜芳基環(huán)烷基可以通過能進(jìn)行這種鍵合的任何稠合體系原子與化合物的其它部分連接。稠合雜芳基環(huán)烷基中雜芳基部分前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示至少存在一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。這種稠合雜芳基環(huán)烷基可任選地被一個或多個環(huán)系取代基取代，其中的“環(huán)系取代基”如本文所定義。稠合雜芳基環(huán)烷基的氮原子可以是堿性氮原子。稠合雜芳基環(huán)烷基中雜芳基部分的氮原子也可任選地氧化成相應(yīng)的N-氧化物。代表性的稠合雜芳基環(huán)烷基包括5，6，7，8-四氫喹啉基，5，6，7，8-四氫異喹啉基，5，6，7，8-四氫喹喔啉基，5，6，7，8-四氫喹唑啉基，4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑基，4，5，6，7-四氫苯并唑基，1H-4-氧雜-1，5-二氮雜萘-2-酮基，1，3-二氫咪唑-[4，5]-吡啶-2-酮基，2，3-二氫-1，4-二萘醌基(dinaphthoquinonyl)等。優(yōu)選5，6，7，8-四氫喹啉基或5，6，7，8-四氫異喹啉基。
“稠合雜芳基雜環(huán)烯基”是指稠合的雜芳基和雜環(huán)烯基，其中的雜芳基和雜環(huán)烯基如本文所述。優(yōu)選的稠合雜芳基雜環(huán)烯基為這些基團(tuán)，其中的雜芳基包括大約5-大約6個環(huán)原子而雜環(huán)烯基也包括大約5-大約6個環(huán)原子。稠合雜芳基雜環(huán)烯基可以通過能進(jìn)行這種鍵合的任何稠合體系原子與化合物的其它部分連接。稠合雜芳基雜環(huán)烯基中雜芳基或雜環(huán)烯基部分之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示至少存在一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。這種稠合雜芳基雜環(huán)烯基可任選地被一個或多個環(huán)系取代基取代，其中的“環(huán)系取代基”如本文所定義。稠合雜芳基氮雜環(huán)烯基的氮原子可以是堿性氮原子。稠合雜芳環(huán)雜環(huán)烯基中雜芳基或雜環(huán)烯基部分的氮或硫原子可任選地氧化成相應(yīng)的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的稠合雜芳基雜環(huán)烯基包括7，8-二氫[1，7]萘啶基，1，2-二氫[2，7]萘啶基，6，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基，1，2-二氫-1，5-萘啶基，1，2-二氫-1，6-萘啶基，1，2-二氫-1，7-萘啶基，1，2-二氫-1，8-萘啶基，1，2-二氫-2，6-萘啶基等。
“稠合雜芳基雜環(huán)基”是指稠合的雜芳基和雜環(huán)基，其中雜芳基和雜環(huán)基均如本文所述。優(yōu)選的稠合雜芳基雜環(huán)基為這些基團(tuán)，其中的雜芳基由大約5-大約6個環(huán)原子組成，而雜環(huán)基也由大約5-大約6個環(huán)原子組成。稠合雜芳基雜環(huán)基可以通過能進(jìn)行這種鍵合的任何稠合體系原子與化合物的其它部分連接。稠合雜芳基雜環(huán)基中雜芳基或雜環(huán)基部分之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示至少存在一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。這種稠合雜芳基雜環(huán)基可任選地被一個或多個環(huán)系取代基取代，其中的“環(huán)系取代基”如本文所定義。稠合雜芳基雜環(huán)基的氮原子可以是堿性氮原子。稠合芳基雜環(huán)基中雜芳基或雜環(huán)基部分的氮原子或硫原子也可以任選地氧化成相應(yīng)的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的稠合雜芳基雜環(huán)基基團(tuán)包括2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-2-基，1，2，3，4-四氫苯并[b][1，7]萘啶-2-基，1，2，3，4-四氫苯并[b][1，6]萘啶-2-基，1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基，1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基，2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-b]吲哚-2-基，1H-2，3，4，5-四氫吖庚因并[3，4-b]吲哚-2-基，1H-2，3，4，5-四氫吖庚因并[4，3-b]吲哚-3-基，1H-2，3，4，5-四氫吖庚因并[4，5-b]吲哚-2-基，5，6，7，8-四氫[1，7]萘啶基，1，2，3，4-四氫[2，7]萘啶基，2，3-二氫[1，4]二英并[2，3-b]吡啶基，2，3-二氫[1，4]二英并[2，3-b]吡啶基，3，4-二氫-2H-1-氧雜[4，6]二氮雜萘基，4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基，6，7-二氫[5，8]二氮雜萘基，1，2，3，4-四氫[1，5]萘啶基，1，2，3，4-四氫[1，6]萘啶基，1，2，3，4-四氫[1，7]萘啶基，1，2，3，4-四氫[1，8]萘啶基，1，2，3，4-四氫[2，6]萘啶基等。
“雜芳基磺?；笔侵鸽s芳基-SO2-基團(tuán)，其中的雜芳基如本文所述。代表性的雜芳基磺?；鶠?-吡啶丙磺?；?。
“雜芳基亞磺?；笔侵鸽s芳基-SO-基團(tuán)，其中的雜芳基如本文所述。
“雜芳硫基”是指雜芳基-S-基團(tuán)，其中雜芳基如本文所定義。代表性的雜芳硫基基團(tuán)包括吡啶硫基和喹啉硫基。
“雜環(huán)烯基”是指含有大約3個-大約10個碳原子(優(yōu)選大約5個-大約10個碳原子)的非芳香性單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系，其中環(huán)系中的一個或多個碳原子被雜原子(例如氮、氧或硫原子)置換，并且所述環(huán)系含有至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。環(huán)系中各環(huán)的環(huán)大小優(yōu)選包含大約5-大約6個環(huán)原子。雜環(huán)烯基之前的前綴標(biāo)記氮雜、氧雜或硫雜分別表示至少存在一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。雜環(huán)烯基任選地被一個或多個環(huán)系取代基取代，其中的“環(huán)系取代基”如本文所定義。雜環(huán)烯基中的氮原子可以是堿性氮原子。雜環(huán)烯基中的氮或硫原子還任選地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的單環(huán)氮雜雜環(huán)烯基包括1，2，3，4-四氫吡啶基，1，2-二氫吡啶基，1，4-二氫吡啶基，1，2，3，6-四氫吡啶基，1，4，5，6-四氫嘧啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，2-咪唑啉基，2-吡唑啉基等。代表性的氧雜雜環(huán)烯基基團(tuán)包括3，4-二氫-2H-吡喃，二氫呋喃基，和氟代二氫呋喃基。代表性的多環(huán)氧雜雜環(huán)烯基為7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烯基。代表性的單環(huán)硫雜雜環(huán)烯基環(huán)包括二氫噻吩基和二氫噻喃基。
“雜環(huán)基”是指具有大約3-大約10個碳原子(優(yōu)選大約5-大約10個碳原子)的非芳香性飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中環(huán)系中至少一個或多個原子被雜原子(例如氮、氧或硫)置換。環(huán)系中各環(huán)環(huán)大小優(yōu)選包含大約5-大約6個環(huán)原子。雜環(huán)基前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示至少存在一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。雜環(huán)基任選地被一個或多個可以相同或不同并且如本文所定義的“環(huán)系取代基”所取代。雜環(huán)基的氮原子可以是堿性氮原子。雜環(huán)基中的氮或硫原子還可以任選地氧化成相應(yīng)的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。多環(huán)雜環(huán)基環(huán)的實例包括1，4-二氮雜二環(huán)-[2.2.2]辛烷和1，2-環(huán)己烷二羧酸酐。
“環(huán)系取代基”包括氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、?；?、芳?；?、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、烷基亞磺酰基、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、稠合環(huán)烷基、稠合環(huán)烯基、稠合雜環(huán)基、稠合雜環(huán)烯基、芳基偶氮基、雜芳基偶氮基、RaRbN-、RcRdNCO-、RcO2CN-、和RcRdNSO2-，其中的Ra和Rb獨立地為氫，烷基，芳基，芳烷基或雜芳烷基，或者Ra與Rb之一為氫或烷基，而Ra與Rb中的另一個為芳?；螂s芳?；c和Rd獨立地為氫，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)基，雜環(huán)烯基，芳烷基或雜芳烷基。在環(huán)為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基的情形下，其碳原子上的環(huán)系取代基還可以包括亞甲基(H2C＝)，氧代(O＝)和硫代(S＝)。優(yōu)選所述環(huán)取代基選自氧代(＝O)，烷基，芳基，烷氧基，芳烷氧基，鹵素，羧基，烷氧基羰基，和RcO2CN-，其中Rc為環(huán)烷基。
“四唑基”意指下式基團(tuán) 其中其上的氫原子可任選被烷基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基置換。
“PPAR配體受體結(jié)合劑”是指能與PPAR受體結(jié)合的配體。本發(fā)明的PPAR配體受體結(jié)合劑可用作PPAR-α，PPAR-δ，或PPAR-γ受體的激動劑或拮抗劑。
術(shù)語“可藥用鹽”是指相對無毒性的本發(fā)明化合物的無機或有機酸加成鹽。鹽可以在化合物的最終分離與純化過程中就地制備，或者使游離堿形式的精制化合物獨自與適當(dāng)?shù)挠袡C或無機酸反應(yīng)，并分離如此形成的鹽。代表性的鹽包括氫溴酸鹽，鹽酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，乙酸鹽，草酸鹽，戊酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，月桂酸鹽，硼酸鹽，苯甲酸鹽，乳酸鹽，磷磷鹽，甲苯磺酸鹽，檸檬酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，萘甲酸鹽(naphthylate)，甲磺酸鹽，葡庚糖酸鹽，乳糖醛酸鹽，月桂基磺酸鹽等(例如，可以參見S.M.Berge等，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，661-19，1977，該文獻(xiàn)內(nèi)容在此并入引作參考)。
“治療”是指部分或完全解除或抑制一種或多種與PPAR活性有關(guān)的生理或生物化學(xué)參數(shù)。
術(shù)語“調(diào)節(jié)”是指化合物直接(通過與作為配體的受體結(jié)合)或間接(作為配體的前藥或作為能促進(jìn)前藥產(chǎn)生配體的誘導(dǎo)物)誘導(dǎo)保存在激素控制條件下的基因表達(dá)的能力，或者抑制保存在這種控制條件下的基因表達(dá)的能力。
術(shù)語“肥胖”通常是指體重超出相對于人類年齡、性別和身高的平均重量至少約20-30％的人群。從學(xué)術(shù)角度來講，對男人而言“肥胖”是指其身體質(zhì)量指數(shù)大于27.3kg/m2的人群。本領(lǐng)域技術(shù)人員不難曉得本發(fā)明方法并不局限于落入上述標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)的人群。實際上，本發(fā)明方法還利于這些傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)范圍之外的人群實施，例如存在肥胖傾向的人群。
術(shù)語“降低血葡萄糖水平有效量”是指足以提供達(dá)到所需效果而需要的足夠高循環(huán)濃度的化合物量。這種濃度通常大約10nM乃至高達(dá)2μM，且優(yōu)選濃度為大約100nM至高達(dá)約500nM。
術(shù)語“降低甘油三酸酯水平有效量”是指足以提供達(dá)到所需效果而需要的足夠高循環(huán)濃度的化合物量。這種濃度通常大約10nM至高達(dá)2μM，且優(yōu)選大約100nM至高達(dá)約500nM的濃度。
優(yōu)選實施方案本發(fā)明的優(yōu)選實施方案包括式I化合物(及其藥物組合物)作為PPAR受體結(jié)合劑的用途。
更具體地說，包括與PPAR-α受體結(jié)合的式I化合物的用途，與PPAR-δ受體結(jié)合的式I化合物，與PPAR-γ受體結(jié)合的式I化合物，與PPAR-α和PPAR-γ受體結(jié)合的式I化合物，與PPAR-α和PPAR-δ受體結(jié)合的式I化合物，與PPAR-γ和PPAR-δ受體結(jié)合的式I化合物，作為PPAR受體激動劑的式I化合物，作為PPAR-α受體激動劑的式I化合物，作為PPAR-δ受體激動劑的式I化合物，作為PPAR-γ受體激動劑的式I化合物，作為PPAR-α與PPAR-γ受體激動劑的式I化合物，作為PPAR-α與PPAR-δ受體激動劑的式I化合物，作為PPAR-γ與PPAR-δ受體激動劑的式I化合物，作為PPAR-α受體拮抗劑和PPAR-γ受體激動劑的式I化合物，作為PPAR-α受體拮抗劑和PPAR-δ受體激動劑的式I化合物，作為PPAR-γ受體拮抗劑和PPAR-δ受體激動劑的式I化合物，作為PPAR-α受體激動劑和PPAR-γ受體拮抗劑的式I化合物，作為PPAR-α受體激動劑和PPAR-δ受體拮抗劑的式I化合物，作為PPAR-γ受體激動劑和PPAR-δ受體拮抗劑的式I化合物，作為PPAR受體拮抗劑的式I化合物，作為PPAR-α受體拮抗劑的式I化合物，作為PPAR-δ受體拮抗劑的式I化合物，作為PPAR-γ受體拮抗劑的式I化合物，作為PPAR-α與PPAR-γ受體拮抗劑的式I化合物，
作為PPAR-α與PPAR-δ受體拮抗劑的式I化合物，和作為PPAR-γ與PPAR-δ受體拮抗劑的式I化合物。
本發(fā)明的實施方案涉及治療患有能夠被具有PPAR配體結(jié)合活性的式I化合物調(diào)節(jié)的生理性病癥患者的方法，該方法包括對所述患者給藥藥物有效量的所述化合物或其可藥用鹽。能夠如此調(diào)節(jié)的生理性病癥包括，例如，產(chǎn)生脂質(zhì)積聚細(xì)胞的細(xì)胞分化，與血糖過少/胰島素分泌過多(例如，由異常胰島β細(xì)胞功能，胰島素分泌腫瘤和/或因胰島素自體抗體，胰島素受體自體抗體，或?qū)σ葝uβ細(xì)胞起刺激作用的自體抗體所致的自身免疫性低血葡萄糖引起的血糖過少/胰島素分泌過多)有關(guān)的胰島素敏感性和血葡萄糖水平的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑形成的巨噬細(xì)胞分化，炎癥反應(yīng)，癌發(fā)生，增生，脂細(xì)胞基因表達(dá)，脂細(xì)胞分化，胰島β-細(xì)胞質(zhì)量降低，胰島素分泌，組織對胰島素的敏感性，脂肉瘤細(xì)胞生長，慢性排卵停止，雄激素過多癥，孕酮生成，類固醇生成，細(xì)胞中氧化還原電位和氧化性應(yīng)激反應(yīng)，氧化氮合成酶(NOS)生成，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、過氧化氫酶、血漿甘油三酸酯、HDL和LDL膽固醇水平增高以及X綜合癥等。
本發(fā)明的另一實施方案涉及給藥藥物有效量的式I化合物或其可藥用鹽治療患者疾病的方法，其中所述疾病與胰島素、葡萄糖、游離脂肪酸(FFA)或甘油三酯的生理有害血液水平有關(guān)。
本發(fā)明的實施方案涉及治療患有與血液中甘油三酯的生理有害水平有關(guān)的生理性疾病患者的方法，該方法通過對所述患者給藥藥物有效量的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽進(jìn)行。
本發(fā)明的實施方案涉及式I化合物及其藥物組合物作為抗糖尿病劑、抗脂血劑、抗高血壓劑或抗動脈硬化劑的用途，或者在治療肥胖癥方面用途。
本發(fā)明的另一實施方案涉及通過對患者給藥降低血葡萄糖水平的藥物有效量的式I化合物或其可藥用鹽治療高血糖患者的方法。優(yōu)選的是，按照本發(fā)明進(jìn)行治療的高血糖形式為II型糖尿病。
本發(fā)明的另一實施方案涉及降低患者甘油三酯水平的方法，包括對所述患者給藥(降低甘油三酯水平的)治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一實施方案涉及治療血胰島素過多癥患者的方法，包括對所述患者給藥治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一實施方案涉及治療胰島素抗性患者的方法，包括對所述患者給藥治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一實施方案涉及治療心血管病(如動脈粥樣硬化)患者的方法，包括對所述患者給藥治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一實施方案涉及對高脂血癥患者的治療，包括對所述患者給藥治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一實施方案涉及對高血壓患者的治療，包括對所述患者給藥治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一實施方案涉及對患者飲食失調(diào)的治療，包括對所述患者給藥治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽。對飲食失調(diào)的治療包括調(diào)節(jié)厭食癥如神經(jīng)性厭食癥以及貪食癥如肥胖和厭食性貪食癥患者的食欲和/或食物攝取量。
本發(fā)明的另一實施方案涉及對低水平HDL相關(guān)疾病的治療，包括對所述患者給藥治療有效量的式I化合物，或其可藥用鹽。低水平HDL相關(guān)疾病包括動脈粥樣硬化病。
本發(fā)明的另一實施方案涉及治療多囊卵巢綜合癥，包括對所述患者給藥治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一實施方案涉及更年期病的治療，包括對所述患者給藥治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一實施方案涉及對炎癥性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肺慢性阻塞性疾病(肺氣腫或慢性支氣管炎)或氣喘的治療，包括對所述患者給藥治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明另一方面提供了新的藥物組合物，它本身能有效地用于有益的聯(lián)合療法中，因為它包含了多種根據(jù)本發(fā)明可以使用的活性成分。
另一方面，本發(fā)明還提供了治療患者疾病的方法，其中所述疾病與血內(nèi)胰島素、葡萄糖、游離脂肪酸(FFA)或甘油三酯的生理有害水平有關(guān)，該方法包括對所述患者給予甘油治療有效量的式I化合物，而且還給藥治療有效量的其它降血糖劑。
另一方面，本發(fā)明還提供了治療患者疾病的方法，其中所述疾病與血內(nèi)胰島素、葡萄糖、游離脂肪酸(FFA)或甘油三酯的生理有害水平有關(guān)，該方法包括對所述患者給藥治療有效量的式I化合物，而且還給藥治療有效量的雙胍化合物。
另一方面，本發(fā)明還提供了治療患者疾病的方法，其中所述疾病與血內(nèi)胰島素、葡萄糖、游離脂肪酸(FFA)或甘油三酯的生理有害水平有關(guān)，該方法包括對所述患者給藥治療有效量的式I化合物，而且還給藥治療有效量的二甲雙胍。
