專利名稱：：一種玻璃酸鈉眼用即型凝膠的制作方法一種玻璃酸鈉眼用即型凝膠
技術領域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術領域：
，具體涉及一種玻璃酸鈉眼用即型凝膠。
背景技術：
：眼用即型凝膠也叫眼用在位凝膠或眼用原位凝膠，其制劑在常溫放置時為液態(tài)，當?shù)稳胙蹆?nèi)后，由于溫度、pH值以及離子強度的變化轉(zhuǎn)化為凝膠狀，能夠在較長時間內(nèi)滯留在眼內(nèi)，從而達到延長治療時間，增強治療效果減少藥物損失的作用。眼用即型凝膠目前而言還不是一種非常成熟的藥物制劑，依賴溫度、pH值以及離子強度等原理的眼用即型凝膠在商業(yè)化上還尚未成熟，這是因為該劑型除了需要精細的工藝，適當?shù)妮o料，還需要眼用即型凝膠中藥物與工藝和輔料的恰當匹配，否則就不能達到常溫放置為液態(tài)，滴入眼內(nèi)后轉(zhuǎn)化為凝膠狀，這個領域工作仍然需要大量的基礎研究，目前只有美國食品藥品監(jiān)督管理局批準了一種馬來酸噻嗎洛爾凝膠(TimololMalaeateOphthalmicGelformingSolution)上市，屬于離子強度敏感型眼用即型凝膠，而其他眼科用藥尚無眼內(nèi)在位凝膠面世。專利文獻CN1377706A公開了一種具有適宜相轉(zhuǎn)變溫度的眼用原位凝膠制劑，它融合利用不同型號泊洛沙姆的組合，制備了含有藥物和水溶性高分子輔料的眼用原位凝膠制劑，制劑中含有泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，還可加入濃度小于3%的水溶性高分子輔料，該原位凝膠具有適宜的相轉(zhuǎn)變溫度，能夠在室溫條件下以液體狀態(tài)給藥并在活體角膜表面形成凝膠。但是該專利使用泊洛沙姆407和188是非常昂貴的藥用輔料，該發(fā)明的實施過程也比較復雜，因而還需要進一步研究開發(fā)新的眼用即型凝膠的工藝方法。玻璃酸鈉滴眼液主要成份為玻璃酸鈉，其化學名稱為(i—4)-o-e-D葡萄糖醛酸-(1—3)-2-乙酰氨基-2-脫氧-e-D葡萄糖。，玻璃酸鈉是廣泛存在于人體內(nèi)的生理活性物質(zhì)，是一個由葡萄糖醛酸和乙酸氨基己糖組成雙糖單位聚合而成的一種粘多糖。玻璃酸鈉滴眼液通常為無色澄明的粘稠液體，其中玻璃酸鈉是一種線性多糖，廣泛存在于脊椎動物的結締組織基質(zhì)中。玻璃酸鈉能與纖維連結蛋白結合，加速上皮細胞的粘附和延展；由于玻璃酸鈉分子能存留大量水分子而具有較好的保水作用并阻止脫水的發(fā)生，促進上皮創(chuàng)傷的愈合。家兔試驗提示，局部應用玻璃酸鈉可一定程度促進角膜上皮損傷的愈合。體外試驗提示，玻璃酸鈉能加速培養(yǎng)的家兔角膜片中結膜上皮細胞的延展，具有防止離體家兔結膜片干燥的作用。干眼病是由于角膜異常引起的干燥綜合征，一般表現(xiàn)為眼睛干澀、酸脹、瘙癢、分泌物增多，眼睛有異物感。在"干眼病"患者中，近l/3是長期面對電腦所致。嚴重的"干眼病"可并發(fā)瞼緣炎、角膜變形和角膜潰瘍，影響視覺功能。玻璃酸鈉滴眼液可以用于干燥綜合征，斯.約二氏綜合征，干眼綜合征等內(nèi)因性疾患；手術后、藥物性、外傷、佩戴隱形眼鏡等外因性疾患及視力疲勞引起的干眼病等。玻璃酸鈉滴眼液是一種常用的眼用制劑，但是臨床上存在滴入眼內(nèi)的眼藥水損失大，滯留時間短，加之玻璃酸鈉原料來源昂貴，制劑成本高昂；這些問題都限制了玻璃酸鈉滴眼液的療效和更加廣泛使用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種玻璃酸鈉眼用即型凝膠。本發(fā)明的另一目的在于提供玻璃酸鈉眼用即型凝膠的制備方法。具體地說，本發(fā)明所述1000毫升玻璃酸鈉眼用即型凝膠含有玻璃酸鈉1-5克，防腐劑0.05-l克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-7.5克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。上述1000毫升凝膠中含有玻璃酸鈉l-5克，防腐劑0.05-l克，滲透壓調(diào)節(jié)劑l.O-5.5克，凝膠基質(zhì)30-IOO克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。上述酸堿緩沖劑將所述玻璃酸鈉眼用即型凝膠的pH值控制在4.17-8.77之間。上述防腐劑選自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸鈉、羥苯甲酯和羥苯乙酯中的一種或多種；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉；所述酸堿緩沖劑選自鹽酸、硫酸、硼酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2種或多種；所述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉中的一種或多種。上述酸堿緩沖劑選自鹽酸和三乙醇胺，二者的摩爾比為1:0.1-2。上述酸堿緩沖劑選自鹽酸和檸檬酸鈉，二者的摩爾比為1:0.2-2。上述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇和甲基纖維素，二者的重量比為1:50-5000。上述聚乙二醇選自PEG-400、PEG-600、PEG-IOOO、PEG_1500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-10000和PEG-20000中的一種或多種。上述聚乙二醇選自PEG-1500、PEG-4000和PEG-6000中的一種或多種。本發(fā)明的玻璃酸鈉眼用即型凝膠的制備方法為將注射用水加熱煮沸，冷卻至80°C，加入玻璃酸鈉，防腐劑溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入酸堿緩沖劑后攪拌，過微孔濾膜濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入滲透壓調(diào)節(jié)劑和凝膠基質(zhì)，攪拌至室溫，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。眼用即型凝膠分為三種溫度敏感型、pH值敏感型以及離子強度敏感型，其中溫度敏感型眼用即型凝膠相對易于工業(yè)化，本發(fā)明也是通過溫度敏感型眼用即型凝膠實現(xiàn)的，但是經(jīng)過發(fā)明人的實驗摸索發(fā)現(xiàn)，溫度敏感型凝膠的穩(wěn)定性以及能否在人眼球的局部溫度下即刻轉(zhuǎn)化為凝膠狀與即型凝膠的pH值是否穩(wěn)定關系密切。