本發(fā)明還提供了組合兩種或多種用于治療所述疾病的活性成分的藥盒或單包裝物。藥盒可以提供(原藥形式或與可藥用稀釋劑或載體混合的)式(I)化合物和另外的降血糖劑(單獨或與稀釋劑或載體混合的形式)。
本領(lǐng)域已存在多種降血糖劑，例如胰島素；雙胍類，如二甲雙胍和丁二胍；磺酰脲，如醋磺酰己脲、氯磺丙脲、甲磺氮卓脲、甲磺丁脲、優(yōu)降糖、格列吡嗪和格列齊特；噻唑烷二酮類，如曲格列酮；α-糖甙酶抑制劑，如阿卡波斯和miglatol；以及B3腎上腺素受體激動劑如CL-316，243。
由于已知的磺酰脲能刺激胰島素釋放，但不能對胰島素抗性起作用，而式I化合物卻能作用于胰島素抗性，因此設(shè)想聯(lián)合使用這些藥物可能能用作治療與胰島素分泌不足和胰島素抗性有關(guān)的疾病的藥物。
因此，本發(fā)明還提供了治療患者II型糖尿病的方法，包括給藥式I化合物和一種或多種另外選自磺酰脲、雙胍類、噻唑烷二酮類，B3腎上腺素受體激動劑，α-糖甙酶抑制劑和胰島素的降血糖劑。
本發(fā)明還提供了治療患者II型糖尿病的方法，包括給藥式I化合物和選自醋磺酰己脲、氯磺丙脲、甲磺氮卓脲、甲磺丁脲、優(yōu)降糖、格列吡嗪和格列齊特的磺酰脲。
本發(fā)明還提供了治療患者II型糖尿病的方法，包括給藥式I化合物和選自甲福明和丁福明的縮二胍。
本發(fā)明還提供了治療患者II型糖尿病的方法，包括給藥式I化合物和選自阿卡波斯和miglatol的α-糖甙酶抑制劑。
本發(fā)明還提供了治療患者II型糖尿病的方法，包括給藥式I化合物和噻唑烷二酮(例如曲格列酮)。
如上所述，式I化合物可以單獨或者與一種或多種其它降血糖劑聯(lián)合給藥。聯(lián)合療法包括給藥含式I化合物和一種或多種其它降血糖劑的單一藥物劑量制劑，以及給藥式I化合物以及各自處于獨立的藥物劑量制劑中的各種其它降血糖劑。例如，式I化合物與降血糖劑可以以單一口服劑量組合物形式如片劑或膠囊劑一起給藥于患者，或者每種藥劑以獨立的口服劑量制劑形式分別給用。當(dāng)使用獨立的劑量制劑時，式I化合物與一種或多種其它降血糖劑可以基本上同時給藥即并行給藥，或者分開交錯一段時間給藥即順序給藥。
例如，式I化合物可以與一種或多種下列其它降血糖劑聯(lián)合給藥胰島素；雙胍類，如二甲雙胍和丁二胍；磺酰脲類，如醋磺酰己脲、氯磺丙脲、甲磺氮卓脲、甲磺丁脲、優(yōu)降糖、格列吡嗪和格列齊特；噻唑烷二酮類，如曲格列酮；α-糖甙酶抑制劑，如阿卡波斯和miglatol；以及B3腎上腺素受體激動劑如CL-316，243。
式I化合物優(yōu)選與雙胍(特別是二甲雙胍)一起給藥。
式I化合物含有至少兩個芳香性或雜芳香性環(huán)，它們可以如下面式II所示符號表示，并且彼此之間相對于鏈的取代方式如下所示。
式II化合物的優(yōu)選方面涉及這些化合物，其中 選自喹啉基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，喹唑啉基，苯并噻唑基，喹喔啉基，萘基，吡啶基，1H-吲唑基，1，2，3，4-四氫喹啉基，苯并呋喃基，噻吩基，或吲哚基，并且連接基(連接基I)的一端與 連接，優(yōu)選連接于環(huán)部分的2-位上。
另一方面式II化合物為這些化合物，其中 為6-元芳基或雜芳基，并且連接基I和連接基II彼此與 在1，3-，或1，4-位上連接。
另一方面式II化合物為這些化合物，其中 為萘基，連接基I和連接基II彼此在萘基的1，4-，或2，3-位上與連接。 式II化合物的進(jìn)一步優(yōu)選方面由下面的式V說明
其中R7，R8，c，d，E和Z如上定義，c+d＝1-3，且R′和R″為環(huán)系取代基。
本發(fā)明的另一方面涉及這些本發(fā)明化合物，其中 為任選取代的芳基，任選取代的氮雜雜芳基，或任選取代的稠合芳基雜環(huán)烯基或稠合芳基雜環(huán)基；并且 為任選取代的苯基或任選取代的萘基，任選取代的雜芳基，或任選取代的稠合芳基雜環(huán)烯基。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明化合物，其中a＝1或2；R1和R2為氫；A為化學(xué)鍵；且b＝0。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明化合物，其中a＝0，1，或2，A為-C(O)N(R15)-或-N(R14)C(O)-，且b＝0或1。
本發(fā)明的另一更優(yōu)選方面提供了本發(fā)明化合物，其中R1和R2均為氫，a＝1，A為-O-且b＝0。
本發(fā)明的另一更優(yōu)選方面提供了本發(fā)明化合物，其中R1和R2均為氫，a＝2，A為-O-且b＝0。
本發(fā)明的另一更優(yōu)選方面提供了本發(fā)明化合物，其中a＝0，A為-O-或-NR13-；R13為氫或烷基；R3和R4獨立地都為氫；且b＝1。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明化合物，其中a＝0；A為
或 R15和R16都為氫；g為1，2，3或4；且b＝0。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明化合物，其中a＝0；A為-NR13-，b＝1，R3和R4都為氫，且R13為氫，烷基，或R22(O＝)C-。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明化合物，其中a＝2；相鄰的R1基團(tuán)則與它們所連接的碳原子一起形成基團(tuán) R2為氫；A為化學(xué)鍵或-O-；且b＝0。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明化合物，其中a＝6；至少一對相鄰的R1基團(tuán)則與它們所鍵連的碳原子一起形成基團(tuán) R2為氫或烷基；A為-O-；且b＝0。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明化合物，其中a＝1，2或3；R1和R2都為氫；A為-O-；且b＝0。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明化合物，其中a＝1；R1，R2，R3和R4都為氫；A為-O-；且b＝1。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明化合物，其中a＝2；A為 h＝1或2；且b＝0。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明化合物，其中c＝0；d＝0；B和E均為化學(xué)鍵；Z為R21O2SHNCO-，且R21為苯基。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明化合物，其中c＝0；d＝2；B為-C(O)N(R20)-，E為化學(xué)鍵；Z為四唑基或-CO2R21；R20為氫，烷基，烷氧基羰基。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明化合物，其中c＝0或4；d＝0或1；B和E為化學(xué)鍵；Z為四唑基，NH2CO-或-CO2R21；且R21為氫或低級烷基。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明化合物，其中c＝0或1；d＝0或1；B為-O-或化學(xué)鍵；E為化學(xué)鍵；并且Z為四唑基，NH2CO-或-CO2R21；且R21為氫或低級烷基。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明化合物，其中c＝0；d＝1；B為-O-或化學(xué)鍵；E為化學(xué)鍵；R7和R8為氫或烷基；并且Z為四唑基，NH2CO-或-CO2R21；以及R21為氫或低級烷基。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明化合物，其中c＝2或4；那么至少一對相鄰的R5基團(tuán)與所述R5基團(tuán)鍵連的碳原子一起形成基團(tuán) d＝0；D和E為化學(xué)鍵；并且Z為四唑基或-CO2R21；以及R21為氫。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明化合物，其中c＝0；d＝3或4；B為-O-；E為化學(xué)鍵；R7和R8為氫或烷基；或者至少一個R7為羧基或烷氧基羰基；Z為四唑基，-CO2R21或(R21)2NC(O)-；且R21為氫或低級烷基。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明化合物，其中c＝0；d＝1，2，或3；B為-C(O)-；E為化學(xué)鍵；R7和R8為氫或烷基；Z為四唑基或-CO2R21；且R21為氫或低級烷基。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明化合物，其中c＝4；d＝0；B和E為化學(xué)鍵；R7和R8為氫或烷基；Z為四唑基或-CO2R21；且R21為氫或低級烷基。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明化合物，其中c＝0，1或2；d＝1，2或3；B為-S-或NR19，E為化學(xué)鍵；R5，R6，R7和R8為氫；Z為四唑基或-CO2R21；且R21為氫或低級烷基。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明化合物，其中R6和R8為-(CH2)q-X；q為0，1或2；并且X獨立地為氫，芳烷基或低級烷基。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明化合物，其中至少一對偕R5和R6基團(tuán)與它們所連接的碳原子一起形成5-元環(huán)烷基。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明化合物，其中至少一對偕R7和R8基團(tuán)與它們所連接的碳原子一起形成5-元環(huán)烷基。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明化合物，其中Z為-CO2H，-CN或四唑基。
本發(fā)明的優(yōu)選方面提供了本發(fā)明化合物，其中 為任選取代的喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、異喹啉基、N-烷基-喹啉-4-酮基、喹唑啉-4-酮基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫吲哚基、唑基、噻唑基、二唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯基或萘基，其中的取代基為本文定義的環(huán)系取代基，更優(yōu)選取代基選自苯基、取代苯基、噻吩基、取代噻吩基、環(huán)烷基、低級烷基、支鏈烷基、氟、氯、烷氧基、芳烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。
本發(fā)明的更優(yōu)選方面提供了本發(fā)明化合物，其中 為未取代的喹啉-2-基，3-取代喹啉-2-基，4-取代喹啉-2-基，6-取代喹啉-2-基或7-取代喹啉-2-基；未取代的喹喔啉-2-基(quinozalin-2-y1)，3-取代喹喔啉-2-基，6-取代喹喔啉-2-基或3，6-二取代喹喔啉-2-基；未取代的喹唑啉-2-基，4-取代喹唑啉-2-基或6-取代喹唑啉-2-基；未取代的異喹啉-3-基，6-取代異喹啉-3-基或7-取代異喹啉-3-基；3-取代喹唑啉-4-酮-2-基；N-取代喹啉-4-酮-2-基；2-取代唑-4-基或2，5-二取代-唑-4-基；4-取代唑-2-基或4，5-二取代-唑-2-基；2-取代噻唑-4-基或2，5-二取代噻唑-4-基；4-取代噻唑-2-基或4，5-二取代-噻唑-2-基；5-取代-[1，2，4]二唑-3-基；3-取代-[1，2，4]二唑-5-基；5-取代-咪唑-2-基或3，5-二取代-咪唑-2-基；2-取代-咪唑-5-基或2，3-二取代-咪唑-5-基；3-取代-異唑-5-基；5-取代-異唑-3-基；5-取代-[1，2，4]噻二唑-3-基；3-取代-[1，2，4]噻二唑-5-基；2-取代-[1，3，4]噻二唑-5-基；2-取代-[1，3，4]二唑-5-基；1-取代-吡唑-3-基；3-取代-吡唑-5-基；3-取代-[1，2，4]三唑-5-基；1-取代-[1，2，4]三唑-3-基；3-取代吡啶-2-基；5-取代吡啶-2-基，6-取代吡啶-2-基或3，5-二取代吡啶-2-基；3-取代吡嗪-2-基，5-取代吡嗪-2-基，6-取代吡嗪-2-基或3，5-二取代-吡嗪-2-基；5-取代嘧啶-2-基或6-取代-嘧啶-2-基；6-取代-噠嗪-3-基或4，6-二取代-噠嗪-3-基；未取代的萘-2-基，3-取代萘-2-基，4-取代萘-2-基，6-取代萘-2-基或7-取代萘-2-基；2-取代苯基，4-取代苯基或2，4-二取代苯基；未取代的苯并噻唑-2-基或5-取代-苯并噻唑-2-基；未取代的苯并唑-2-基或5-取代-苯并唑-2-基；未取代的苯并咪唑-2-基或5-取代-苯并咪唑-2-基；未取代的噻吩-2-基；3-取代-噻吩-2-基，6-取代-噻吩-2-基或3，6-二取代-噻吩-2-基；未取代的苯并呋喃-2-基，3-取代苯并呋喃-2-基，6-取代苯并呋喃-2-基或3，6-二取代苯并呋喃-2-基；3-取代-苯并呋喃-6-基或3，7-二取代-苯并呋喃-6-基，其中的取代基為本文所定義的環(huán)系取代基，更優(yōu)選的取代基選自苯基、取代苯基、噻吩基、取代噻吩基、環(huán)烷基、低級烷基、支鏈烷基、氟、氯、烷氧基、芳烷氧基、三氟甲基和噻吩甲氧基。
本發(fā)明的另一更優(yōu)選方面提供了本發(fā)明化合物，其中a＝0，A為-O-或-NR13-；R13為氫或烷基；R3和R4獨立地為氫；b＝1；且ArI為3-取代喹啉-2-基，4-取代喹啉-2-基，6-取代喹啉-2-基，7-取代喹啉-2-基，未取代的喹喔啉-2-基，3-取代喹喔啉-2-基，6-取代喹喔啉-2-基，3，6-二取代喹喔啉-2-基，未取代的喹唑啉-2-基，4-取代喹唑啉-2-基，6-取代喹唑啉-2-基，未取代的異喹啉-3-基，6-取代異喹啉-3-基，7-取代異喹啉-3-基，4-取代唑-2-基，4，5-二取代-唑-2-基，4-取代噻唑-2-基，4，5-二取代-噻唑-2-基，5-取代咪唑-2-基，3，5-二取代-咪唑-2-基，1-取代吡唑-3-基，3-取代吡唑-5-基，3-取代吡啶-2-基，5-取代吡啶-2-基，6-取代吡啶-2-基或3，5-二取代吡啶-2-基，3-取代吡嗪-2-基，5-取代吡嗪-2-基，6-取代吡嗪-2-基，3，5-二取代吡嗪-2-基，5-取代嘧啶-2-基，6-取代嘧啶-2-基，6-取代噠嗪-3-基，4，6-二取代-噠嗪-3-基，未取代的苯并噻唑-2-基，5-取代-苯并噻唑-2-基，未取代的苯并唑-2-基，5-取代-苯并唑-2-基，未取代的苯并咪唑-2-基，5-取代苯并咪唑-2-基，3-取代-苯并呋喃-6-基或3，7-二取代-苯并呋喃-6-基。
本發(fā)明的另一方面涉及由下面式(Ia)表示的式I化合物 其中
獨立地為芳基、稠合芳基環(huán)烯基，稠合芳基環(huán)烷基，稠合芳基雜環(huán)烯基，稠合芳基雜環(huán)基，雜芳基，稠合雜芳基環(huán)烯基，稠合雜芳基環(huán)烷基，稠合雜芳基雜環(huán)烯基，或稠合雜芳基雜環(huán)基；a＝1；b＝0；R1和R2都為氫；A為-O-；R5、R6、R7、R8均為氫；c＝0；d＝0；B和E均為化學(xué)鍵；Z為R21O2C-，R21OC-，環(huán)-酰亞胺，-CN，R21O2SHNCO-，R21O2SHN-，(R21)2NCO-，R21O-2，4-噻唑烷二酮基，或四唑基；R′和R″為本文所定義的環(huán)系取代基，更優(yōu)選的是，R′為氫，低級烷基，鹵素，烷氧基，芳氧基或芳烷氧基；以及R″為低級烷基，氫，芳烷氧基，烷氧基，環(huán)烷基烷氧基或鹵素。
本發(fā)明的另一方面涉及由式(Ia)描述的式I化合物，其中 獨立地為芳基，稠合芳基環(huán)烯基，稠合芳基環(huán)烷基，稠合芳基雜環(huán)烯基，稠合芳基雜環(huán)基，雜芳基，稠合雜芳基環(huán)烯基，稠合雜芳基環(huán)烷基，稠合雜芳基雜環(huán)烯基，或稠合雜芳基雜環(huán)基；a＝1；A為 g＝2，3，4或5；R1，R2，R3，R4，R15和R16均為氫；
b＝0或1；c＝0；d＝0；B和E均為化學(xué)鍵；Z為-CO2H；R′和R″為本文所定義的環(huán)系取代基，更優(yōu)選的是，R′為氫，低級烷基，鹵素，烷氧基，芳氧基或芳烷氧基；并且R″為低級烷基，烷氧基，芳烷氧基，環(huán)烷基烷氧基或鹵素。
本發(fā)明的另一方面涉及如式(Ia)描述的式I化合物，其中 獨立地為芳基，稠合芳基環(huán)烯基，稠合芳基環(huán)烷基，稠合芳基雜環(huán)烯基，稠合芳基雜環(huán)基，雜芳基，稠合雜芳基環(huán)烯基，稠合雜芳基環(huán)烷基，稠合雜芳基雜環(huán)烯基，或稠合雜芳基雜環(huán)基；a＝1；A為 g＝2，3，4或5；R1，R2，R3，R4，R15和R16均為氫；b＝0或1；c＝0；d＝0；B和E均為化學(xué)鍵；Z為-CO2H；R′為氫；以及R″為低級烷基。
本發(fā)明的另一方面涉及如式(Ia)所述的式I化合物，其中
獨立地為芳基，稠合芳基環(huán)烯基，稠合芳基環(huán)烷基，稠合芳基雜環(huán)烯基，稠合芳基雜環(huán)基，雜芳基，稠合雜芳基環(huán)烯基，稠合雜芳基環(huán)烷基，稠合雜芳基雜環(huán)烯基，或稠合雜芳基雜環(huán)基；a＝1；A為 g＝2，3，4或5；R1，R2，R3，R4，R15和R16均為氫；R7和R8獨立地為氫；b＝0或1；c＝0；d＝1；B和E均為化學(xué)鍵；Z為-CO2H；R′和R″為本文所定義的環(huán)系取代基，更優(yōu)選的是，R′為氫，低級烷基，鹵素，烷氧基，芳氧基或芳烷氧基；以及R″為低級烷基，烷氧基，芳烷氧基，環(huán)烷基烷氧基或鹵素。
本發(fā)明的另一方面涉及如式(Ia)所述的式I化合物，其中 獨立地為芳基，稠合芳基環(huán)烯基，稠合芳基環(huán)烷基，稠合芳基雜環(huán)烯基，稠合芳基雜環(huán)基，雜芳基，稠合雜芳基環(huán)烯基，稠合雜芳基環(huán)烷基，稠合雜芳基雜環(huán)烯基，或稠合雜芳基雜環(huán)基；a＝1；
A為 g＝2，3，4或5；R1，R2，R3，R4，R15和R16均為氫；R7和R8均為氫；b＝0或1；c＝0；d＝1；B和E均為化學(xué)鍵；Z為-CO2H；R′為氫；以及R″為低級烷基。
本發(fā)明的另一方面涉及如式(Ia)所述的式I化合物，其中a＝0-2；b＝0-1；A為-O-或-NR13-；R1，R2，R3和R4獨立地為氫；R13為氫，R22OC-，或烷基；c＝0；d＝0；B和E均為化學(xué)鍵；Z為-CO2H；R′和R″為本文所定義的環(huán)系取代基，更優(yōu)選的是，R′為低級烷基，鹵素，烷氧基，芳氧基或芳烷基；以及R″為低級烷基或鹵素。
本發(fā)明的另一更優(yōu)選方面涉及如式(Ia)所述的式I化合物，其中a＝1或2；A為-O-；b＝0；
R1，R2，R7和R8獨立地為氫；c＝0；d＝1；B和E均為化學(xué)鍵；R′為氫，鹵素或芐氧基；R″為低級烷基，優(yōu)選甲基；Z為-CO2H。
本發(fā)明的另一更優(yōu)選方面涉及如式(Ia)所述的式I化合物，其中a＝1或2；A為-O-；b＝0；R1，R2，R7和R8獨立地為氫；c＝0；d＝1；B和E均為化學(xué)鍵；R′為氫，鹵素或芐氧基；R″為低級烷基，優(yōu)選甲基；Z為-CO2H。
本發(fā)明的另一更優(yōu)選方面涉及如式(Ia)所述的式I化合物，其中a＝1或2；A為-O-；b＝0；R1，R2，R7和R8獨立地為氫；c＝0；B為-O-；d＝1；B和E均為化學(xué)鍵；
R′為鹵素；R″為低級烷基，優(yōu)選甲基；Z為-CO2H。
本發(fā)明的更優(yōu)選方面涉及如式(Ia)所述的式I化合物，其中a＝1；R1和R2都為氫；A為-O-；b＝0；c＝0；d＝0；B和E均為化學(xué)鍵；R′為氫，芳烷氧基，或鹵素；R″為低級烷基，優(yōu)選甲基；Z為-CO2H。
本發(fā)明的更優(yōu)選方面涉及如式(Ia)所述的式I化合物，其中a＝1；A為-O-；b＝0；c＝0；d＝0；B和E均為化學(xué)鍵；R′為氫；R″為低級烷基；Z為-CO2H。
本發(fā)明的更優(yōu)選方面涉及如式(Ia)所述的式I化合物，其中 為芳基或雜芳基；
a＝1；A為-O-；b＝0；c＝0；d＝0；B和E均為化學(xué)鍵；R′為氫；R″為低級烷基；Z為-CO2H。
本發(fā)明的更優(yōu)選方面涉及如式(Ia)所述的式I化合物，其中 為任選取代的氮雜雜芳基；a＝1；A為-O-；b＝0；c＝0；d＝0；B和E均為化學(xué)鍵；R′為氫；R″為低級烷基；Z為-CO2H。
本發(fā)明的更優(yōu)選方面涉及如式(Ia)所述的式I化合物，其中 為任選取代的喹啉基，或5-元雜芳基，其中該雜芳基被任選取代的苯基或任選取代的環(huán)己基取代；
a＝1；A為-O-；b＝0；c＝0；d＝0；B和E均為化學(xué)鍵；R′為氫；R″為低級烷基；Z為-CO2H。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選化合物選自












根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選化合物選自


對PPARγ具有選擇性的優(yōu)選化合物選自
和 對PPARα具有選擇性的優(yōu)選化合物選自
和 具有PPARα和PPARγ活性的優(yōu)選化合物選自 和 具有PPARα和PPARδ活性的優(yōu)選化合物選自 和
本發(fā)明還包括本文所述的本發(fā)明優(yōu)選方面的所有組合。
本發(fā)明的有用化合物可以按照本文及具體實施例中公開的方法以及下列文獻(xiàn)中記載的方法制備，這些文獻(xiàn)方法在此引入作為參考Galemmo，Robert A.，Jr等，J.Med.Chem.(1990)，33(10)，2828-41；Youssdfyeh，Raymond D.等，J.Med.Chem.(1990)，33(4)，186-94；Youssefyeh，Raymond等，國際專利公開WO 8705510；Astles，Peter Charles等，國際專利公開WO 9513262；Jayossi等人以Aventis Pharmeuticals Products Inc的名義于2000年5月28日遞交的國際專利申請，代理人案卷號A3536A-WO；以及Jayossi等于2000年5月28日以Jayoss i等名義遞交的發(fā)明名稱為“三-芳基酸衍生物的治療用途”的美國非臨時專利申請，所有這些文獻(xiàn)內(nèi)容在此均引入本文。
本發(fā)明的有用化合物可以按照片段法制備，這是一種制備長鏈分子的常用方法。因此，通過在分子的A和B部位上使用縮合反應(yīng)能夠方便地合成這些化合物。式I化合物可以使用或采納已知方法(即指迄今已經(jīng)使用或文獻(xiàn)中已有記載的方法)制備。例如，可以使用下列文獻(xiàn)中描述的方法(其內(nèi)容在此引入用作參考)“作為高親合性白三烯受體拮抗劑的新型(2-喹啉基甲氧基)-苯基化合物系列進(jìn)展，1.初步構(gòu)效關(guān)系”J.Med.Chem.(1990)，33(4)，1186-1194；“作為高親合性白三烯受體拮抗劑的新型(2-喹啉基甲氧基)-苯基化合物系列進(jìn)展，3.產(chǎn)生高效力拮抗劑的酸性側(cè)鏈結(jié)構(gòu)變化”J.Med.Chem.(1990)，33(10)，2828-41；“新型[2-(甲基苯乙基氨基)-2-氧代乙基]苯系列白三烯B4拮抗劑初步構(gòu)效關(guān)系”J.Med.Chem.(1996)，39(19)，3748-3755；和“兩系列白三烯B4拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系研究取代有2-[甲基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙基側(cè)鏈的新型吲哚基與萘基化合物”J.Med.Chem.(1996)，39(19)，3756-3768。
下文描述了可用于合成本發(fā)明構(gòu)造化合物的其它方法。如流程100所述，可以使用采用Pd(0)催化劑的芳基鹵-端炔烴偶聯(lián)方法(Sonikashira偶聯(lián))或其變化形式組裝分子。
采用溫和的氫化條件(例如使用催化毒物如喹啉)進(jìn)行部分還原，可以得到順式烯烴。如果需要，可以對烯烴進(jìn)行異構(gòu)化而獲得反式烯烴。這兩種烯烴無論哪一種都可用作適于進(jìn)一步加工反應(yīng)的中間體。這些化合物本身還可以用作PPAR調(diào)節(jié)劑。
烯烴的還原可以通過氫化反應(yīng)(例如H2，Pd/C)完成。
流程100 下面示出了可以采用這一化學(xué)方法制備的類似物實例 這種化學(xué)方法的變化形式見下面流程101所示。偶聯(lián)芳基鹵與端炔烴得到中間體，后者隨后如上所述進(jìn)行還原，然后再與具有離去基團(tuán)L(如前面段落中所述)的中間體偶聯(lián)。另一方面，炔烴或烯烴中間體各自都可以與含離去基團(tuán)L的片斷偶聯(lián)，得到相應(yīng)的炔基和烯基類似物。
流程101 可以采用這種化學(xué)方法制備的類似物實例為 流程102中示出了可以使用的其它化學(xué)方法。如該流程所示，具有酸性C-H鍵的雜芳體系可以用堿如BuLi或格利雅試劑脫質(zhì)子化，所產(chǎn)生的陰離子隨后可以與親電試劑如醛、酮、羧酸衍生物、環(huán)氧化物等反應(yīng)。
流程102 流程103中示出了這一化學(xué)方法的進(jìn)一步加工反應(yīng)情況，其中雜芳環(huán)用堿如BuLi脫質(zhì)子化、所產(chǎn)生的陰離子進(jìn)而與醛縮合。所產(chǎn)生的醇可以采用如Baron氫化錫介導(dǎo)還原硫羰氨基甲酸酯或zanthate用的條件、或采用還原芐醇的條件如Et3SiH，TFA進(jìn)行脫氧。下面示出了縮合產(chǎn)物的代表性實例。
流程103
可以采用這種化學(xué)方法制備的縮合產(chǎn)物實例為 在本發(fā)明的另一實施方案中，Ar I或Ar II被定義為苯并呋喃。這種類型的環(huán)系可以利用文獻(xiàn)方法以各種不同方式制備(例如，參見Friedlichsen，W.，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，Vol 2.Katritzky，A.R.；Rees，C.W.；Scriven，E.F.V.Eds.Elsevier Science 1996)。對本發(fā)明來講，如流程104所示，特別適宜的方法包括由溴取代的鄰羥基苯甲醛形成2-甲氧基羰基取代的苯并呋喃(Foster，R.T.；Robertson，A.；Bushra，A.；J Chem Soc.，1948，2254)。在堿存在下，如甲醇鈉/甲醇或處于溶劑如THF、DME、DMPU或其混合物中的六甲基二硅烷基氨化鋰，進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)溫度通常為-78℃至回流。所生成的2-甲氧基羰基苯并呋喃然后可如流程104所示或本實驗段落其它部分所述進(jìn)一步衍生化，以提供各種適當(dāng)取代的苯并呋喃。
流程104 在本發(fā)明的一個特別實施方案中，Ar I或Ar II被定義為雜環(huán)，如吡啶、嘧啶和噠嗪。原則上，這種適當(dāng)官能化的環(huán)系可以通過官能化特定前體接著合成環(huán)，或者通過衍生化預(yù)形成的環(huán)系而制備?；瘜W(xué)文獻(xiàn)中介紹了多種合成與官能化上述雜環(huán)骨架的方法(例如，參見(a)Katritzky，A.R.；Rees，C.W.；Scriven，E.F.V.Eds.Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，Vol 5和Vol 6.Elsevier Science 1996及其中的引用文獻(xiàn))。特別適用于本發(fā)明的方法包括Mitsunobu酯化流程A中所述的羥基取代雜環(huán)。在Mitsunobu條件下用醇處理5-溴-吡啶-2-酮(1，G，J＝CH)、5-溴-嘧啶-2-酮(2，G＝N，J＝CH)或6-溴-吡嗪-3-酮(3，G＝CH，J＝N)，得到相應(yīng)的溴-取代雜環(huán)醚(4)(典型方法參見Mitsunobu.O.，Synthesis，1981，1)。
這些雜環(huán)溴化物可以用多種方法進(jìn)一步官能化。例如，可以在鈀(0)催化劑存在下與乙烯基錫烷偶聯(lián)，得到具有鏈烯基側(cè)鏈的體系(5或6)。催化劑與反應(yīng)溫度的選擇取決于所用底物，但最常見的是在50-150℃下使用四(三苯膦)合鈀，氯化雙(三苯膦)合鈀，1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵/雙-二亞芐基丙酮合鈀或1，2-雙(二苯基膦基)乙烷/雙(乙腈)二氯鈀。適當(dāng)?shù)娜軇┌―MF，DMPU，HMPA，DMSO，甲苯，和DME。(例如參見Farina，V.Krishnamurthy，V.；Scott，W.J.Organic Reactions，1977，50，1)。采用例如Wilkinson催化劑在溶劑如甲苯、THF或醇中于大約20-80℃的溫度下還原烯烴，得到相應(yīng)的烷烴(7)。雜環(huán)溴化物如(1)還可以用烷基鋰試劑金屬化，該反應(yīng)通常在低溫(低于-50℃)下進(jìn)行，并且是在其中的羰基官能團(tuán)通過與適當(dāng)?shù)募坠柰榛然锘蜞绶约谆撬嵛镌趬A如三乙胺或咪唑存在下在溶劑如二氯甲烷或DMF反應(yīng)保護(hù)成O-甲硅烷基醚形式之后進(jìn)行。用于這一方法的適當(dāng)溶劑包括THF或乙醚，這些溶劑可以單獨使用，或者以與添加劑如HMPA、TMEDA或DABCO形成的混合物形式使用。所產(chǎn)生的芳基鋰物質(zhì)然后可以與各種親電子試劑例如醛、烷基鹵、環(huán)氧乙烷類化合物、氮丙啶類化合物、ab-不飽和羰基化物反應(yīng)，生成帶有不同官能化側(cè)鏈取代基的雜環(huán)化合物。特別是通過使用DMF作為親電子試劑，該方法可以用于在雜環(huán)(8)上引入醛官能團(tuán)。該醛然后可通過Wittig或Horner Emons反應(yīng)進(jìn)一步官能團(tuán)，生成烯烴取代雜環(huán)甲硅烷基醚(9).(例如，參見Cadogan，J.I.G.OrganophosphorusReagents in Organic Synthesis，Academic Press，1979及其引用的文獻(xiàn))。甲硅烷基醚可以利用四丁基氟化銨在THF中于室溫或高于室溫的溫度下裂解(例如參見Protective Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts；John Wiley Publications1998及其中的引用文獻(xiàn))。在室溫或低于室溫的溫度下，在溶劑如THF或DME中利用N-苯基三氟甲磺酰亞胺(triflimide)和堿如氫化鈉或六甲基二硅烷基氨化鋰，可以將所產(chǎn)生的羥基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三氟甲磺酸酯。在氯化鋰和上述鈀(0)催化劑存在下偶聯(lián)所產(chǎn)生的三氟甲磺酸酯與乙烯基(或炔基)錫烷，生成相應(yīng)的雙鏈烯基取代的雜環(huán)(10)。
溴取代雜環(huán)如(流程B中的11和12)可以按下所述轉(zhuǎn)化為類似的羥基取代體系首先轉(zhuǎn)化為硼酸酯(13)，然后在酸或堿(如乙酸、碳酸鈉或氫氧化鉀)存在下用過氧化氫水溶液，或者在堿(如碳酸鈉)存在下用oxone(一種過硫酸氫鉀制劑)氧化性裂碳-硼鍵，反應(yīng)溫度為0℃或高于0℃(例如參見Webb，K.S.；Levy，D.TetrahedronLetts.，1995，36，5117，和Koster，R.；Morita，Y.Angew.Chem.，1966，78，589)。
所生成的羥基取代雜環(huán)(14)可如上所述進(jìn)一步加工形成帶有側(cè)鏈取代基的醚(15)或鏈烯基(16)。在堿如氫化鈉存在下，在溶劑如甲苯、DMSO、THF、DMPU或HMPA中于室溫或高于室溫的溫度下，某些溴或氯位于環(huán)氮鄰位或?qū)ξ坏碾s環(huán)溴化物或氯化物易被醇置換(例如參見Kelly，T.R.等，J.Am.Chem.Soc.，1994，116，3657和Newkome，G.R.等，J.Org.Chem.，1977，42，1500)。特別是，使用控制化學(xué)計算量醇試劑醇解2，6-二溴-吡啶，能夠得到烷氧基取代的-溴-吡啶。該產(chǎn)物與另一當(dāng)量其它醇進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)，得到不對稱的二烷氧基-取代雜環(huán)。
使用2，4-二氯-嘧啶或2，6-二溴-噠嗪進(jìn)行類似步驟，得到相應(yīng)的二烷氧基-取代嘧啶與噠嗪化合物。這些雜環(huán)體系中，位于氮鄰位的簡單烷氧基可以用鹽酸水溶液水解為相應(yīng)的羥基取代基，反應(yīng)通常在室溫或高于室溫的溫度下(流程D)。
例如，用鹽酸處理2-甲氧基-6-鏈烯基-取代吡啶(17)產(chǎn)生6-鏈烯基取代吡啶-2-酮。這一中間體本身可如前所述進(jìn)一步衍生成相應(yīng)的2-烷氧基(18)或2-烷基(19)取代體系。在這些雜環(huán)體系中，位于環(huán)氮鄰位上的甲基、亞甲基或次甲基基團(tuán)可以用堿如烷基鋰或LDA在溶劑如THF、乙醚或HMPA中脫質(zhì)子化，反應(yīng)溫度通常為低溫(低于0℃)，并且所產(chǎn)生的陰離子隨后可以與各種親電子試劑例如醛、環(huán)氧化物、烷基鹵、或a，b-不飽和羰基化合物反應(yīng)，形成各種不同的官能化側(cè)鏈取代基。
例如(流程E)，在-78℃下用LDA處理2-烷氧基-4-甲基-嘧啶(20)，接著再用醛處理生成相應(yīng)的羥基加合物。隨后在溶劑如二氯甲烷中用三氟乙酸脫水，繼而氫化所得烯烴，生成4-烷基-2-烷氧基-嘧啶(21)。
如上所述，式I化合物可以按照本領(lǐng)域公知的方法用已知化合物或易制備中間體制備。例如，為了制備下式化合物 可以使用下列反應(yīng)或反應(yīng)組合
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，a，b，c，d，A，和B如上定義；E為化學(xué)鍵；Z為-CN，-COOR3或四唑，并且L為離去基團(tuán)，如鹵素、甲苯磺酸酯、或甲磺酸酯。當(dāng)A或B為O或S時，可以使用通常用于脫質(zhì)子化醇和硫醇用的任何堿，例如氫化鈉，氫氧化鈉，三乙胺，碳酸氫鈉或二異丙基乙胺。
反應(yīng)溫度為大約室溫-回流，并且反應(yīng)時間可以在大約2小時-大約96小時之間變化。反應(yīng)通常在能溶解這兩種反應(yīng)物并且對它們呈惰性的溶劑中進(jìn)行。適宜的溶劑包括但不限于乙醚、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二烷等。
在其中B為SO或SO2情形下，硫基化合物用間-氯過苯甲酸或高碘酸鈉處理產(chǎn)生亞磺酰基化合物。磺?；衔锏闹苽淇梢杂靡阎椒ㄍ瓿?，例如將亞磺酰基化合物溶于乙酸，進(jìn)而用30％H2O2處理。
其中B為-C(＝O)-的這些化合物可以按照下列反應(yīng)順序制備
醛與1，3-丙烷二硫醇的縮合產(chǎn)生二噻烷化合物。該反應(yīng)可以在減壓下于大約-20℃在氯仿中進(jìn)行，同時向反應(yīng)混合物中通入HCl氣體。二噻烷化合物然后在非極性溶劑中于大約-78℃下用N-丁基鋰處理，進(jìn)而再與取代的芐基氯反應(yīng)。從而使環(huán)III與分子發(fā)生加成。二噻烷部分然后用氯化汞-氧化汞混合物處理形成一復(fù)合物，隨后裂解留下所需化合物。
其中A為化學(xué)鍵的這些化合物可以用已知偶聯(lián)方法制備，例如，適當(dāng)烷基鹵與適當(dāng)有機金屬試劑如有機銅鋰試劑的反應(yīng)(參見Posner，Org.React.22，235-400(1975)，Normant，Synthesis 63-80(1972)，Posner，“An introduction to Synthesis UsingOrganocopper Reagents”p.68-81，Wiley，New York，1980)；適當(dāng)?shù)挠袡C銅鋰試劑，或格利雅試劑，與適宜的硫酸或磺酸酯的偶聯(lián)反應(yīng)(參見“An introduction to Synthesis Using OrganocopperReagents”p.68-81，Wiley，New York，1980，Kharasch和Reinmuth“Grignard Reatcions of Non Metallic Substances”，pp1277-1286，Prentice-Hall.Englewood Cliffs，NJ，1954)；或其它已知的成烷基鍵反應(yīng)(參見March“Advanced Organic Chemistry”p.1149，第三版，Wiley，NY，1985)。
或 其中X’為鹵化物，硫酸酯，或磺酸酯，且Y’為有機銅鋰試劑或格利雅試劑。
其中對所用試劑或溶劑的性質(zhì)沒有特別的限制，只要對反應(yīng)或有關(guān)試劑無不利影響即可。
另一方面，其中A為化學(xué)鍵的化合物還可以通過用適當(dāng)還原劑(例如H2/Pd/C)還原其中A為乙烯基團(tuán)(ethylene moiety)的適當(dāng)化合物制備。
該反應(yīng)中使用的溶劑及還原劑的性質(zhì)沒有特別限制，并且這類反應(yīng)中慣常使用的任何溶劑和還原劑都可以用于這里，其條件是它們不能對分子的其它部分產(chǎn)生不利影響。適宜還原劑的實例為H2/Pd/C。其它還原劑是本領(lǐng)域已知的。例如，參見Mitsui和Kasahara，Zabicky，“The Chemistry of Alkenes”.vol.2，pp.175-214，Interscience，NY，1970；和Rylander“Catalytic Hydrogenation over PlatinumMetals”pp.59-120，Academic Press，NY，1967。
其中E為1，2-亞乙基基團(tuán)的化合物通過適當(dāng)?shù)娜┗蛲c下式取代Wittig試劑反應(yīng)制備 或 縮合導(dǎo)致雙鍵形成。Wittig試劑用本領(lǐng)域公知的方法制備，如使三苯膦或膦酸二乙酯(diethylphosphone)與適當(dāng)取代的烷基/芳基溴反應(yīng)，接著再用強有機金屬堿如正丁基鋰或NaOH處理，產(chǎn)生所需的內(nèi)翁鹽。按照慣例使用常規(guī)Wittig反應(yīng)條件，例如參見Bestmann和Vostrowsky，Top.Curr.Chem.109，85-164(1983)，和Pommer和Thieme，Top.Curr.Chem.109，165-188(1983)。
其中對所用溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，只要不對反應(yīng)或所用試劑產(chǎn)生不利影響即可。
當(dāng)Wittig試劑在分子的環(huán)II位置上形成時(它隨后可以與醛進(jìn)行縮合)，這種Wittig縮合當(dāng)然也能發(fā)生。
其中對所用溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，只要不對反應(yīng)或所用試劑產(chǎn)生不利影響即可。
該反應(yīng)對所用溶劑或還原劑的性質(zhì)沒有特別限制，并且這類反應(yīng)慣常使用的任何溶劑和還原劑都可以在這里同樣使用，其條件是它們不能對分子的其它部分產(chǎn)生不利影響。適宜還原劑的實例為H2/Pd/C。其它還原劑是本領(lǐng)域已知的。例如，參見Mitsui和Kasahara，Zabicky，“The Chemistry of Alkenes”.vol.2，p.175-214，Interscience，NY，1970；和Rylander“Catalytic Hydrogenationover Platinum Metals”p.59-120，Academic Press，NY，1967。
通過用疊氮化鈉與酸就地形成的疊氮酸處理，可以在合成的任何階段由腈形成四唑。
當(dāng)B為-N(R20)C(O)-，或-C(O)N(R20)-，酰鹵與適當(dāng)胺縮合產(chǎn)生所需化合物(如下面流程所示)。
其中B和/或E為化學(xué)鍵的這些化合物還可以通過與上文合成其中A為化學(xué)鍵的化合物所述類似的偶聯(lián)方法合成。
此外，如下文所示，本發(fā)明化合物還可以利用流程105和表3中所示的原料(XI)-(XVII)通過固相方法順利合成
流程105
表3
類似地，利用上述方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠制備本發(fā)明的其它化合物。
本發(fā)明的有用化合物還可以使用或采用其它已知方法制得，這種方法是指以前已用過或文獻(xiàn)報道過的方法，例如R.C.Larock在Comprehensive Organic Transformations(VCH出版社，1989)中描述的方法。
在前文所述的反應(yīng)中，可能需要保護(hù)最終產(chǎn)物中所需的活性官能團(tuán)，如羥基、氨基、亞氨基、巰基或羧基基團(tuán)，以避免它們參與不希望的反應(yīng)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)慣例可使用常規(guī)保護(hù)基，例如參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Chemistry”JohnWiley and Sons，1991；和J.F.W.McOmite，“Protective Groupsin Organic Chemistry”，Plenum Press，1973。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，本發(fā)明的有用化合物可以通過相互轉(zhuǎn)化本發(fā)明的其它化合物而制備。