發(fā)明人采用較大容量的酸堿緩沖劑確保眼用即型凝膠的pH值的穩(wěn)定，從而保證了凝膠具有敏感和適宜的相轉(zhuǎn)化溫度。本發(fā)明通過輔料的優(yōu)化和工藝的改進，豐富了玻璃酸鈉的藥物劑型，大大延長了藥物在眼部滯留時間，改善了療效，并且沒有不良刺激反應。具體實施方式下面實施例和實驗例進一步描述本發(fā)明，但所述實施例和實驗例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。發(fā)明中甲基纖維素中甲氧基含量為27-32%。實施例1處方玻璃酸鈉5克鹽酸(0.15mol/L)400毫升檸檬酸鈉17.6克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.0克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入玻璃酸鈉，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22iiin)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例2處方玻璃酸鈉1克硫酸(0.15mol/L)200毫升檸檬酸鈉17.6克甲基纖維素5.0克苯甲醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-100070克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入玻璃酸鈉，苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素和PEG-1000，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例3處方玻璃酸鈉2.5克氫氧化鈉(0.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克苯甲酸鈉0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-4000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入玻璃酸鈉，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例4處方玻璃酸鈉5克氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克羥苯甲酯0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-6000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入玻璃酸鈉，羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25'C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例5處方玻璃酸鈉2克氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升檸檬酸14.0克甲基纖維素5.5克羥苯乙酯0.5克乙醇5毫升氯化鈉25.0克PEG-600050克PEG-200005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C，加入玻璃酸鈉，羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例6處方玻璃酸鈉2.5克鹽酸(0.15mol/L)250毫升甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克氯化鈉2.0克PEG-150035克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入玻璃酸鈉，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(O.22ym)濾過，濾液再加熱至4CTC，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例7處方玻璃酸鈉5克鹽酸(0.15mol/L)400毫升玻璃酸鈉2.5克三乙醇胺30克乙醇5毫升PEG-4005克0.5克20克處方:玻璃酸鈉2.5克乙醇胺41克乙醇5毫升PEG-4005克二乙醇胺38克甲基纖維素5.0克苯乙醇乙醇5毫升氯化鈉2.0克PEG-1000PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入玻璃酸鈉，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(O.22um)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例8鹽酸(0.15mol/L)400毫升甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克氯化鈉7.5克PEG-100020克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入玻璃酸鈉，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-400、PEG-1000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例9鹽酸(0.15mol/L)400毫升甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克氯化鈉2.5克PEG-100020克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C，加入玻璃酸鈉，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至4CTC，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18_25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例10硫酸(0.15mol/L)200毫升甲基纖維素5.0克苯甲醇氯化鈉5.5克PEG-1000處方:玻璃酸鈉2.5克檸檬酸鈉17.6克乙醇5毫升PEG-4005克處方:0.5克70克玻璃酸鈉2.5克擰檬酸鈉17.6克乙醇5毫升注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入玻璃酸鈉，苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22pm)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素和PEG-1000，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例11處方玻璃酸鈉2.5克氫氧化鈉(0.