包括含至少一個氮環(huán)原子優(yōu)選亞胺(＝N-)的基團(tuán)的本發(fā)明化合物可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的化合物，其中所述基團(tuán)中的至少一個氮環(huán)原子被氧化成N-氧化物，并且優(yōu)選通過在大約室溫-回流溫度下(優(yōu)選高溫)與過酸反應(yīng)完成，例如與過乙酸在乙酸中進(jìn)行，或在與間-氯過苯甲酸在惰性溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行。
本發(fā)明的產(chǎn)物由于存在至少一個不對稱碳原子，因而它們可以以其右旋與左旋異構(gòu)體的外消旋混合物形式得到。當(dāng)存在兩個不對稱碳原子時，產(chǎn)物可以以基于順式和反式構(gòu)型的非對映體的混合物形式存在。這些非對映體可以通過分級結(jié)晶分離。每一種非對映體然后都可以用常規(guī)方法再拆分成右旋或左旋旋光異構(gòu)體。
本領(lǐng)域技術(shù)人員不難理解某些式I化合物能夠顯示幾何異構(gòu)現(xiàn)象。幾何異構(gòu)體包括具有鏈烯基基團(tuán)的本發(fā)明化合物的順式和反式形式。本發(fā)明包括單一的幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體以及它們的混合物。
通過使用或采用已知方法(例如色譜技術(shù)和重結(jié)晶技術(shù))，能夠從它們的混合物中分離出這些異構(gòu)體，或者通過例如使用本文所述的方法或其改進(jìn)方法用適當(dāng)?shù)闹虚g體異構(gòu)體分別制備它們。
拆分最好在適宜于外消旋化合物與旋光化合物通過成鹽、成酯、或成酰胺而化合形成兩種非對映體產(chǎn)物的中間階段進(jìn)行。如果向旋光堿中加入酸，則生成具有不同性質(zhì)和不同溶解度的兩種非對映鹽，它們可以通過分級結(jié)晶分離。當(dāng)通過重復(fù)結(jié)晶完全分離這兩種鹽后，經(jīng)酸水解裂除堿，從而得到對映體純酸。
本發(fā)明有用化合物以游離堿或酸的形式或其可藥用鹽的形式使用。所有這些形式均在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
當(dāng)本發(fā)明化合物被堿性基團(tuán)取代時，可以形成酸加成鹽并且這種酸加成鹽是更簡便的使用形式；實際上，使用鹽形式本質(zhì)上相當(dāng)于使用游離堿形式。能夠用于制備酸加成鹽的酸優(yōu)選包括這些，即當(dāng)它們與游離堿化合時能生成可藥用鹽，也就是說這些鹽的陰離子在鹽的藥物劑量下對患者是無毒的，因而陰離子的副作用不會損害這些游離堿化合物固有的有益藥物效果。雖然優(yōu)選所述堿性化合物的可藥用鹽，但所有酸加成鹽均可用作游離堿形式的來源，即使是僅需要特定鹽本身作為中間產(chǎn)物，例如當(dāng)只是為了純化與鑒定目的而形成鹽時或者當(dāng)通過離子交換步驟制備可藥用鹽時用作中間體的情形也都如此。本發(fā)明范圍內(nèi)的可藥用鹽為衍生自下列酸的鹽無機酸如鹽酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸；以及有機酸如乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、奎尼酸等。相應(yīng)的酸加成鹽則包括下列氫鹵酸鹽如鹽酸鹽和氫溴酸鹽，三氟乙酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，氨基磺酸鹽，乙酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，丙二酸鹽，草酸鹽，水楊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，亞甲基-雙-B-羥基-萘甲酸鹽，龍膽酸鹽，甲磺酸鹽，羥乙基磺酸鹽，二-對甲苯基酒石酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對-甲苯磺酸鹽，環(huán)己基氨基磺酸鹽和奎尼酸鹽。
本發(fā)明有用化合物的酸加成鹽系使用或采用已知方法由游離堿與合適的酸反應(yīng)制得。例如，本發(fā)明化合物的酸加成鹽可如下制備將游離堿溶于含有合適酸的水或水合醇溶液或其它適宜溶劑中，通過蒸發(fā)溶液分離所要鹽；或者使游離堿與酸在有機溶劑中反應(yīng)，在該情形下可以直接分離鹽或者通過濃縮溶液能夠得到鹽。
本發(fā)明的有用化合物可以使用或采用已知方法由酸加成鹽再生。例如，通過用堿如碳酸氫鈉水溶液或氨水溶液處理，本發(fā)明母體化合物可以由其酸加成鹽再生形成。
在本發(fā)明有用化合物被酸性基團(tuán)取代的情形下，它可以形成堿加成鹽并且這種堿加成鹽是更簡便的使用形式；而且，在實踐中使用鹽形式本質(zhì)上相當(dāng)于使用游離酸形式。能夠用于制備堿加成鹽的堿優(yōu)選包括這些，即當(dāng)它們與游離酸結(jié)合時能生成可藥用鹽，也就是說這些鹽的陽離子在鹽的藥物劑量下對動物機體是無毒的，因而陽離子的副作用不會損害游離酸形式本發(fā)明化合物固有的有益藥物效果。本發(fā)明有用的可藥用鹽包括例如堿金屬和堿土金屬鹽，它們包括衍生自下列堿的鹽氫化鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，氫氧化鋁，氫氧化鋰，氫氧化鎂，氫氧化鋅，氨，乙二胺，N-甲基-葡糖胺，賴氨酸，精氨酸，鳥氨酸，膽堿，N，N′-二芐基乙二胺，氯普魯卡因，二乙醇胺，普魯卡因，N-芐基苯乙胺，二乙胺，哌嗪，三(羥甲基)-氨基甲烷，氫氧化四甲銨等。
通過在水性或有機溶劑中使選定金屬的氫化物、氫氧化物、碳酸鹽或類似的反應(yīng)性化合物與游離酸形式的本發(fā)明化合物反應(yīng)，能夠獲得本發(fā)明有用化合物的金屬鹽。所用水性溶劑可以是水或者可以是水與有機溶劑的混合物，其中的有機溶劑優(yōu)選醇如甲醇或乙醇，酮如丙酮，脂族醚如四氫呋喃，或酯如乙酸乙酯。這類反應(yīng)通常在室溫下進(jìn)行，但如果需要它們也可以在加熱下進(jìn)行。
本發(fā)明有用化合物的胺鹽可以通過在水性或有機溶劑中使胺與游離酸形式的本發(fā)明化合物接觸制得。適宜的水性溶劑包括水以及水與醇如甲醇或乙醇、醚如四氫呋喃、腈如乙腈、或酮如丙酮的混合物。氨基酸鹽可類似地制備。
本發(fā)明有用化合物的堿加成鹽可以使用或采用已知方法由鹽再生。例如，通過用酸如鹽酸處理，能夠由其堿加成鹽再生形成本發(fā)明母體化合物。
本發(fā)明有用的鹽形式還包括具有季銨化氮的化合物。這種季銨鹽通過例如烷基化化合物中sp3或sp2雜化氮的方法生成。
一些本發(fā)明有用化合物不能形成穩(wěn)定鹽對本領(lǐng)域技術(shù)人員是不言而喻的。但是，酸加成鹽多半由帶有含氮雜芳基的本發(fā)明有用化合物和/或其中含有氨基基團(tuán)作為取代基的化合物形成。優(yōu)選的本發(fā)明有用化合物的酸加成鹽為其中不含酸不穩(wěn)定基團(tuán)的鹽。
除本身用作活性化合物外，本發(fā)明有用化合物的鹽還用于純化化合物之目的，例如按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)，利用鹽與母體化合物、副產(chǎn)物和/或起始原料之間溶解度的差異進(jìn)行純化。
本發(fā)明有用化合物上的各種取代基(如R、R1和R2所定義)可以存在于起始化合物上，或者利用已知的取代或轉(zhuǎn)化反應(yīng)方法引入到任何中間體上或者在最終產(chǎn)物形成之后引入。如果取代基本身是活性的，則取代基本身可以按照本領(lǐng)域已知的方法加以保護(hù)?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的各種保護(hù)基。許多這些可能基團(tuán)的實例見T.W.Green的“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley andSons，1981。例如，硝基可以通過硝化引入芳環(huán)，并且硝基隨后可轉(zhuǎn)化為其它基團(tuán)，例如通過還原轉(zhuǎn)化為氨基，進(jìn)而通過重氮化氨基并置換重氮基而轉(zhuǎn)化為鹵素。利用弗瑞德-克來福特?；磻?yīng)在芳基上引入?；?。酰基然后可以用各種方法轉(zhuǎn)化相應(yīng)的烷基，這些方法包括Wolff-Kishner還原和Clemmenson還原。氨基可以烷基化成單和二烷基氨基基團(tuán)；并且?guī)€基和羥基可以烷基化成相應(yīng)的醚。伯醇可以用本領(lǐng)域已知的氧化劑氧化成羧酸或醛，而仲醇則可以氧化成酮。因此，可以利用取代或或置換反應(yīng)可以在起始原料、中間體或最終產(chǎn)物的分子中引入各種取代基。
起始原料和中間體的制備使用或采用已知方法完成，例如參考實施例中所述的方法或它們明顯的化學(xué)等同方法。
本發(fā)明進(jìn)一步用下列用于說明本發(fā)明化合物制備的實施例舉例說明，但并不限于此。
實施例13-(2-喹啉基甲氧基)芐醇70℃加熱12.8g(0.06mol)鹽酸2-喹啉基甲基氯、7.5g(0.06mol)3-羥基芐醇與18g碳酸鉀在50ml DMF中的混合物過夜。將反應(yīng)混合物傾入水中，收集析出產(chǎn)物，過濾并且干燥，得3-(2-喹啉基甲氧基)芐醇。
實施例2用下表中的喹啉化合物替換上面實施例1中的2-喹啉基甲基氯，則可以得到相應(yīng)產(chǎn)物。
表12-氯甲基喹啉2-溴甲基喹啉2-(1-氯乙基)喹啉2-(2-氯乙基)喹啉2-溴乙基喹啉3-氯甲基喹啉4-氯甲基喹啉2-(β-氯乙基)喹啉2-(β-氯丙基)喹啉2-(β-氯-β-苯乙基)喹啉2-氯甲基-4-甲基喹啉2-氯甲基-6-甲基喹啉2-氯甲基-8-甲基喹啉2-氯甲基-6-甲氧基喹啉2-氯甲基-6-硝基喹啉2-氯甲基-6，8-二甲基喹啉實施例3用下面表II中的化合物替換上面實施例1中的3-羥基芐醇，則得到相應(yīng)產(chǎn)物。
表II1，2-苯二醇1，3-苯二醇1，4-苯二醇2-巰基苯酚3-巰基苯酚4-巰基苯酚1，3-二巰基苯1，4-二巰基苯3-羥基芐醇3-羥基乙基苯酚4-羥基芐醇4-羥基乙基苯酚2-甲基間苯二酚5-甲基間苯二酚5-甲氧基間苯二酚5-甲基-1，4-二羥基苯3-(N-乙酰氨基)苯酚3-(N-乙酰氨基)芐醇2-羥基-α-甲基芐醇2-羥基-α-乙基芐醇2-羥基-α-丙基芐醇3-羥基-α-甲基芐醇3-羥基-α-乙基芐醇
3-羥基-α-丙基芐醇4-羥基-α-甲基芐醇4-羥基-α-乙基芐醇4-羥基-α-丙基芐醇實施例4在實施例1的條件下，使實施例2中的表I化合物與實施例3中的表II化合物反應(yīng)，則得到相應(yīng)產(chǎn)物。
實施例53-(2-喹啉基甲氧基)芐基氯10分鐘內(nèi)向14.5g 3-(2-喹啉基甲氧基)芐醇在150ml CHCl3中的攪拌溶液內(nèi)逐滴加入7.5ml亞硫酰氯。室溫攪拌反應(yīng)混合物4小時，然后用碳酸氫鈉溶液洗滌。分出有機溶液，干燥并且蒸發(fā)，從而得到3-(2-喹啉基甲氧基)芐基氯，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化而直接用于下一步。
實施例6用實施例2-4中制備的化合物代替實施例5中的3-(2-喹啉基甲氧基)芐醇，則可以制備相應(yīng)的氯化物。
實施例7α-(3-羥甲基苯氧基)乙腈加熱回流3-羥甲基苯酚(0.081mol)、溴乙腈(0.081mol)以及無水碳酸鉀(0.081mol)在丙酮(160ml)和二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物48小時。過濾并蒸發(fā)反應(yīng)混合物。殘留物用乙酸乙酯(150ml)稀釋，并依次用10％氫氧化鈉水溶液(3×100ml)、鹽水(3×100ml)洗滌。干燥(硫酸鎂)乙酸乙酯溶液，進(jìn)而用硅膠柱(約100g)層析，以1∶1石油醚∶乙酸乙酯(21)洗脫。所得油狀物直接用于下一步驟。
實施例8α-(3-氯甲基苯氧基)乙腈40℃攪拌α-(3-羥甲基苯氧基)乙腈(0.055mol)的乙醚(150ml)溶液與亞硫酰氯(0.060mol)和數(shù)滴二甲基甲酰胺1小時。然后用水和鹽水洗滌所得溶液，進(jìn)而蒸發(fā)，從而得到黃色油狀物α-(3-氯甲基苯氧基)乙腈。
實施例9用下面表XII中的腈化合物代替實施例7中的溴乙腈，則制得相應(yīng)產(chǎn)物表XIIα-溴-α-甲基乙腈α-溴-β-乙基乙腈α-溴丙腈β-溴丙腈β-溴-β-甲基丙腈-溴丁腈β-溴丁腈α-溴丁腈實施例10用下表XIIa中的化合物代替實施例7中的3-羥基甲基苯酚，則制得相應(yīng)產(chǎn)物表XIIa2-羥甲基苯酚4-羥甲基苯酚3-巰基芐醇
4-巰基芐醇3-羥甲基-N-乙酰基脒4-羥甲基-N-乙?；?-羥甲基脒4-甲基-2-羥甲基苯酚2-甲基-5-羥甲基苯酚4-甲基-3-羥甲基苯酚5-甲基-3-羥甲基苯酚3-甲基-4-羥甲基苯酚2-甲基-4-羥甲基苯酚3-甲基-5-羥甲基苯酚4-甲氧基-3-羥甲基苯酚3-甲氧基-4-羥甲基苯酚2-甲氧基-4-羥甲基苯酚5-甲氧基-3-羥甲基苯酚3-甲氧基-5-羥甲基苯酚2-甲氧基-5-羥甲基苯酚2-(1′-羥基乙基)苯酚3-(1′-羥基乙基)苯酚4-(1′-羥基乙基)苯酚2-(2′-羥基乙基)苯酚3-(2′-羥基乙基)苯酚4-(2′-羥基乙基)苯酚2-(3′-羥基丙基)苯酚3-(3′-羥基丙基)苯酚4-(3′-羥基丙基)苯酚2-(2′-羥基丙基)苯酚3-(2′-羥基丙基)苯酚4-(2′-羥基丙基)苯酚
2-(1′-羥基丙基)苯酚3-(1′-羥基丙基)苯酚4-(1′-羥基丙基)苯酚3-(4′-羥基丁基)苯酚4-(4′-羥基丁基)苯酚實施例115-(3-氯丙基)四唑140℃下攪拌3.5g 4-氯丁腈、2.3g疊氮化鈉和1.9g氯化銨在50ml二甲基甲酰胺中的混合物20小時。將反應(yīng)混合物傾入冰上，用1N氫氧化鈉堿化并用乙酸乙酯提取兩遍。水相用乙酸酸化，進(jìn)而再用乙酸乙酯提取。蒸發(fā)乙酸乙酯相得5-(3-氯丙基)-四唑，該產(chǎn)物直接用于下一步驟。
實施例12用下表XIX中的腈代替上面實施例11中的4-氯丁腈，則獲得相應(yīng)四唑產(chǎn)物。
表XIX氯乙腈溴乙腈3-氯丙腈4-氯丁腈5-氯戊腈6-氯己腈2-氯丙腈2-甲基-3-氯丙腈2-氯丁腈3-氯丁腈
4-甲基-5-氯戊腈2-甲基-3-氯丙腈3-芐基-4-氯丁腈3-乙氧基羰基甲基-4-氯丁腈3-甲氧基甲基-4-氯丁腈2，3-二甲基-4-氯戊腈3，3-二甲基-4-氯戊腈螺-(3，3-環(huán)丙烷)-4-氯丁腈1-氯甲基-2-氰基甲基環(huán)丁烷1-氯甲基-2-氰基甲基環(huán)己烷3-環(huán)丙基甲基-4-氯丁腈3-二甲氨基甲基-4-氯丁腈3-亞甲基-4-氯丁腈3-亞丙基-4-氯丁腈實施例134-芐氧基-2-羥基-6-甲基-苯甲酸乙酯將2，4-二羥基-6-甲基苯甲酸乙酯(4g，21mmol)溶于丙酮(80mL)，并向此溶液中加入碳酸鉀(2.9g，21mmol)和芐基溴(2.5mL，21mmol)。加熱回流此混合物16小時。向冷卻后的反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)。有機層用水(2×80mL)及鹽水(2×80mL)洗滌，然后硫酸鎂干燥并且真空除去溶劑。粗產(chǎn)物進(jìn)而通過柱色譜純化(硅膠，10％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.38(m，5H)，6.41(d，1H)，6.38(d，1H)，5.05(s，2H)，4.40(q，2H)，2.51(s，3H)，1.40(t，3H).
實施例13a2，4-雙-(4-氟-芐氧基)-6-甲基-苯甲酸乙酯標(biāo)題化合物采用與實施例13所用基本相同的方法制備，只是其中使用兩倍量的4-氟芐基溴代替芐基溴。
實施例144-芐氧基-2-甲基-6-(3-苯基-丙氧基)-苯甲酸乙酯將4-芐氧基-2-羥基-6-甲基苯甲酸乙酯(0.5g，1.8mmol)溶于DMF(10mL)，加入60％氫化鈉(0.07g，1.8mmol)，并攪拌20分鐘，形成一清亮溶液。然后加入1-溴-3-苯基丙烷(0.27mL，1.8mol)，100℃加熱此混合物4小時，進(jìn)而室溫攪拌過夜。真空除去溶劑，并將殘留物通過快速色譜純化(硅膠，5％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.17-7.40(m，10H)，6.39(d，1H)，6.33(d，1H)，5.03(s，2H)，4.38(q，2H)，3.91(t，2H)，2.77(t，2H)，2.30(s，3H)，2.05(m，2H)，1.38(t，3H)；MS(EI)404(M)+.
采用與實施例14所用基本相同的方法，只是其中使用指定溴化物代替1-溴-3-苯基丙烷，從而可以制得下列化合物。
實施例14a4-芐氧基-2-環(huán)己基甲氧基-6-甲基-苯甲酸乙酯1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.32-7.41(m.5H)，6.36(m.2H)，5.04(s，2H).4.35(q.2H).3.71(d，2H).2.28(s，3H)，1.71(m，5H).1.34(t，3H)，0.88-1.24(m.6H)MS(E1)383(M)+.
用環(huán)己基甲基溴制備。
實施例14b4-芐氧基-2-甲基-6-(4-甲基戊氧基)-苯甲酸乙酯1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.32-7.41(m，5H)，6.37(d，2H)，5.04(s，2H)，4.35(q，2H)，3.90(t，2H)，2.28(s，3H)，1.68-1.78(m，2H)，1.55-1.59(m，2H)，1.26-1.39(m，5H)，0.89(d，4H)；MS(E1)370(M)+.
用1-溴-4-甲基戊烷制備。
實施例154-芐氧基-2-甲基-6-(3-苯基-丙氧基)苯甲酸在乙醇(6mL)中混合4-芐氧基-2-甲基-6-(3-苯基-丙氧基)-苯甲酸乙酯(0.57g，1.4mmol)與10N氫氧化鈉(1.4mL，14mmol)，并且加熱回流6小時。真空除去溶劑，向殘留物中加入二氯甲烷。然后加入1N鹽酸酸化混合物至pH 1。水層用二氯甲烷提取兩次，并且水洗合并的有機層一次。以硫酸鎂干燥有機層，進(jìn)而真空除去溶劑，得褐色固體標(biāo)題化合物。將此固體物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得到分析純樣品；m.p.109-111℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18-7.41(m，10H)，6.55(d，1H).6.41(d，1H)，5.07(s，2H)，4.10(t，2H)，2.81(t，2H)，2.62(s，3H)，2.16-2.21(m，2H)；MS(EI)376(M)-.
采用與實施例12所用基本相同的方法，只是其中使用指定的酯代替4-芐氧基-2-(1-苯基-3-丙氧基)-6-甲基苯甲酸乙酯，從而制得下列化合物。
實施例15a4-芐氧基-2-環(huán)己基甲氧基-6-甲基-苯甲酸M.p.127-8℃(乙酸乙酯/石油醚)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.35-7.42(m，5H)，6.55(d，1H)，6.46(d，1H)，5.09(s，2H)，3.91(d，2H)，2.63(s，3H)，1.75-1.86(m，6H)，1.05-1.32(m，5H)；MS(EI)354(M)+.
用4-芐氧基-2-環(huán)己基甲氧基-6-甲基-苯甲酸乙酯制備。
實施例15b4-芐氧基-2-甲基-6-(4-甲基-戊氧基)-苯甲酸M.p.83-5℃(乙酸乙酯/石油醚)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.35-7.42(m，5H)，6.55(d，1H)，6.47(d，1H)，5.09(s，2H).4.10(t，2H)，2.63(s，3H)，1.83-1.89(m，2H)，1.58-1.63(m，1 H)，1.32-1.37(m，2H)，0.92(d，4H)；MS(EI)342(M)-.
用4-芐氧基-2-甲基-6-(4-甲基-戊氧基)-苯甲酸乙酯制備。
實施例15c2，4-雙-(4-氟-芐氧基)-6-甲基-苯甲酸1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.39-7.35(m，4H)，7.11-7.03(m-4H)，6.49(d，2H)，5.10(s，2H)，5.02(s，2H)，2.54(s，3H)；MS(EI)384(M)+.
用2，4-雙-(4-氟-芐氧基)-6-甲基-苯甲酸乙酯制備。
實施例162-(3-碘代苯氧基甲基)-萘向3-碘代苯酚(4.0g，18mmol)的乙醇(40mL)溶液內(nèi)加入氫氧化鉀(1.0g，18mmol)和2-(溴甲基)萘(4.0g，18mmol)，并回流此混合物過夜。過濾熱反應(yīng)物，進(jìn)而在冰中冷凍。過濾收集產(chǎn)生的沉淀物，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.84-7.89(m，4H)，7.48-7.53(m，3H)，7.40(d，1H)，7.29-7.32(m，1H)，6.95-7.04(m，2H)，5.20(s.2H)MS(EI)360(M)+.
實施例176-[3-(萘-2-基甲氧基)-苯基]-己-5-炔酸向2-(3-碘代苯氧基甲基)-萘(0.5g，1.4mmol0和己炔酸(0.19g，1.7mmol)在吡啶(5mL)中的溶液內(nèi)通氬氣20分鐘。然后加入二氯化二(三苯膦)合鈀(0.01g，0.014mmol)和碘化亞銅(0.005g，0.028mmol)，在油浴中75℃加熱此混合物1.5小時，然后恢復(fù)到室溫反應(yīng)過夜。真空除去溶劑，進(jìn)而將殘留物通過快速色譜純化(硅膠，4％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.83-7.88(m，4H)，7.48-7.54(m，3H)，7.19(t，1H)，6.98-7.05(m，3H)，5.21(s，2H)，2.47(t，2H)，1.80-1.91(m，4H)；MS(EI)344(M)+.
實施例186-[3-(萘-2-基甲氧基)-苯基]-己酸向6-[3-(萘-2-基甲氧基)-苯基]-己-5-炔酸(0.54g，1.4mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入10％Pd/C(0.10g)，并將該混合物置于Parr裝置內(nèi)，用氫氣加壓至43psi。搖動此反應(yīng)物過夜。過濾反應(yīng)物，進(jìn)而真空除去溶劑。殘留物用快速色譜純化(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷)，得標(biāo)題化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.83-7.89(m，4H)，7.46-7.56(m，3H)，7.17-7.22(m，1H)，6.77-6.85(m，3H)，5.21(s，2H)，2.59(t，2H)，2.31(t，2H)，1.58-1.70(m，6H)；MS(EI)348(M)+.
實施例19
叔丁基-二苯基(3-碘-芐氧基)硅烷向3-碘代-芐醇(4.68g，20mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液內(nèi)加入咪唑(1.49g，22mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(5.74g，22mmol)。攪拌所形成的混合物1小時，然后加乙醚稀釋，并用水及鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，進(jìn)而濃縮，得到油狀標(biāo)題化合物(9.41g).MS(EI)472(M)+.
實施例206-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-苯基]己-5-炔醇向叔丁基-二苯基(3-碘-芐氧基)硅烷(8.49g，18mmol)的THF(70mL)溶液內(nèi)加入己-5-炔醇(2.5mL，22mmol)和(Ph3P)4Pd(990mg，0.85mmol)和CuI(171mg，0.9mmol)。脫氣該溶液，進(jìn)而置于氬氣氣氛中。向這一溶液內(nèi)加入哌啶(5.4mL，54mmol)，繼續(xù)攪拌4小時。加乙醚稀釋反應(yīng)混合物，進(jìn)而用水及鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并且濃縮。殘留物用快速色譜純化(硅膠，30％乙酸乙酯/己烷)，得到油狀標(biāo)題化合物(6.84g)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.70(m，4H)，7.40(m，6H)，7.27(m，4H)，4.71(s.2H)，3.71(t，2H)，2.47(t，2H)，1.74(m，4H)，1.10(s，9H).
實施例216-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-苯基]-己醇向6-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-苯基]-己-5-炔醇(880mg，2mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液內(nèi)加入Pd/C(120mg，10％Pd(wt))。在氫氣氛圍中攪拌混合物17小時，然后通入氬氣，并且通過硅藻土過濾，進(jìn)而濃縮得到油狀標(biāo)題化合物(5.9g).MS(EI)389(M-tBu)-.
實施例226-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-苯基]-己酸向6-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-苯基]-己醇(5.9g，13.2mmol)的乙腈(28mL)溶液內(nèi)加入CCl4(28mL)和水(43mL)。向此混合物內(nèi)加入NaIO4(11.7g，54mmol)和RuCl3(H2O)(100mg，0.5mmol)。攪拌所形成的混合物2小時，然后加乙酸乙酯稀釋，并且用水及鹽水洗滌，以硫酸鎂和活性炭干燥，通過硅藻土過濾并且濃縮。殘留物進(jìn)而通過快速色譜純化(硅膠，20％乙酸乙酯/5％二氯甲烷/己烷)，得到油狀標(biāo)題化合物(3.46g)。MS(ESI)461(M+H)+.
實施例236-[3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-苯基]-己酸甲酯向6-[3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-苯基]-己酸(3.3g，7.2mmol)的DMF(15mL)溶液內(nèi)加入碳酸鉀(1.09g，7.9mmol)和碘甲烷(500μL，7.9mmol)。攪拌混合物6小時，然后加乙醚稀釋。有機層用水、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并且濃縮。殘留物進(jìn)而通過快速色譜純化(以10％乙醚/己烷洗脫)，得2.42g標(biāo)題化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.70(m，4H)，7.38(m，6H)，7.20(m，2H)，7.12(s，1H)，7.06(d，1H).4.76(s，2H)，3.65(s，3H)，2.59(t，2H)，2.30(t，2H)，1.64(m，4H)，1.37(m，2H)，1.10(s，9H).
實施例246-(3-羥甲基-苯基)-己酸甲酯向6-[3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-苯基]-己酸甲酯(2.37g，5mmol)的THF(10mL)溶液內(nèi)加入乙酸(283μL，5mmol)和1M TBAF(5mL)。攪拌所得溶液2小時，然后用EtOAc/乙醚(1∶1)稀釋。有機層用水鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并且濃縮。殘留物進(jìn)而通過快速色譜純化(以35％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得1.12g標(biāo)題化合物。MS(EI)236(M+)。
實施例256-(3-溴甲基-苯基)-己酸甲酯向6-(3-羥甲基-苯基)-己酸甲酯(587mg，2.48mmol)的THF(10mL)溶液內(nèi)加入三苯膦(716mg，2.73mmol)，攪拌至均相，然后冷卻到0℃。分批加入NBS(486mg，2.73mmol)，并且攪拌反應(yīng)混合物45分鐘。濃縮混合物，進(jìn)而將殘留物通過快速色譜純化(以10％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到682mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.23(m，3H)，7.10(m，1H)，4.48(s，2H)，3.66(s，3H)，2.60(t，2H)，2.31(t，2H)，1.63(m，4H)，1.37(m，2H).
實施例266-甲氧基-3-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮向6-甲氧基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(840mg，5.2mmol，參見Quallich，G.J.；Morrissey，P.M.Synthesis 1993，51-53)的THF(20mL)冷溶液(-78℃)內(nèi)逐滴加入TMEDA(1.57mL，10.4mL)，接著再逐滴加入2.5M n-BuLi(4.16mL，10.4mmol)。攪拌混合物15分鐘，然后溫?zé)嶂?25℃。逐滴加入碘甲烷(405μL，6.5mmol)，攪拌20分鐘。用飽和NH4Cl溶液終止反應(yīng)，溫?zé)岱磻?yīng)物至室溫，加乙酸乙酯稀釋。有機層用飽和氯化銨溶液、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并且濃縮。殘留物進(jìn)而通過快速色譜純化(以45％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得679mg標(biāo)題化合物。MS(ESI)178(M+H)+.
實施例276-甲氧基-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮向6-甲氧基-3-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(679mg，3.83mmol)的THF(13mL)冷溶液(-78℃)內(nèi)加入TMEDA(1.16mL，7.66mmol)，接著逐滴加入2.5M n-BuLi(3.06mL，7.66mmol)。攪拌混合物15分鐘，然后溫?zé)嶂?25℃。逐滴加入碘甲烷(275μL，4.40mmol)，攪拌30分鐘。用飽和NH4Cl溶液終止反應(yīng)，并且溫?zé)岱磻?yīng)物至室溫，加乙酸乙酯稀釋。有機層用飽和氯化銨溶液、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并且濃縮。殘留物進(jìn)而通過快速色譜純化(以35％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得601mg白色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物。MS(ESI)192(M+H)+.
實施例286-甲氧基-1，3，3-三甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮向6-甲氧基-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(600mg，3.14mmol)的THF(10.5mL)冷溶液(-5℃-0℃)內(nèi)加入60％NaH(132mg，3.30mmol)，并且攪拌混合物15分鐘。向反應(yīng)混合物中逐滴加入碘甲烷(215μL，3.45mmol)。移去冷卻浴，攪拌2小時。用飽和NH4Cl溶液終止反應(yīng)，進(jìn)而溫?zé)岱磻?yīng)物至室溫，加乙酸乙酯稀釋。有機層用飽和氯化銨溶液、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并且濃縮。殘留物進(jìn)而通過快速色譜純化(以30％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得601mg白色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物。MS(ESI)206(M+H)+.
實施例296-羥基-1，3，3-三甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮向6-甲氧基-1，3，3-三甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(601mg，2.93mmol)的乙酸(880μL)溶液內(nèi)加入氫溴酸(48％水溶液)(8.8mL)。加熱所得溶液至回流狀態(tài)(105-110℃)，攪拌2小時，然后冷卻至室溫，并減壓濃縮。將殘留物溶于EtOAc，并用水、鹽水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥后濃縮。殘留物進(jìn)而通過用少量乙醚研制純化，得495mg灰白色固體標(biāo)題化合物。MS(ESI)192(M+H)+.
實施例306-[3-(1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧基甲基)-苯基]-己酸甲酯向6-羥基-1，3，3-三甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(396mg，2.07mmol)的DMF(7.6mL)溶液內(nèi)加入6-(3-溴甲基-苯基)-己酸甲酯(682mg，2.28mmol)和碳酸鉀(315mg，2.28mmo1)。加熱所得混合物至60℃，攪拌2小時，爾后冷卻至室溫，用EtOAc稀釋。有機層用水、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并且濃縮。殘留物進(jìn)而通過快速色譜純化(以30％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得352mg標(biāo)題化合物。MS(ESI)410(M+H)+.
實施例316-[3-(1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧基甲基)-苯基]-己酸向6-[3-(1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧基甲基)-苯基]-己酸甲酯(110mg，0.27mmol)在(1∶1)THF/CH3OH(1mL)中的溶液內(nèi)加入250μL水和10N NaOH溶液(270μL)。攪拌混合物16小時，然后冷卻到5℃，用2N HCl溶液調(diào)節(jié)pH至4，進(jìn)而加乙酸乙酯稀釋。有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并且濃縮。殘留物隨后通過快速色譜純化(以50％乙酸乙酯/50％甲醇/己烷洗脫)，得67mg標(biāo)題化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.29(m，3H)，7.14(d，1H)，7.09(d，1H)，6.63(dd，1H)，6.52(d，1H)，5.04(s，2H)，3.18(s，3H).2.64(t，2H).2.36(t，2H)，1.66(m，4H)，1.40(m，2H)，1.34(s，6H).MS(ESI)396(M+H)-.
實施例32a2，6-二甲基-苯甲酸甲酯向2，6-二甲基苯甲酸(20.2g，134mmol)的二氯甲烷(200mL)冷(0℃)溶液內(nèi)加入順序加入DMF(1mL)和草酰氯(14mL，162mmol)。加畢后，移去冷卻浴，繼續(xù)攪拌3小時。真空濃縮所得溶液，并將殘留物加到由甲醇(200mL)和三乙胺(40mL)構(gòu)成的冷(0℃)溶液內(nèi)。加畢后攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后傾入鹽酸溶液(400mL，2N)內(nèi)，隨后用乙醚提取。乙醚提取物用鹽酸溶液(1N)、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌；然后硫酸鎂干燥并且濃縮，從而得到標(biāo)題化合物，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化直接使用。MS(ESI)164(M)+.
采用與實施例32a所用基本相同的方法，只是其中用指定醇代替甲醇，從而可制得下列化合物。
實施例32b2，6-二甲基-苯甲酸異丁酯MS(ESI)206(M)+.用2-甲基-1-丙醇制備。
實施例33a2-溴甲基-6-甲基-苯甲酸甲酯向2，6-二甲基-苯甲酸甲酯(22.0g，134mmol，實施例1)的CCl4(250mL)溶液內(nèi)加入N-溴代琥珀酰亞胺(19g，107mmol)，接著再加入過氧化苯甲酰(1.0g，4.0mmol)。溫?zé)崴萌芤褐粱亓鳡顟B(tài)，并在此溫度下攪拌20分鐘。然后冷卻反應(yīng)混合物，接著用乙醚(200ml)稀釋，過濾并且濃縮。殘留物進(jìn)而通過快速色譜純化(硅膠，4％丙酮/己烷)，得到標(biāo)題化合物。該產(chǎn)物(大約85％純度，剩余物為2，6-二甲基-苯甲酸甲酯)無需進(jìn)一步純化直接使用。MS(ESI)242，244(M+Br圖案)。
采用與實施例33a所用基本相同的方法，只是使用指定酯代替2，6-二甲基-苯甲酸甲酯，從而制得下列化合物。
實施例33b2-溴甲基-6-甲基-苯甲酸異丁酯MS(ESI)286，288(M+Br圖案).用2，6-二甲基-苯甲酸異丁酯(實施例32b)制備。
實施例34a3-(喹啉-2-基甲氧基)-丙-1-醇將1，3-丙烷二醇(6.0mL，85mmol)溶于20％DMPU的THF(80mL)溶液，冷卻到0℃，分批加入氫化鈉(60％，3.6mg，90mmol)，并且0℃攪拌內(nèi)容物15分鐘。然后加入2-氯甲基喹啉(7.64g，42.7mmol)，攪拌反應(yīng)物過夜。將反應(yīng)物傾入水(700mL)中，用乙酸乙酯(1×200mL)提取。往水層中加入氯化鈉，進(jìn)而再用乙酸乙酯(2×200mL)提取。合并有機層，用水(2×300mL)和鹽水(2×300mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，得到一油狀物。將此粗產(chǎn)物通過快速色譜純化(硅膠，2.5％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI)218(M+H)+.
采用與實施例34a所用基本相同的方法，只是用指定的二醇代替1，3-丙烷二醇，從而制得下列化合物。
實施例34b4-(喹啉-2-基甲氧基)-丁-1-醇MS(ESI)232(M+H)+.用1，4-丁烷二醇制備。
實施例34c5-(喹啉-2-基甲氧基)-戊烷-1-醇MS(ESI)246(M+H)+.用1，5-戊烷二醇制備。
實施例34d2-(喹啉-2-基甲氧基)-乙醇
MS(ESI)204(M+H)+.用乙二醇制備。
實施例34e2，2-二甲基-3-(喹啉-2-基甲氧基)丙烷-1-醇MS(ESI)246(M+H)+.用新戊二醇制備。
實施例35a2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)-丙氧基甲基]-苯甲酸甲酯將3-(喹啉-2-基甲氧基)-丙-1-醇(4.6g，21.2mmol，實施例3a)溶于20％DMPU的THF溶液(50mL)，并且冷卻到0℃。分批加入氫化鈉(60％，920mg，23mmol)，0℃攪拌此內(nèi)容物15分鐘。加入2-溴甲基-6-甲基-苯甲酸甲酯(77％，7.25g，23mmol，實施例2a)，溫?zé)岱磻?yīng)物至室溫，繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)物傾入水(600mL)中，用乙酸乙酯(3×200mL)提取。合并有機部分，用水(3×250mL)和鹽水(2×300mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，得到一油狀物。粗產(chǎn)物進(jìn)而通過快速色譜純化(硅膠，2％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI)380(M+H)+。
采用與實施例35a所用基本相同的方法，只是使用指定醇代替3-(喹啉-2-基甲氧基)-丙-1-醇，從而可以制得下列化合物。
實施例35b2-甲基-6-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-丁氧基甲基]-苯甲酸甲酯MS(ESI)394(M+H)+.用4-(喹啉-2-基甲氧基)-丁-1-醇(實施例34b)制備。
實施例35c2-甲基-6-[5-(喹啉-2-基甲氧基)-戊氧基甲基]-苯甲酸甲酯MS(ESI)408(M+H)+.用5-(喹啉-2-基甲氧基)-戊烷-1-醇(實施例34c)制備。
實施例35d2-[2，2-二甲基-3-(喹啉-2-基甲氧基)-丙氧基甲基]-6-甲基-苯甲酸甲酯MS(ESI)408(M+H)+.由2，2-二甲基-3-(喹啉-2-基甲氧基)-丙烷-1-醇(實施例34e)制備。
實施例36a2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)-丙氧基甲基]-苯甲酸將2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)-丙氧基甲基]-苯甲酸甲酯(3.3g，8.7mmol，實施例35a)溶于乙醇(81mL)。加入10N NaOH(9mL，90mmol)，加熱內(nèi)容物至90℃反應(yīng)過夜。冷卻反應(yīng)物至室溫，真空減少反應(yīng)物體積量。加入2N HCl(45mL，90mmol)，調(diào)節(jié)pH至～4。將內(nèi)容物傾入水(400mL)中，用二氯甲烷(3×200mL)提取。合并有機層，用鹽水(2×300mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮至干。粗產(chǎn)物進(jìn)而通過快速色譜純化(硅膠，3％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.27(d，2H)，7.86(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.60-7.50(m，2H)，7.26-7.11(m，3H)，5.01(s，2H)，4.70(s，2H)，3.84(t，2H)，3.73(t，2H)，2.50(s，3H)，1.89(五重峰2H)；MS(ESI)366(M+H)+.
采用與實施例36a所用基本相同的方法，只是用指定酯代替2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)-丙氧基甲基]-苯甲酸甲酯，從而制得下列化合物。
實施例36b2-甲基-6-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-丁氧基甲基]-苯甲酸1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.29-8.22(m，2H).7.83(d，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.62-7.54(m，2H)，7.28-7.15(m，3H)，4.93(s，2H)，4.63(s，2H)，3.66(t，2H)，3.55(t，2H)，2.52(s，3H)，1.84-1.70(m，4H)；MS(ESI)380(M+H)-.
由2-甲基-6-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-丁氧基甲基]-苯甲酸甲酯制備。
實施例36c2-甲基-6-[5-(喹啉-2-基甲氧基)-戊氧基甲基]-苯甲酸1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.22(d，2H)，7.84(d，1H)，7.75-7.64(m，2H)，7.58-7.53(m，1H)，7.25-7.13(m，3H)，4.93(s，2H)，4.62(s，2H)，3.68(t，2H).3.53(t，2H)，2.41(s，3H)，1.72-1.63(m，6H)；MS(ESI)394(M+H)+.
用2-甲基-6-[5-(喹啉-2-基甲氧基)-戊氧基甲基]-苯甲酸甲酯(實施例35c)制備。
實施例36d2-[2，2-二甲基-3-(喹啉-2-基甲氧基)-丙氧基甲基]-6-甲基-苯甲酸1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.25(d，2H)，7.85(d，1H)，7.72(t，1H)，7.59-7.48(m，2H)，7.23-7.10(m，3H).4.94(s，2H)，4.64(s，2H)，3.46(s，2H)，3.34(s，2H)，2.49(s，3H)，0.96(s，6H).MS(ESI)394(M+H)+.
由2-[2，2-二甲基-3-(喹啉-2-基甲氧基)-丙氧基甲基]-6-甲基-苯甲酸甲酯(實施例35d)制備。
采用與實施例35a所用基本相同的方法，只是其中無DMPU作為助溶劑；并且使用指定醇代替3-(喹啉-2-基甲氧基)-丙-1-醇，使用指定的烷基化劑代替2-溴甲基-6-甲基-苯甲酸甲酯，從而制得下列化合物。
實施例37a{2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)-丙氧基甲基]-苯氧基}-乙腈MS(ESI)377(M+H)+.用3-(喹啉-2-基甲氧基)-丙-1-醇(實施例34a)和(2-溴甲基-6-甲基-苯氧基)-乙腈制備。
實施例37b{2-甲基-6-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-丁氧基甲基]-苯氧基}-乙腈MS(ESI)391(M+H)+.用4-(喹啉-2-基甲氧基)-丁-1-醇(實施例34b)和(2-溴甲基-6-甲基-苯氧基)-乙腈制備。
實施例37c{2-甲基-6-[2-(喹啉-2-基甲氧基)-乙氧基甲基]-苯氧基}-乙腈MS(ESI)363(M+H)+.用2-(喹啉-2-基甲氧基)-乙醇(實施例34d)和(2-溴甲基-6-甲基-苯氧基)-乙腈制備。
實施例37d{4-氯-2-甲基-6-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-丁氧基甲基]-苯氧基}-乙腈MS(ESI)424(M+H)+.用4-(喹啉-2-基甲氧基)-丁-1-醇(實施例34b)和(2-溴甲基-4-氯-6-甲基-苯氧基)-乙腈制備。
實施例37e{4-氯-2-[2，2-二甲基-3-(喹啉-2-基甲氧基)-丙氧基甲基]-6-甲基-苯氧基}-乙腈MS(ESI)439(M+H)+.用2，2-二甲基-3-(喹啉-2-基甲氧基)-丙-1-醇(實施例34e)和(2-溴甲基-4-氯-6-甲基-苯氧基)-乙腈制備。
實施例38a{2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)-丙氧基甲基]-苯氧基]-乙酸將{2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)-丙氧基甲基]-苯氧基}-乙腈(333mg，0.89mmol，實施例6a)溶于乙醇(8mL)。加入10N NaOH(900μL，9.0mmol)，加熱內(nèi)容物至60℃反應(yīng)2小時。冷卻反應(yīng)物至室溫，用2N HCl調(diào)節(jié)pH至～4。將內(nèi)容物分配到氯化銨水溶液(0％，100mL)與乙酸乙酯(100mL)之間。水層進(jìn)一步用乙酸乙酯(2×75mL)提取。合并有機部分，用氯化銨飽和水溶液(2×125mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空蒸發(fā)得到一油狀物。進(jìn)而將此粗產(chǎn)物通過快速色譜純化(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.29-8.21(m，2H)，7.82(d，1H)，7.75(t，1H)，7.56(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.15(dd，2H)，7.00(dd，1H)，4.79(s.2H)，4.61(s，2H)，4.55(s，2H)，3.70-3.47(m，4H)，2.31(s，3H)，1.95(m，2H).MS(ESI)396(M+H)-.