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克苯甲酸鈉0.5克乙醇5毫升氯化鈉7.5克PEG-4000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入玻璃酸鈉，邊攪拌邊降溫至6(TC，另將冰片溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例12處方玻璃酸鈉2.5克氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克羥苯甲酯0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.0克PEG-6000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C，加入玻璃酸鈉，羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例13處方玻璃酸鈉2.5克氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升檸檬酸14.0克甲基纖維素5.0克羥苯乙酯0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.5克PEG-600050克PEG-200005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入玻璃酸鈉，羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入PEG_20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例14處方玻璃酸鈉2.5克鹽酸(0.15mol/L)250毫升三乙醇胺30克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.0克PEG-150035克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C，加入玻璃酸鈉，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(O.22um)濾過，濾液再加熱至4CTC，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例15處方玻璃酸鈉l克鹽酸(0.15mol/L)400毫升二乙醇胺38克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.0克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入玻璃酸鈉，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(O.22um)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例16處方玻璃酸鈉5克鹽酸(0.15mol/L)400毫升甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克氯化鈉2.0克PEG-100020克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C，加入玻璃酸鈉，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-400、PEG-1000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例17處方玻璃酸鈉5克鹽酸(0.15mol/L)400毫升檸檬酸鈉17.6克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.0克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入玻璃酸鈉，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后玻璃酸鈉5克乙醇胺41克乙醇5毫升PEG-4005克攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至4CTC，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18_25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例18硫酸(0.15mol/L)200甲基纖維素5.0克氯化鈉5.0克處方:5克17.6克5毫升講苯甲醇PEG—10000.5克70克玻璃酸鈉檸檬酸鈉乙醇注射用水制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入玻璃酸鈉，苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素和PEG-IOOO，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例19氫氧化鈉(0.lmol/L)200毫升甲基纖維素5.0克苯甲酸鈉0.5克氯化鈉5.0克PEG-4000100克處方玻璃酸鈉乙醇注射用水1.5克5.6克5毫升適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入玻璃酸鈉，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得'處方玻璃酸鈉實施例201.5克氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