采用與實施例38a所用基本相同的方法，只是用指定腈代替{2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)-丙氧基甲基]-苯氧基}-乙腈實施例38b{2-甲基-6-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-丁氧基甲基]-苯氧基}-乙酸1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.22-8.19(m，2H).7.81(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.17-7.13(m，2H)，7.01(dd，1H)，4.85(s，2H)，4.60(s，2H)，4.56(s，2H)，3.64-3.59(m，4H)，2.32(s，3H).1.75(m，4H).MS(ESI)410(M+H)-.
用{2-甲基-6-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-丁氧基甲基]-苯氧基}-乙腈(實施例37b)制備。
實施例38c{2-甲基-6-[2-(喹啉-2-基甲氧基)-乙氧基甲基]-苯氧基}-乙酸
1H NMR(300 MHz.CDCl3)δ8.18-8.11(m，2H)，7.79(d.1 H)，7.75-7.68(m，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.44(d，1H).7.12-7.08(m，2H)，6.99-6.94(m，1H).4.81(s，2H)，4.59(s，2H)，4.54(s，2H)，3.76-3.70(m，4H)，2.22(s，3H).MS(ESI)382(M+H)+.
用{2-甲基-6-[2-(喹啉-2-基甲氧基)-乙氧基甲基]-苯氧基}-乙腈(實施例37c)制備。
實施例38d{4-氯-2-甲基-6-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-丁氧基甲基]-苯氧基}-乙酸1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.26-8.22(m，2H)，7.84(d，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.60-7.50(m，2H)，7.17-7.14(m，2H)，4.87(s，2H)，4.61(s，2H)，4.51(s，2H)，3.68-3.59(m，4H)，2.31(s，3H)，1.76(s(寬峰)，4H).MS(ESI)444(M+H)+用{4-氯-2-甲基-6-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-丁氧基甲基]-苯氧基}-乙腈(實施例37d)制備。
實施例38e{4-氯-2-[2，2-二甲基-3-(喹啉-2-基甲氧基)-丙氧基甲基]-6-甲基-苯氧基}-乙酸1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.33-8.15(m，1H).8.15-7.98(m，1H)，7.97-7.30(m，4H)，7.20-7.00(m，2H)，4.78(s，2H)，4.55(s，2H)，3.37(s，2H)，3.27(s，2H)，2.31(s，3H)，0.94(s，6H).MS(ESI)459(M+H)+用{4-氯-2-[2，2-二甲基-3-(喹啉-2-基甲氧基)-丙氧基甲基]-6-甲基-苯氧基}-乙腈(實施例37e)制備。
實施例39aN-(4-羥基-丁基)-N-喹啉-2-基甲基-乙酰胺向4-氨基-1-丁醇(943μL，10mmol)的無水甲醇(20mL)溶液內(nèi)加入2-喹啉甲醛(1.57g，10mmol)。室溫攪拌所得溶液20分鐘。分批加入固體NaBH4(380mg，10mmol)，并且室溫攪拌內(nèi)容物1小時。15分鐘內(nèi)逐滴加入乙酰氯(704μL，10mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，室溫下再攪拌內(nèi)容物2小時。加入水(100mL)，并用二氯甲烷(3×100mL)提取內(nèi)容物。合并有機部分，用鹽水(2×150mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空蒸發(fā)，得到一油狀物。將此粗產(chǎn)物通過快速色譜純化(硅膠，3％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI)273(M+H)+.
采用與實施例39a所用基本相同的方法，只是用指定氨基醇代替4-氨基-1-丁醇，從而制得下列化合物。
實施例39bN-(3-羥基-丙基)-N-喹啉-2-基甲基-乙酰胺MS(ESI)259(M+H)+.由3-氨基-1-丙醇制備。
實施例40a2-[4-(乙?；?喹啉-2-基甲基-氨基)-丁氧基甲基]-6-甲基-苯甲酸甲酯將N-(3-羥基-丙基)-N-喹啉-2-基甲基-乙酰胺(410mg，1.5mmol，實施例39a)溶于20％DMPU的THF溶液(3mL)，并且冷卻至0℃。加入氫化鈉(60％，66mg，1.65mmol)，攪拌內(nèi)容物10分鐘。加入2-溴甲基-6-甲基-苯甲酸甲酯(77％，365mg，1.5mmol，實施例2a)。升溫內(nèi)容物至室溫，攪拌過夜。將內(nèi)容物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(3×75mL)提取。合并有機部分，用水(2×100mL)和鹽水(2×100mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)得到一油狀物。進(jìn)而將此粗產(chǎn)物通過快速色譜純化(硅膠，3％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI)435(M+H)+.
采用與實施例40a所用基本相同的方法，只是用指定醇代替N-(3-羥基-丙基)-N-喹啉-2-基甲基-乙酰胺，從而制得下列化合物。
實施例40b2-[3-(乙?；?喹啉-2-基甲基-氨基)-丙氧基甲基]-6-甲基-苯甲酸甲酯MS(ESI)421(M+H)+.用N-(3-羥基-丙基)-N-喹啉-2-基甲基-乙酰胺(實施例39b)制備。
實施例41a2-[4-(乙?；?喹啉-2-基甲基-氨基)-丁氧基甲基]-6-甲基-苯甲酸將2-[4-(乙?；?喹啉-2-基甲基-氨基)-丁氧基甲基]-6-甲基-苯甲酸甲酯(375mg，0.86mmol，實施例40a)溶于乙醇(7.5mL)。加入10N NaOH(860μL，8.6mmol)，加熱內(nèi)容物至90℃保持過夜。冷卻反應(yīng)物至室溫，2N HCl(4.3mL)，接著逐滴加入2N HCl調(diào)節(jié)pH至～4-6。將內(nèi)容物倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(3×75mL)提取。合并有機部分，用鹽水(3×100mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物進(jìn)而通過快速色譜純化(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體21δ8.37(d，.5H)，8.28-8.15(m，1.5H)，7.88-7.83(m，1.25H)，7.80-7.73(m，1.75H)，7.65-7.57(m，1.25H)，7.43(d，.25H)，7.33-7.10(m，3H)，5.24(s，1.33H)，5.01(s，.66H)，4.67(s，1.33H)，4.63(s，.66H)，3.55-3.45(m，2.66)，3.39-3.32(m，1.33)，2.58(s，2H)，2.55(s，1H)，2.31(s，1H)，1.95-1.82(m，2H)，1.77-1.62(m，2H).MS(ESI)421(M+H)-.
采用與實施例41a所用基本相同的方法，只是用指定酯代替2-[4-(乙?；?喹啉-2-基甲基-氨基)-丁氧基甲基]-6-甲基-苯甲酸甲酯，從而制得下列化合物。
實施例41b2-[3-(乙?；?喹啉-2-基甲基-氨基)-丙氧基甲基]-6-甲基-苯甲酸1H NMR(300 MHz，CDCl3)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，91δ8.32-8.22(m，2H)，7.88-7.84(m，2H)，7.81-7.75(m，1H)，7.62-7.57(m，1H)，7.26-7.18(m，2H)，7.11-7.08(m，1H)，7.11-7.08(m，1H)，5.05(s，1.8H)，4.95(s，.2H)，4.66(s，1.8H)，4.61(s，.2H)，3.65-3.47(m，4H)，2.58(s，2.7)，2.51(s，.3H)，2.31(s，.3H)，2.14(s，2.7H)，2.00-1.92(五重峰2H).MS(ESI)407(M+H)-，用2-[3-(乙酰基-喹啉-2-基甲基-氨基)-丙氧基甲基]-6-甲基-苯甲酸甲酯(實施例40b)制備。
實施例42a4-(喹啉-2-基氨基)-丁-1-醇將2-氯喹啉(3.26g，20mmol)和4-氨基-1-丁醇溶于無水DMSO(10mL)，加熱到140℃反應(yīng)4小時。冷卻反應(yīng)物至室溫，倒入水(250mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)提取。合并有機部分，用鹽水(3×150mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空蒸發(fā)至干。此粗產(chǎn)物進(jìn)而通過快速色譜純化(硅膠，7％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI)217(M+H)+.
采用與實施例42a所用基本相同的方法，只是用指定的氨基醇代替4-氨基-1-丁醇，從而制得下述化合物。
實施例42b3-(喹啉-2-基氨基)-丙-1-醇MS(ESI)203(M+H)+.由3-氨基-1-丙醇制備。
實施例43a2-甲基-6-[4-(喹啉-2-基氨基)-丁氧基甲基]-苯甲酸甲酯將4-(喹啉-2-基氨基)-丁-1-醇(432mg，2.0mmol，實施例42a)溶于20％ DMPU/THF(5mL)，并且冷卻至0℃。分批加入氫化鈉(60％，88mg，2.2mmol)，攪拌內(nèi)容物10分鐘。然后加入2-溴甲基-6-甲基-苯甲酸甲酯(77％，631mg，2.0mmol，實施例2a)，溫?zé)醿?nèi)容物至室溫，繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)內(nèi)容物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(3×75mL)提取。在第二次和第三次提取時向水層中加入氯化鈉。合并有機部分，用鹽水(2×150mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空蒸發(fā)，得到一油狀物。該粗產(chǎn)物進(jìn)而通過快速色譜純化(硅膠，3％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI)379(M+H)+.
采用與實施例43a所用基本相同的方法，只是用指定醇代替4-(3-喹啉-2-基氨基)-丁-1-醇，從而制得下述化合物。
實施例43b2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基氨基)-丙氧基甲基]-苯甲酸甲酯MS(ESI)365(M+H)+.由3-(喹啉-2-基氨基)-丙-1-醇(實施例42b)制備。
采用與實施例41a所用基本相同的方法，只是用指定的酯代替2-[4-(乙?；?喹啉-2-基甲基-氨基)-丁氧基甲基]-6-甲基-苯甲酸甲酯。
實施例44a2-甲基-6-[4-(喹啉-2-基氨基)-丁氧基甲基]-苯甲酸
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.79(d，1H)，7.56(d，1H)，7.48-7.39(m，2H)，7.25-7.00(m，4H)，6.72(d，1H)，4.46(s，2H)，3.42-3.36(m，4H)，2.27(s，3H)，1.67-1.59(m，4H).MS(ESI)365(M+H)-.
由2-甲基-6-[4-(喹啉-2-基氨基)-丁氧基甲基]-苯甲酸甲酯(實施例43a)制備。
實施例44b2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基氨基)-丙氧基甲基]-苯甲酸1H NM R(300 MHz.CDCl3)δ7.85(d，1H).7.65-7.60(m，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.27(d，1H)，7.19-7.06(m，3H)，6.70(d，1H)，4.70(s，2H)，3.78(t，2H)，3.57-3.51(m，2H)，2.54(s，3H)，2.14-2.06(五重峰2H).MS(ESI)351(M+H)-.
由2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基氨基)-丙氧基甲基]-苯甲酸甲酯(實施例43b)制備。
采用與實施例35a所用基本相同的方法，只是用指定醇代替3-(喹啉-2-基甲氧基)-丙-1-醇和用指定的烷基化劑代替2-溴甲基-6-甲基-苯甲酸甲酯，從而制得下述化合物。
實施例45{2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基氨基)-丙氧基甲基]-苯氧基}-乙腈MS(ESI)362(M+H)+.由3-(喹啉-2-基氨基)-丙-1-醇和(2-溴甲基-6-甲基-苯氧基)-乙腈制備。
實施例46{2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基氨基)-丙氧基甲基]-苯氧基}-乙酸將{2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基氨基)-丙氧基甲基]-苯氧基}-乙腈(270mg，0.75mmol)溶于乙醇(6mL)。加入10N NaOH(750μL，7.5mmol)，加熱內(nèi)容物至60℃保持4小時。冷卻反應(yīng)物至室溫，加入2NHCl(3.75mL，7.5mmol)，調(diào)節(jié)pH至～4-6。將內(nèi)容物倒入水(150mL)中，用乙酸乙酯(3×75mL)提取。合并有機相，用鹽水(3×100mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物具有足夠進(jìn)行試驗的純度，這樣就獲得標(biāo)題化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ11.04(s(寬峰)，1H)，7.88(d，1H)，7.73(d，1H)，7.52-7.47(m，2H)，7.26-7.12(m，3H)，7.02-697(m，1H)，6.90(d，1H)，4.66(s，2H)，4.47(s，2H)，3.69(t，2H)，3.57-3.53(m，2H)，2.33(s，3H).2.05(五重峰2H).MS(ESI)381(M+H)+.
實施例47a2-甲氧基-6-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-丁氧基]-苯甲酸甲酯將4-(喹啉-2-基甲氧基)-丁-1-醇和2-羥基-6-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.72g，9.45mmol，實施例27)溶于無水THF(10mL)。加入三苯膦(2.48g，9.45mmol)，冷卻內(nèi)容物至-10℃。10分鐘內(nèi)逐滴加入DEAD(1.54mL，9.8mmol)在無水THF(2.0mL)中的溶液，然后升溫至室溫，攪拌過夜。將反應(yīng)物傾入水(200mL)內(nèi)，用二氯甲烷(3×75mL)提取。合并有機相，用鹽水(2×200mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物進(jìn)而通過快速色譜純化(硅膠，2.5％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI)396(M+H)+.
采用與實施例47a所用基本相同的方法，只是用指定苯酚代替2-羥基-6-甲氧基-苯甲酸甲酯，從而制得下列化合物。
實施例47b2-甲基-6-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-丁氧基]-苯甲酸乙酯MS(ESI)394(M+H)+.由6-甲基水楊酸乙酯(參見Hauser.Frank M.，Synthesis 1980，10，814-15)制備。
實施例47c4-芐氧基-2-甲基-6-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-丁氧基]-苯甲酸乙酯MS(ESI)502(M+H)+.由4-芐氧基-2-羥基-6-甲基-苯甲酸乙酯制備。
采用前述實施例所用的基本相同方法，只是用指定酯代替2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)-丙氧基甲基]-苯甲酸甲酯。
實施例48a2-甲氧基-6-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-丁氧基]-苯甲酸1H NMR(300 MHz，CDCl3)δg.33(d，1H)，8.23(d，1H)，7.81(d，1H)，7.77(t，1H)，7.62(d，1H)，7.56(t，2H)，7.19(t，1H)，6.49(t，2H)，4.88(s，2H)，4.04(t，2H)，3.87(s，3H)，3.76(t，2H)，1.91-1.87(m，4H).MS(ESI)382(M+H)+.
用2-甲氧基-6-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-丁氧基]-苯甲酸甲酯制備。
實施例48b2-甲基-6-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-丁氧基]-苯甲酸1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.27-8.22(m，2H)，7.84(d.1H)，7.77(t，1H)，7.63(d，1H)，7.59(t，1H)，7.20-7.15(m，1H)，6.80(d，1H)，6.71(d，1H)，4.90(s，2H)，4.05(t，2H)，3.76(t，2H)，2.47(s，3H)，1.93-1.87(m，4H).MS(ESI)366(M+H)-.
用2-甲基-6-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-丁氧基]-苯甲酸乙酯制備。
實施例48c4-芐氧基-2-甲基-6-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-丁氧基]-苯甲酸1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ8.32(d，1H)，8.00(d，1H)，7.90(d，1H)，7.75-7.58(m，3H)，7.41-7.33(m，5H)，6.45(s，2H)，5.05(s，2H)，4.77(s，2H)，4.02(t，2H)，4.69(t，2H)，2.28(s，3H)，1.95-1.85(m，4H).MS(ESI)473(M+H)-.
用4-芐氧基-2-甲基-6-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-丁氧基]-苯甲酸乙酯制備。
實施例493-(2-苯基-唑-4-基甲氧基)-丙-1-醇將1，3-丙烷二醇(3.6mL，50mmol)溶于10％DMPU/THF，并且冷卻到0℃。分批加入氫化鈉(60％，400mg，10mmol)。0℃攪拌內(nèi)容物10分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?，繼續(xù)攪拌10分鐘。加入4-氯甲基-2-苯基-唑(2.0g，10mmol，實施例21)，加熱內(nèi)容物至60℃反應(yīng)4天。冷卻反應(yīng)物到室溫，倒入水(200mL)中，并用乙酸乙酯(2×200mL)提取。合并有機物部分，用鹽水(2×200mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空蒸發(fā)，得到一油狀物。進(jìn)而將此粗產(chǎn)物通過快速色譜純化(硅膠，2％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI)234(M+H)+.
實施例502-甲基-6-[3-(2-苯基-唑-4-基甲氧基)-丙氧基甲基]-苯甲酸異丁酯將3-(2-苯基-唑-4-基甲氧基)-丙-1-醇(1.26g，5.4mmol)溶于10％DMPU/THF(20mL)，并且冷卻到0℃。分批加入氫化鈉(60％，237mg，5.9mmol)。0℃攪拌內(nèi)容物10分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝兀^續(xù)攪拌10分鐘。加入2-溴甲基-6-甲基-苯甲酸異丁酯(2.69g，5.4mmol，實施例2b)，升溫至室溫，攪拌過夜。將反應(yīng)物倒入水(200mL)中，并用乙酸乙酯(2×200mL)提取。合并有機物，用鹽水(2×200mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空蒸發(fā)，得到一油狀物。進(jìn)而將此粗產(chǎn)物通過快速色譜純化(硅膠，15-20％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物(1.06g)。MS(ESI)438(M+H)+.
采用與前述實施例所用基本相同的方法，只是用指定酯代替2-甲基-6-[3-(喹啉-2-基甲氧基)丙氧基甲基]-苯甲酸甲酯，制備下述化合物。
實施例512-甲基-6-[3-(2-苯基-唑-4-基甲氧基)-丙氧基甲基]-苯甲酸1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.07-8.04(m，2H)，7.71(s，1H)，7.48-7.46(m，3H)，7.24-7.14(m，2H)，4.71(s，2H)，4.70(s，2H)，3.77(t，2H)，3.72(t，2H)，2.48(s，3H)，1.88(quint，2H).MS(ESI)382(M+H)+，用2-甲基-6-[3-(2-苯基-唑-4-基甲氧基)-丙氧基甲基]-苯甲酸異丁酯制備。
實施例524-氯甲基-2-苯基-唑混合苯甲酰胺(1.21g，10mmol)與1，3-二氯丙酮(1.26g，10mmol)，加熱此混合物至130℃，并在此溫度下攪拌1小時。然后冷卻所得混合物，加乙酸乙酯稀釋，依次用碳酸鉀溶液(飽和)和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并且濃縮，得到固體狀標(biāo)題化合物，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化直接使用。MS(ESI)194(M+H，CI圖案)+.
實施例532-氰基甲氧基-3-甲基苯甲醛加熱2-羥基-3-甲基苯甲醛(10.2g，75.0mmol，Aldrich)、溴乙腈(5.70mL，82.5mmol)和碳酸鉀(11.4g，82.5mmol)在DMF(150mL)中的混合物至55℃保持3小時，然后冷卻、加乙醚稀釋?；旌衔镉盟柡吐然c溶液洗滌，爾后以硫酸鎂干燥有機層，濃縮得到黃色固體標(biāo)題化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ10.20(s，1H).7.70(d，1H)，7.53(d，1H)，7.29(m，1H)，4.81(s，2H)，2.42(s，3H).
實施例54(2-羥甲基-6-甲基-苯氧基)-乙腈向2-氰基甲氧基-3-甲基苯甲醛(11.25g，64.2mmol)在THF(180mL)中的冷(-78℃)溶液內(nèi)緩慢加入硼氫化鈉的2M三甘醇二甲醚溶液(16.0mL，32.1mmol)。攪拌1小時后，溫?zé)岱磻?yīng)物至0℃保持2小時，然后用2N HCl(16.8mL)終止反應(yīng)，加乙醚稀釋。分出有機層，用蒸餾水和鹽水洗滌兩遍，然后硫酸鎂干燥。濃縮有機溶液得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
實施例55(2-溴甲基-6-甲基-苯氧基)-乙腈向(2-羥甲基-6-甲基-苯氧基)-乙腈(9.3g，52.5mmol)/THF(175mL)中加入三苯膦(15.2g，57.8mmol)。攪拌混合物至均勻，冷卻到0℃，接著分三份加入N-溴代琥珀酰亞胺(10.3g，57.8mmol)。90分鐘后，濃縮反應(yīng)物，進(jìn)而將殘留物通過柱色譜純化(硅膠，5∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到淺黃色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物。MS(EI)239，241(M)+，Br圖案。
實施例56(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-乙腈將4-氯-2，6-二甲基苯酚(5.0g，32mmol)、溴乙腈(2.2mL，32mmol)和碳酸鉀(6.6g，48mmol)與丙酮(50mL)混合，加熱回流18小時。過濾反應(yīng)物，濃縮并將殘留物分配到二氯甲烷與水之間。有機相用1N HCl和水洗滌，爾后硫酸鎂干燥，濃縮并通過柱色譜純化(硅膠，10％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI)195(M)+，C1圖案.
實施例57(2-溴甲基-4-氯-6-甲基-苯氧基)-乙腈在四氯化碳(10mL)中加熱回流(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-乙腈(700mg，3.6mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(510mg，2.9mmol)和過氧化苯甲酰(72mg，0.29mmol)共計16小時。冷卻反應(yīng)物，過濾并濃縮濾液，進(jìn)而通過柱色譜純化(硅膠，5％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI)273，275(M)+，Br圖案.
實施例586-甲氧基水楊酸甲酯加熱回流6-甲氧基水楊酸(10.0g，59.5mmol)在甲醇(40ml)和硫酸(2mL)中的混合物48小時。盡管仍剩余一些酸，但直接濃縮反應(yīng)物以除去甲醇，進(jìn)而分配到乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉溶液在內(nèi)。分離有機相，用碳酸鈉洗滌至TLC分析不再有酸存在為止。干燥有機相，濃縮得到低熔點固體標(biāo)題化合物。
實施例594-芐氧基-2-羥基-6-甲基-苯甲酸乙酯向2，4-二羥基-6-甲基苯甲酸乙酯(4.22g，22mmol)的丙酮(80mL)溶液內(nèi)加入碳酸鉀(3.0g，22mmol)和芐基溴(2.6mL，22mmol)，并且加熱回流此混合物過夜。冷卻反應(yīng)液，進(jìn)而用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀釋，并且將有機層用水(2×80mL)和鹽水(2×80mL)洗滌。用硫酸鎂干燥有機層，除去溶劑得標(biāo)題化合物，無需進(jìn)一步純化。MS(EI)286(M)+.
本發(fā)明化合物的固相合成下面是固相合成本發(fā)明化合物的實施例
實驗步驟1.酸負(fù)載 在3L三口圓底燒瓶內(nèi)放入4-溴丁酸(23.38g，140mmol)和DMF(1.5L)。在反應(yīng)燒瓶上配置高架攪拌器。攪拌10分鐘溶解酸之后，依次加入2，6-二氯苯甲酰氯(19.0mL，127mmol)和吡啶(10.3mL，129mmol)。攪拌2.5小時后，向反應(yīng)燒瓶內(nèi)加入MicroKANs[1456，15mg Wang樹脂(1.7mmol/g負(fù)載/microKAN)，25.5微摩爾/microKAN，37.1 mmol]。攪拌反應(yīng)18小時。然后從燒瓶內(nèi)排出反應(yīng)混合物。向反應(yīng)燒瓶內(nèi)加入DMF(1.5L)。攪拌燒瓶大約15分鐘，再排出溶劑。MicroKANs按照下列洗滌次序重復(fù)進(jìn)行洗滌、攪拌20分鐘、和再排出過程DMF(2×6L)，THF(3×6L)，二氯甲烷(3×6L)和乙醚(2×6L)。最終洗滌之后，在斷續(xù)攪拌下，通過向燒瓶內(nèi)吹入氮氣流干燥MicroKANs。充分干燥后整理MicroKANs進(jìn)行下一步反應(yīng)。
2.苯酚置換
在3L三口圓底燒瓶內(nèi)放入4-羥基苯甲醛(17.1g，140mmol)和DMF(1.5L)。在反應(yīng)燒瓶上配置高架攪拌器，并將燒瓶浸入冰水浴中。大約15分鐘后，小心加入氫化鈉(60％油分散物，6.48g，180mmol)。大約30分鐘后，移去冰水浴，室溫攪拌反應(yīng)物1小時。接著向反應(yīng)混合物中加入MicroKANs[1274，25.5微摩爾/microKAN，32.5mmol]和碘化鉀(1.0g)。將反應(yīng)燒瓶浸入油浴中，加熱至60℃。14小時后，從油浴中移出反應(yīng)燒瓶，冷卻至室溫。除去反應(yīng)溶劑。向反應(yīng)燒瓶內(nèi)加入DMF(1.2L)。攪拌燒瓶大約15分鐘，爾后排出溶劑。向反應(yīng)燒瓶內(nèi)加入DMF∶水(1∶1，1.2L)。攪拌燒瓶大約15分鐘，再排出溶劑。重復(fù)該順序至少三遍，或者至洗滌流出物清亮為止。然后按照下列次序重復(fù)洗滌反應(yīng)燒瓶THF(2×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)和乙醚(1×4L)。最后洗滌之后，在斷續(xù)攪拌下，通過向燒瓶內(nèi)吹入氮氣流干燥MicroKANs。充分干燥后整理MicroKANs進(jìn)行下一步反應(yīng)。
3.還原胺化 在2L三口圓底燒瓶內(nèi)放入MicroKANs[784，25.5微摩爾/microKAN，20.0mmol]、原甲酸三甲酯(850mL)和3-苯基-1-丙胺(22.99g，170mmol)。在反應(yīng)燒瓶上配置高架攪拌器。2小時后，加入氰基硼氫化鈉(21.37g，340mmol)。大約10分鐘后，加入乙酸(17.0mL，297mmol)。另攪拌1小時后，排空反應(yīng)燒瓶。向燒瓶內(nèi)加入甲醇(800mL)。攪拌大約10分鐘后，再次排空燒瓶。MicroKANs按照下列順序洗滌DMF(3×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)和乙醚(1×4L)。最終洗滌之后，在斷續(xù)攪拌下，通過向燒瓶內(nèi)吹入氮氣流干燥MicroKANs。充分干燥后整理MicroKANs進(jìn)行下一步反應(yīng)。
4.?；?在2L三口圓底燒瓶內(nèi)放入MicroKANs[784，15mg樹脂(1.7mmol/g負(fù)載)/MicroKAN，25.5微摩爾/microKAN，20.0mmol]和二氯甲烷(800mL)。在反應(yīng)燒瓶上配置高架攪拌器。
加入N，N-二異丙基乙胺(20.9mL，120mmol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(195mg，1.6mmol)。大約15分鐘后，加入乙酰氯(6.3g，80.0mmol)。攪拌反應(yīng)混合物61小時，然后排空反應(yīng)燒瓶。向反應(yīng)燒瓶內(nèi)加入二氯甲烷(800mL)。攪拌大約10分鐘后，再次排空燒瓶。重復(fù)此步驟。將由所有?；磻?yīng)得到的MicroKANs隨機混合到兩個分離的大燒瓶內(nèi)，按照下列順序重復(fù)洗滌二氯甲烷(1×4L)，THF(2×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)和乙醚(1×4L)。
5.裂解將MicroKANs分裝到IRORI AccuCleave 96孔分離器的各孔內(nèi)。向每孔中加入二氯甲烷(600mL)，然后再加入TFA∶二氯甲烷混合物(1∶1，600mL)。攪拌大約40分鐘后，將反應(yīng)孔內(nèi)物排放到96孔架上的2mL微管內(nèi)。反應(yīng)孔內(nèi)再加入二氯甲烷(600mL)。手動攪拌后，將此孔內(nèi)物也排放到96孔架上的2mL微管內(nèi)。利用Savant Speedvac真空除去裂解混合物。自裂解母液板上得到的濃縮產(chǎn)物用THF重新配制，并且利用Packard MultiProbe液體操作器轉(zhuǎn)移到兩個子板內(nèi)。利用GenieVac真空濃縮子板。
分析MSm/z 370.2(M+H)+.
實驗步驟 1.酸負(fù)載 在3L三口圓底燒瓶內(nèi)放入4-溴丁酸(23.38g，140mmol)和DMF(1.5L)。在反應(yīng)燒瓶上配置高架攪拌器。攪拌10分鐘溶解酸之后，依次加入2，6-二氯苯甲酰氯(19.0mL，127mmol)和吡啶(10.3mL，129mmol)。攪拌2.5小時后，向反應(yīng)燒瓶內(nèi)加入MicroKANs[1456，15mg Wang樹脂(1.7mmol/g負(fù)載/microKAN)，25.5微摩爾/microKAN，37.1mmol]。攪拌反應(yīng)18小時。接著從燒瓶內(nèi)排出反應(yīng)混合物。向反應(yīng)燒瓶內(nèi)加入DMF(1.5L)。攪拌燒瓶大約15分鐘，然后排出溶劑。MicroKANs按照下列順序重復(fù)進(jìn)行洗滌、攪拌20分鐘、和再排出過程DMF(2×6L)，THF(3×6L)，二氯甲烷(3×6L)和乙醚(2×6L)。最終洗滌之后，在斷續(xù)攪拌下，通過向燒瓶內(nèi)吹入氮氣流干燥MicroKANs。充分干燥后整理MicroKANs進(jìn)行下一步反應(yīng)。
2.苯酚置換 在3L三口圓底燒瓶內(nèi)放入3-羥基苯甲醛(17.1g，140mmol)和DMF(1.5L)。在反應(yīng)燒瓶上配置高架攪拌器，并將燒瓶浸入冰水浴中。大約15分鐘后，小心加入氫化鈉(60％油分散物，6.48g，180mmol)。大約30分鐘后，移去冰水浴，室溫攪拌反應(yīng)物1小時。接著向反應(yīng)混合物中加入MicroKANs[1274，25.5微摩爾/microKAN，32.5mmol]和碘化鉀(1.0g)。將反應(yīng)燒瓶浸入油浴中，加熱至60℃。14小時后，從油浴中移出反應(yīng)燒瓶，冷卻至室溫。除去反應(yīng)溶劑。向反應(yīng)燒瓶內(nèi)加入DMF(1.2L)。攪拌燒瓶大約15分鐘，爾后排出溶劑。向反應(yīng)燒瓶內(nèi)加入DMF∶水(1∶1，1.2L)。攪拌燒瓶大約15分鐘，然后排出溶劑。重復(fù)該次序至少三遍，或者至洗滌流出物清亮為止。隨后按照下列順序重復(fù)洗滌反應(yīng)燒瓶THF(2×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)和乙醚(1×4L)。最后洗滌之后，在斷續(xù)攪拌下，通過向燒瓶內(nèi)吹入氮氣流干燥MicroKANs。充分干燥后整理MicroKANs進(jìn)行下一步反應(yīng)。
3.還原胺化
在2L三口圓底燒瓶內(nèi)放入MicroKANs[784，25.5微摩爾/microKAN，20.0mmol]、原甲酸三甲酯(850mL)和4-苯基-1-丁胺(25.37g，170mmol)。在反應(yīng)燒瓶上配置高架攪拌器。2小時后，加入氰基硼氫化鈉(21.37g，340mmol)。大約10分鐘后，加入乙酸(17.0mL，297mmol)。另攪拌1小時后，排空反應(yīng)燒瓶。向燒瓶內(nèi)加入甲醇(800mL)。攪拌大約10分鐘后，再次排空燒瓶。MicroKANs按照下列順序洗滌DMF(3×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)和乙醚(1×4L)。最終洗滌之后，在斷續(xù)攪拌下，通過向燒瓶內(nèi)吹入氮氣流干燥MicroKANs。充分干燥后整理MicroKANs進(jìn)行下一步反應(yīng)。
4.?；?在2L三口圓底燒瓶內(nèi)放入MicroKANs[784，25.5微摩爾/microKAN，20.0mmol]和二氯甲烷(800mL)。在反應(yīng)燒瓶上配置高架攪拌器。加入N，N-二異丙基乙胺(20.9mL，120mmol)。大約15分鐘后，加入異氰酸苯酯(9.5g，80.0mmol)。攪拌反應(yīng)混合物61小時，然后排空反應(yīng)燒瓶。向反應(yīng)燒瓶內(nèi)加入二氯甲烷(800mL)。攪拌大約10分鐘后，再次排空燒瓶。重復(fù)此步驟。將由所有酰化反應(yīng)得到的MicroKANs隨機混合到兩個分離的大燒瓶內(nèi)，按照下列順序重復(fù)洗滌二氯甲烷(1×4L)，THF(2×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)和乙醚(1×4L)。
5.裂解將MicroKAN分裝到IRORI AccuCleave 96孔分離器的各孔內(nèi)。向每孔中加入二氯甲烷(600mL)，然后再加入TFA∶二氯甲烷混合物(1∶1，600mL)。攪拌大約40分鐘后，將反應(yīng)孔內(nèi)物排放到96孔架上的2mL微管內(nèi)。反應(yīng)孔內(nèi)再加入二氯甲烷(600mL)。手動攪拌后，將此孔內(nèi)物也排放到96孔架上的2mL微管內(nèi)。利用Savant Speedvac真空除去裂解混合物。自裂解母液板上得到的濃縮產(chǎn)物用THF重新配制，并利用Packard MultiProbe液體操作器轉(zhuǎn)移到兩個子板內(nèi)。利用GenieVac真空濃縮子板。
分析MSm/z 461.3(M+H)+.
實驗步驟 1.酸負(fù)載
在3L三口圓底燒瓶內(nèi)放入4-溴丁酸(23.38g，140mmol)和DMF(1.5L)。在反應(yīng)燒瓶上配置高架攪拌器。攪拌10分鐘溶解酸之后，依次加入2，6-二氯苯甲酰氯(19.0mL，127mmol)和吡啶(10.3mL，129mmol)。攪拌2.5小時后，向反應(yīng)燒瓶內(nèi)加入MicroKANs[1456，15mg Wang樹脂(1.7mmol/g負(fù)載/microKAN)，25.5微摩爾/microKAN，37.1mmol]。攪拌反應(yīng)18小時。接著從燒瓶內(nèi)排出反應(yīng)混合物。向反應(yīng)燒瓶內(nèi)加入DMF(1.5L)。攪拌燒瓶大約15分鐘，再排出溶劑。MicroKANs按照下列順序重復(fù)進(jìn)行洗滌、攪拌20分鐘、和再排出過程DMF(2×6L)，THF(3×6L)，二氯甲烷(3×6L)和乙醚(2×6L)。最終洗滌之后，在斷續(xù)攪拌下，通過向燒瓶內(nèi)吹入氮氣流干燥MicroKANs。充分干燥后整理MicroKANs進(jìn)行下一步反應(yīng)。
2.苯酚置換 在3L三口圓底燒瓶內(nèi)放入3-羥基苯甲醛(17.1g，140mmol)和DMF(1.5L)。在反應(yīng)燒瓶上配置高架攪拌器，并將燒瓶浸入冰水浴中。大約15分鐘后，小心加入氫化鈉(60％油分散物，6.48g，180mmol)。大約30分鐘后，移去冰水浴，室溫攪拌反應(yīng)物1小時。接著向反應(yīng)混合物中加入MicroKANs[1274，15mg樹脂(1.7mmol/g負(fù)載)/MicroKAN，25.5微摩爾/microKAN，32.5mmol]和碘化鉀(1.0g)。將反應(yīng)燒瓶浸入油浴中，加熱至60℃。14小時后，從油浴中移出反應(yīng)燒瓶，冷卻至室溫。除去反應(yīng)溶劑。向反應(yīng)燒瓶內(nèi)加入DMF(1.2L)。攪拌燒瓶大約15分鐘，爾后排出溶劑。向反應(yīng)燒瓶內(nèi)再加入DMF∶水(1∶1，1.2L)。攪拌燒瓶大約15分鐘，再排出溶劑。重復(fù)該順序至少三遍，或者至洗滌流出物清亮為止。然后按照下列次序重復(fù)洗滌反應(yīng)燒瓶THF(2×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)和乙醚(1×4L)。最后洗滌之后，在斷續(xù)攪拌下，通過向燒瓶內(nèi)吹入氮氣流干燥MicroKANs。充分干燥后整理MicroKANs進(jìn)行下一步反應(yīng)。
3.還原胺化 在2L三口圓底燒瓶內(nèi)放入MicroKANs[784，15mg樹脂(1.7mmol/g負(fù)載)/MicroKAN，25.5微摩爾/microKAN，20.0mmol]、原甲酸三甲酯(850mL)和4-苯基-1-丁胺(25.37g，170mmol)。在反應(yīng)燒瓶上配置高架攪拌器。2小時后，加入氰基硼氫化鈉(21.37g，340mmol)。大約10分鐘后，加入乙酸(17.0mL，297mmol)。另攪拌1小時后，排空反應(yīng)燒瓶。向燒瓶內(nèi)加入甲醇(800mL)。攪拌大約10分鐘后，再次排空燒瓶。MicroKANs按照下列順序洗滌DMF(3×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)和乙醚(1×4L)。最終洗滌之后，在斷續(xù)攪拌下，通過向燒瓶內(nèi)吹入氮氣流干燥MicroKANs。充分干燥后整理MicroKANs進(jìn)行下一步反應(yīng)。
4.?；?br> 在2L三口圓底燒瓶內(nèi)放入MicroKANs[784，15mg樹脂(1.7mmol/g負(fù)載)/MicroKAN，25.5微摩爾/microKAN，20.0mmol]和二氯甲烷(800mL)。在反應(yīng)燒瓶上配置高架攪拌器。
加入N，N-二異丙基乙胺(20.9mL，120mmol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(195mg，1.6mmol)。大約15分鐘后，加入乙酰氯(6.3g，80.0mmol)。攪拌反應(yīng)混合物61小時，然后排空反應(yīng)燒瓶。向反應(yīng)燒瓶內(nèi)加入二氯甲烷(800mL)。攪拌大約10分鐘后，再次排空燒瓶。重復(fù)此步驟。將由所有酰化反應(yīng)得到的MicroKANs隨機混合到兩個分離的大燒瓶內(nèi)，按照下列順序重復(fù)洗滌二氯甲烷(1×4L)，THF(2×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)和乙醚(1×4L)。
5.裂解將MicroKANs分裝到IRORI AccuCleave 96孔分離器的各孔內(nèi)。向每孔中加入二氯甲烷(600mL)，然后再加入TFA∶二氯甲烷混合物(1∶1，600mL)。攪拌大約40分鐘后，將反應(yīng)孔內(nèi)物排放到96孔架上的2mL微管內(nèi)。向反應(yīng)孔內(nèi)再加入二氯甲烷(600mL)。手動攪拌后，將此孔內(nèi)物也排放到96孔架上的2mL微管內(nèi)。利用Savant Speedvac真空除去裂解混合物。自裂解母液板上得到的濃縮產(chǎn)物用THF重新配制，并且利用Packard MultiProbe液體操作器轉(zhuǎn)移到兩個子板內(nèi)。利用GenieVac真空濃縮子板。
分析MSm/z 384.2(M+H)+.
實驗步驟1.酸負(fù)載 在3L三口圓底燒瓶內(nèi)放入4-溴丁酸(23.38g，140mmol)和DMF(1.5L)。在反應(yīng)燒瓶上配置高架攪拌器。攪拌10分鐘溶解酸之后，依次加入2，6-二氯苯甲酰氯(19.0mL，127mmol)和吡啶(10.3mL，129mmol)。攪拌2.5小時后，向反應(yīng)燒瓶內(nèi)加入MicroKANs[1456，15mg Wang樹脂(1.7mmol/g負(fù)載/microKAN)，25.5微摩爾/microKAN，37.1mmol]。攪拌反應(yīng)18小時。接著從燒瓶內(nèi)排出反應(yīng)混合物。向反應(yīng)燒瓶內(nèi)加入DMF(1.5L)。攪拌燒瓶大約15分鐘，再排出溶劑。MicroKANs按照下列順序重復(fù)進(jìn)行洗滌、攪拌20分鐘、和再排出過程DMF(2×6L)，THF(3×6L)，二氯甲烷(3×6L)和乙醚(2×6L)。最終洗滌之后，在斷續(xù)攪拌下，通過向燒瓶內(nèi)吹入氮氣流干燥MicroKANs。充分干燥后整理MicroKANs進(jìn)行下一步反應(yīng)。
2.苯酚置換
在3L三口圓底燒瓶內(nèi)放入4-羥基苯甲醛(17.1g，140mmol)和DMF(1.5L)。在反應(yīng)燒瓶上配置高架攪拌器，并將燒瓶浸入冰水浴中。大約15分鐘后，小心加入氫化鈉(60％油分散物，6.48g，180mmol)。大約30分鐘后，移去冰水浴，室溫攪拌反應(yīng)物1小時。接著向反應(yīng)混合物中加入MicroKANs[1274，15mg樹脂(1.7mmol/g負(fù)載)/MicroKAN，25.5微摩爾/microKAN，32.5mmol]和碘化鉀(1.0g)。將反應(yīng)燒瓶浸入油浴中，加熱至60℃。14小時后，從油浴中移出反應(yīng)燒瓶，冷卻至室溫。除去反應(yīng)溶劑。向反應(yīng)燒瓶內(nèi)加入DMF(1.2L)。攪拌燒瓶大約15分鐘，爾后排出溶劑。向反應(yīng)燒瓶內(nèi)加入DMF∶水(1∶1，1.2L)。攪拌燒瓶大約15分鐘，再排出溶劑。重復(fù)該順序至少三遍，或者至洗滌流出物清亮為止。然后按照下列次序重復(fù)洗滌反應(yīng)燒瓶THF(2×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)和乙醚(1×4L)。最后洗滌之后，在斷續(xù)攪拌下，通過向燒瓶內(nèi)吹入氮氣流干燥MicroKANs。充分干燥后整理MicroKANs進(jìn)行下一步反應(yīng)。
3.還原胺化 在2L三口圓底燒瓶內(nèi)放入MicroKANs[784，25.5微摩爾/microKAN，20.0mmol]、原甲酸三甲酯(850mL)和3-苯基-1-丙胺(22.99g，170mmol)。在反應(yīng)燒瓶上配置高架攪拌器。2小時后，加入氰基硼氫化鈉(21.37g，340mmol)。大約10分鐘后，加入乙酸(17.0mL，297mmol)。另攪拌1小時后，排空反應(yīng)燒瓶。向燒瓶內(nèi)加入甲醇(800mL)。攪拌大約10分鐘后，再次排空燒瓶。MicroKANs按照下列順序洗滌DMF(3×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)和乙醚(1×4L)。最終洗滌之后，在斷續(xù)攪拌下，通過向燒瓶內(nèi)吹入氮氣流干燥MicroKANs。充分干燥后整理MicroKANs進(jìn)行下一步反應(yīng)。
4.?；?在2L三口圓底燒瓶內(nèi)放入MicroKANs[784，25.5微摩爾/microKAN，20.0mmol]和二氯甲烷(800mL)。在反應(yīng)燒瓶上配置高架攪拌器。加入N，N-二異丙基乙胺(20.9mL，120mmol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(195mg，1.6mmol)。大約15分鐘后，加入4-氯-4-氧代丁酸甲酯(12.0g，80.0mmol)。攪拌反應(yīng)混合物61小時，然后排空反應(yīng)燒瓶。向反應(yīng)燒瓶內(nèi)加入二氯甲烷(800mL)。攪拌大約10分鐘后，再次排空燒瓶。重復(fù)此步驟。將由所有?；磻?yīng)得到的MicroKANs隨機混合到兩個分離的大燒瓶內(nèi)，按照下列順序重復(fù)洗滌二氯甲烷(1×4L)，THF(2×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)然后甲醇(1×4L)，二氯甲烷(1×4L)和乙醚(1×4L)。
5.裂解將MicroKANs分裝到IRORI AccuCleave 96孔分離器的各孔內(nèi)。向每孔內(nèi)加入二氯甲烷(600mL)，然后再加入TFA∶二氯甲烷混合物(1∶1，600mL)。攪拌大約40分鐘后，將反應(yīng)孔內(nèi)物排放到96孔架上的2mL微管內(nèi)。反應(yīng)孔內(nèi)再加入二氯甲烷(600mL)。手動攪拌后，將此孔內(nèi)物也排放到96孔架上的2mL微管內(nèi)。利用Savant Speedvac真空除去裂解混合物。自裂解母液板上得到的濃縮產(chǎn)物用THF重新配制，并且利用Packard MultiProbe液體操作器轉(zhuǎn)移到兩個子板內(nèi)。利用GenieVac真空濃縮子板。
分析MSm/z 442.2(M+H)+.
使用上述方法制備下列本發(fā)明化合物。










應(yīng)用上述實施例的組合，在本發(fā)明范圍內(nèi)可以獲得各種不同化合物。
根據(jù)文獻(xiàn)描述的試驗(其試驗結(jié)果據(jù)信與人和其它哺乳動物的藥理活性有關(guān))，本發(fā)明化合物具有顯著的藥理學(xué)活性。下述藥理學(xué)試驗結(jié)果是本發(fā)明化合物的典型特征。
本發(fā)明化合物具有作為PPAR配體受體結(jié)合劑的強有效活性，并且具有抗糖尿病、抗脂血癥、抗高血壓、和抗動脈粥樣硬化的活性，同樣預(yù)期它們能有效地治療糖尿病、肥胖癥及其它相關(guān)疾病。
hPPARα結(jié)合測定本發(fā)明化合物作為PPARα調(diào)節(jié)劑的活性可以用若干相關(guān)的體外與體內(nèi)臨床前測定驗證，例如使用已知PPARα調(diào)節(jié)劑[例如，[3H]-GW 2331(2-(4-[2-(3-[2，4-二氟苯基]-1-庚基脲基)-乙基]苯氧基)-2-甲基丁酸)]的標(biāo)記法.(S.Kliewer等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94(1997)).
人過氧化物酶體(peroxime)增生劑激活受體配體結(jié)合域(hPPARα-LBD)對于PPARα的結(jié)合測定可以按照下列方法進(jìn)行利用PCR(聚合酶鏈反應(yīng))擴增cDANs編碼的人PPARα的推定配體結(jié)合域(氨基酸167-468)(Sher，T.，Yi，H.-F.，McBride，0.W.& Gonzalez，F(xiàn).J.(1993)Biochemistry 32，5598-5604)，并在框架內(nèi)插入到pGEX-2T質(zhì)粒的Bam HI位點上(Pharmacia)。在大腸桿菌BL21(DE3)plyS細(xì)胞中超表達(dá)GST-hPPARα融合蛋白標(biāo)記物的可溶性部分或谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)本身，并且如下文獻(xiàn)所述進(jìn)行提純以除去細(xì)菌提取物S.Kliewer等，Proc.Nal.Acad.Sci.USA 94(1997)，4318-4323.
凝膠過濾測定在含有10mM Tris，50mM KCl，0.05％吐溫20和10mM DTT的結(jié)合緩沖液中，在有或無5ml 10mM試驗化合物存在下混合30ml 90 nM GST-hPPARα-LBD與20ml 50 nM3H-GW2331。在96孔平板中室溫溫育反應(yīng)混合物2小時。然后將50ml反應(yīng)混合物加到96孔凝膠過濾塊上(按照生產(chǎn)說明書操作)(EdgeBioSystems)。將凝膠塊置于干凈的96孔平板頂部，以1,500rpm離心2分鐘。棄去凝膠塊。向96孔板的每一孔內(nèi)加入100ml閃爍液。平衡過夜后，將板置于Microbeta計數(shù)器(Wallac.)上計數(shù)。
均相閃爍親近結(jié)合測定.對于Scarchard分析，在結(jié)合緩沖液中混合谷胱甘肽包被SPA珠(1.5mg/ml)(Amersham)與GST-hPPAα-LBD(10mg/ml)。在攪拌下，室溫溫育所得漿液15分鐘，然后取20ml漿液加到含有不同量3H-GW2331(10-500nM)的30ml結(jié)合緩沖液內(nèi)。在100mM GW2331存在下測定非特異結(jié)合。對于競爭結(jié)合測定，然后取20mL漿液加到含75nM3H-GW2331和0.03～20mM試驗化合物的30ml結(jié)合緩沖液內(nèi)。對于對照試驗，將谷胱甘肽包被SPA珠(1.5mg/ml)用GST蛋白(10mg/ml)包被。在有或無10mM GW2331存在下，將20ml這種漿液與30ml 75nM3H-GW2331混合。上述各試驗均在96孔平板中進(jìn)行。平衡由反應(yīng)混合物密封的上述板2小時，并用Microbeta計數(shù)器(Wallac.)計數(shù)。
hPPARγ結(jié)合測定本發(fā)明化合物作為PPARγ調(diào)節(jié)劑的活性可以用若干相關(guān)的體外與體內(nèi)臨床前測定驗證，例如使用已知PPARγ調(diào)節(jié)劑(例如[3H]-BRL49853)的標(biāo)記法(Lehman L.J.等，J.Biol.Chem.270，12953-12956；Lehamn L.J.等，J.Biol.Chem.272，3406-3410(1997)，和Nichols，J.S.等，Analytical Biochemistry 257，112-119(1998)).
人過氧化物酶體增生劑激活受體配體結(jié)合域(hPPARγ-LBD)對于PPARγ的結(jié)合測定可以按照下列方法進(jìn)行利用PCR(聚合酶鏈反應(yīng))擴增cDANs編碼的人PPARγ的推定配體結(jié)合域(氨基酸176-477)(Green，M.E.等，Gene expression 281-299(1995))，并在框架內(nèi)插入到pGEX-2T質(zhì)粒的Bam HI位點上(Pharmacia)。在大腸桿菌BL21(DE3)plyS細(xì)胞中超表達(dá)GST-hPPARα融合蛋白標(biāo)記物的可溶性部分或谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)本身，并且進(jìn)行提純除去細(xì)菌提取物。
結(jié)合測定在谷胱甘肽包被的96孔平板上溫育融合蛋白標(biāo)記物，GST-PPARγ-LBD/PBS(5mg/100ml/孔)4小時。然后棄去未結(jié)合蛋白，將板用洗滌緩沖液(10mM Tris，50mM KCl和0.05％吐溫-20)洗滌兩遍。隨后加入100ml含下述組分的反應(yīng)混合物60nM3H-BRL-49853和10mM試驗化合物(子板的每孔內(nèi)含10ml 0.1M化合物)以及結(jié)合緩沖液(10mM Tris，50mM KCl和10mM DTT)，室溫溫育2.5小時。棄去反應(yīng)混合物，板用洗滌緩沖液洗滌兩遍。向每孔內(nèi)加入100ml閃爍液，用β-計數(shù)器計數(shù)。
hPPARδ結(jié)合測定本發(fā)明化合物作為PPARδ調(diào)節(jié)劑的活性可以用一些相關(guān)的體外與體內(nèi)臨床前測定驗證(參見WO 97/28149；Brown P.等，Chemistry &Biology，4，909-18.(1997))，例如使用已知PPAR5調(diào)節(jié)劑的標(biāo)記法，如使用[3H2]GW2433或[3H2]化合物X 化合物XhPPARδ結(jié)合測定包括步驟(a)制備多份試驗樣品4℃溫育受體hPPAδ與試驗化合物在含5-10％COS-1細(xì)胞胞質(zhì)裂解物和2.5nM標(biāo)記物([3H]化合物X，17Ci/mmol)的TEGM中的獨立等分液最少12小時，優(yōu)選約16小時，其中試驗化合物在每種試驗樣品中的濃度不相同。同時通過在相同條件但無試驗化合物的情形下溫育hPPARδ的另一份獨立等分液制備對照樣品；然后(b)保持樣品溫度為4℃，向每一樣品中加入葡聚糖/凝膠包被木炭，并且至少維持10分鐘以除去未結(jié)合配體，然后(c)4℃離心步驟(b)的每份試驗樣品和對照樣品，直至木炭沉淀；然后(d)用液體閃爍計數(shù)器計數(shù)步驟(c)每份試驗樣品與對照樣品的上清組分部分，并分析所得結(jié)果測定試驗化合物的IC50。
在hPPARδ結(jié)合測定中，為了測定IC50，每一試驗化合物優(yōu)選制備至少四種不同濃度試驗樣品。
本發(fā)明有用化合物可以以適合所選給藥途徑(即口服、或胃腸外途徑)的各種不同形式給藥。胃腸外給藥包括通過下述途徑給藥靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、眼內(nèi)、滑膜內(nèi)，包括經(jīng)皮、眼內(nèi)、舌下和口腔在內(nèi)的經(jīng)上皮途徑(transepthelially)；包括眼睛(opthalmic)、皮膚、眼窩、直腸和通過吹入法和氣霧劑給藥的鼻內(nèi)吸入途徑在內(nèi)的局部給藥途徑以及直腸全身性給藥途徑。
活性化合物可以口服給藥，例如與惰性稀釋劑或可同化食用的載體一起給藥，或者它們可以包封在硬或軟殼明膠膠囊內(nèi)、可以壓制成片劑，或者可以直接摻入到食物內(nèi)。對于口服治療性給藥，活性化合物可以與賦形劑混合，并且以可攝取片劑、口腔片、錠劑、膠囊劑、酏劑、懸浮劑、糖漿劑、糯米紙囊劑等劑型使用。這類組合物及制劑應(yīng)當(dāng)含有至少0.1％活性化合物。組合物及制劑中的上述百分含量當(dāng)然是可變的，并且適宜為單元重量的約2-約6％?；钚曰衔镌谶@些治療用組合物中的含量應(yīng)能達(dá)到有效劑量水平。制備本發(fā)明的優(yōu)選組合物或制劑，使口服劑型中含有約50-300mg活性化合物。
片劑、錠劑、丸劑、膠囊劑等制劑中還可以含有下列成分粘合劑如黃耆膠，阿拉伯膠，玉米淀粉或明膠；賦形劑如磷酸二鈣；崩解劑如玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，藻酸等；潤滑劑如硬脂酸鎂；并且可以加入甜味劑如蔗糖，乳糖或天冬甜素或調(diào)味劑如薄荷、冬青油、或櫻桃調(diào)味品。當(dāng)劑量單位形式為膠囊時，除上述種類物質(zhì)外，它還可以含有液體載體。許多其它物質(zhì)可以以包衣物形式存在，或者用來改進(jìn)劑量單位的物理形式。例如，片劑、丸劑或膠囊劑可以用蟲膠、蔗糖或二者包衣。糖漿劑或酏劑可以包含活性化合物、甜味劑蔗糖、防腐劑對羥基苯甲酸甲酯或丙酯，染色劑和調(diào)味劑如櫻桃或甜橙調(diào)味品。當(dāng)然，制備任何單位劑型用的任何物質(zhì)都應(yīng)當(dāng)是藥物純的，并且在使用劑量下基本上無毒。另外，活性化合物還可以摻入到緩釋制品和制劑內(nèi)。
活性化合物也可以通過胃腸外或腹膜內(nèi)途徑給藥。游離堿或其可藥用鹽形式的活性化合物的溶液可以通過在水中與表面活性劑如羥丙基纖維素適當(dāng)混合而制備。分散液亦可以在甘油、液體聚乙二醇、及其混合物以及在油中制備。在正常的貯存與使用條件下，這些制劑含有防腐劑以防止微生物生長。
適于注射用的藥物劑型包括無菌水溶液或分散液以及適于臨時配制成注射液或分散液的無菌粉劑。就所有這類劑型而言，劑型都必須是無菌的，而且也必須是適合注射使用程度的液體。在生產(chǎn)與貯存條件下它是穩(wěn)定的，并且必須能防止微生物如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以是溶劑或包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、和液態(tài)聚乙二醇等)、它們的適當(dāng)混合物以及植物油的分散介質(zhì)。通過例如使用包衣(coating)如卵磷脂、在分散液情況下維持所需粒度或者使用表面活性劑，可以保持適當(dāng)流動性。使用各種不同的抗菌劑和抗真菌劑，例如對羥苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞等，能夠產(chǎn)生抑微生物作用。在許多情況下，其中優(yōu)選包含有等滲劑，例如蔗糖或氯化鈉。使用延遲吸收劑例如單硬脂酸鋁和明膠可以產(chǎn)生延長注射組合物吸收的作用。
無菌注射液的制備包括在適當(dāng)溶劑中混合需要量的活性化合物與上文所列舉的其它各種成分(根據(jù)需要進(jìn)行選擇)，隨后無菌過濾。分散液通常通過將各種無菌活性成分混入到含有基本分散介質(zhì)和選自上文的的其它需要成分的無菌賦形劑內(nèi)制備。在供制備無菌注射液用的無菌粉末情形下，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和凍干技術(shù)，從而產(chǎn)生含活性成分和上述無菌過濾溶液中存在的任何其它所需成分的粉末。
本發(fā)明有用的治療化合物可以單獨給藥于患者，或者與上述可藥用載體聯(lián)用給藥，其比例量取決于化合物的溶解性與化學(xué)性質(zhì)，所選的給藥途徑以及標(biāo)準(zhǔn)制藥實踐。
本發(fā)明治療劑最適合預(yù)防或治療用的劑量由主治醫(yī)師確定，它不僅隨所選擇的給藥形式以及具體化合物而變化，而且還隨受治療的特定患者而變化。人們通常希望以小劑量開始治療，然后緩緩增大劑量，直至在這種情形下獲得最佳效果。治療劑量通常為每天每千克體重約0.1-100mM/天或約0.1-約50mg，或者每天每千克體重10mg-約50mg，或者更優(yōu)選每天每千克體重30mg-約50mg，以及更高劑量，不過它可以以數(shù)個不同劑量單位形式施用?？诜o藥需要更高劑量。
本發(fā)明有用化合物可以根據(jù)需要頻繁給藥，以期獲得所需的治療效果。某些患者可能會對較高或較低劑量作出迅速反應(yīng)并可以據(jù)此找到更低的適當(dāng)維持劑量。而對于其它患者，根據(jù)每個具體患者的生理需要，可能需要以每天1-4劑量的量長期治療。一般來講，活性產(chǎn)物可以每天口服給藥1-4次。但對于其它患者規(guī)定每天不多于一個或兩個劑量將是必要的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員不難認(rèn)識到，本發(fā)明完全適合于實施本發(fā)明的目標(biāo)，實現(xiàn)其中記載的以及本發(fā)明固有的目的與優(yōu)點。本文描述的化合物、組合物以及方法以代表性的優(yōu)選實施方案方式給出，或者只是本發(fā)明范圍的例證而不得認(rèn)作是對其的限制。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其藥學(xué)可接受鹽 其中 為取代的唑基，其中的取代基為苯基、鹵素、或被鹵素或-O-(C1-C4)-烷基取代的苯基；b＝0或1；g＝2，3，4，或5；Z為R21O2C-；R21為氫、(C1-C4)-烷基；R′為氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、O-(C1-C4)-烷基-苯基、羥基、或可任意被(C1-C4)-烷基取代的苯基；R″為(C1-C4)-烷基；其中，不包括2-甲基-6-[3-(2-苯基-唑-4-基甲氧基)-丙氧基甲基]-苯甲酸。
2.權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)可接受鹽，其中， 是唑基-苯基；b＝0或1；g＝3，4，或5；Z為R21O2C-；R21為氫，(C1-C4)-烷基；R′為氫，(C1-C4)-烷基，O-(C1-C4)-烷基-苯基；R″為(C1-C4)-烷基。
3.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，R′為氫；R″為(C1-C4)-烷基。
4.權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，其中，R″為甲基。
5.權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物，其中，R21為氫或(C1-C4)-烷基。
6.權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其中，Z為-CO2CH2CH(CH3)2。
7.權(quán)利要求1至6中任一項所述的化合物，其中， 為2-苯基唑-4-基。
8.下式所示化合物及其藥學(xué)可接受鹽
9.藥物組合物，包括可藥用量的權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物及其可藥用載體。
10.權(quán)利要求1-8中任一項的化合物在制備用于治療患有下述生理性病癥患者的藥物方面的應(yīng)用，其中所述生理性病癥能夠被具有PPAR配體結(jié)合活性的權(quán)利要求1-8中任一項的化合物所調(diào)節(jié)。
11.權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物在制備治療高血糖用的藥物中的用途。
12.權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物在制備治療糖尿病用的藥物中的用途。
13.權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物在制備治療II型糖尿病用的藥物中的用途。
14.權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物在制備治療血胰島素過多癥用的藥物中的用途。
15.權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物在制備治療X綜合癥用的藥物中的用途。
16.權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物在制備治療胰島素抗性的藥物中的用途。
17.權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物在制備治療心血管病用的藥物中的用途。
18.權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物在制備治療動脈粥樣硬化用的藥物中的用途。
19.權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物在制備治療高血脂用的藥物中的用途。
20.權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物在制備治療高血壓用的藥物中的用途。
21.權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物在制備治療飲食失調(diào)用的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為PPAR配體受體結(jié)合劑的式(I)二芳基酸衍生物及其藥物組合物。本發(fā)明的PPAR配體受體結(jié)合劑用作PPAR受體的激動劑或拮抗劑，其中(a)和(b)獨立地為芳基，稠合芳基環(huán)烯基，稠合芳基環(huán)烷基，稠合芳基雜環(huán)烯基，稠合芳基雜環(huán)基，雜芳基，稠合雜芳基環(huán)烯基，稠合雜芳基環(huán)烷基，稠合雜芳基雜環(huán)烯基，或稠合雜芳基雜環(huán)基；A為－O－，－S－，－SO－，－SO
文檔編號A61K31/19GK101070316SQ20071011217
公開日2007年11月14日 申請日期2000年4月28日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月28日
發(fā)明者Z·加約西, G·M·麥克吉漢, M·F·凱利, R·F·拉巴迪尼爾, L·張, R·D·格羅恩伯格, D·G·麥克加利, T·J·考菲爾德, A·明尼克, M·鮑勃科 申請人:薩諾費－阿文蒂斯德國有限公司