升5.6克甲基纖維素5.0克羥苯甲酯5毫升氯化鈉5.0克PEG-60000.5克100克乙醇注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入玻璃酸鈉，羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至40'C，趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例21處方玻璃酸鈉1.5克氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升檸檬酸14.0克甲基纖維素5.0克羥苯乙酯0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-600050克PEG-200005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入玻璃酸鈉，羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例22處方玻璃酸鈉5克鹽酸(0.15mol/L)250毫升三乙醇胺30克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉l.O克PEG-150035克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C，加入玻璃酸鈉，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(O.22um)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG_400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例23處方玻璃酸鈉5克鹽酸(0.15mol/L)400毫升二乙醇胺38克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.0克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入玻璃酸鈉，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(O.22um)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG_400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例24處方玻璃酸鈉5克鹽酸(0.15mol/L)400毫升乙醇胺41克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉l.O克PEG-1000010克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入玻璃酸鈉，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(O.22um)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-400、PEG-10000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實驗例1-本發(fā)明凝膠的pH值測定1方法提要本方法以玻璃電極作指示電極，以飽和甘汞電極作參比電極，以pH4、7或9標準緩沖液定位，測定凝膠的pH值。2儀器2.1酸度計測量范圍014pH;讀數(shù)精度《0.02pH。2.2pH玻璃電極，等電位點在pH7左右。2.3飽和甘汞電極。2.4溫度計測量范圍010(TC。2.5塑料杯50毫升。2.6帶線性回歸方程的科學計算器。3試劑3.1pH4標準緩沖液準確稱取10.21克鄰苯二甲酸氫鉀(KHC8H204)，溶于試劑水并定容至1L。由于此溶液稀釋效應小，稱量前不必干燥。此溶液放置幾周后會發(fā)霉，加入少許微溶性酚或其化合物(如百里酚)作防霉劑即可防止此現(xiàn)象發(fā)生。3.2pH7標準緩沖液分別準確稱取3.5克經(jīng)120土l(TC干燥2h并冷卻至室溫的優(yōu)級純無水磷酸氫二鈉(Na2HP04)，及3.40克優(yōu)級純磷酸二氫鉀(KH2P04)，一起溶于試劑水并定容至1L。配好的溶液應避免被大氣中的二氧化碳沾污。6周后應重新制備。3.3pH9標準緩沖液準確稱取3.81克優(yōu)級純硼砂(Na2B40710H20)，溶于無二氧化碳的試劑水并定容至1L。配好的溶液應盡可能避免與大氣中的二氧化碳接觸。四周后應重新制備。上述標準緩沖液在不同溫度條件下的pH值如表1所示。表1標準緩沖液在不同溫度下的PH值4分析步驟4.1電極的準備4.1.1新玻璃電極或久置不用的玻璃電極，應預先置于pH4標準緩沖液中浸泡一晝夜。使用完畢，亦應放在上述緩沖液中浸泡，不要放在試劑水中長期浸泡。使用中若發(fā)現(xiàn)有油漬污染，最好放在0.lmol/L鹽酸，0.lmol/L氫氧化鈉，0.lmol/L鹽酸中循環(huán)浸泡各5分鐘。用試劑水洗凈后，再在pH4緩沖液中浸泡。^4.1.2飽和氯化鉀電極使用前最好浸泡在飽和氯化鉀溶液稀釋10倍的稀溶液中。貯存時把上端的注入口塞緊，使用時則啟開。應經(jīng)常注意從注入口注入氯化鉀飽和溶液至一定液位。4.2儀器校正儀器開啟半小時后，按儀器說明書的規(guī)定，進行調(diào)零、溫度補償和滿刻度校正等操作步驟。4.3pH定位根據(jù)具體情況，選擇下列一種方法定位。4.3.1單點定位選用一種pH值與被測凝膠相接近的標準緩沖液。定位前先用試劑水沖洗電極及塑料杯2次以上。然后用干凈濾紙將電極底部水滴輕輕地吸干(勿用濾紙去擦拭，以免電極底部帶靜電導致讀數(shù)不穩(wěn)定)。將定位緩沖液倒入塑料杯內(nèi)，浸入電極，稍搖動塑料杯數(shù)秒鐘。測量凝膠溫度(要求與定位緩沖液溫度一致)，査出該溫度下定位緩沖液的pH值，將儀器定位至該pH值。重復調(diào)零、校正及定位12次，直至穩(wěn)定為止。4.3.2兩次定位先取pH7標準緩沖液依上法定位。電極洗干凈后，將另一定位標準緩沖液(若被測凝膠為酸性，選pH4緩沖液；若為堿性，選pH9緩沖液)倒入塑料杯內(nèi)，電極底部水滴用濾紙輕輕吸干后，把電極浸入杯內(nèi)，稍搖動數(shù)秒鐘，按下讀數(shù)開關。調(diào)整斜率旋鈕使讀數(shù)指示或顯示該測試溫度下第二定位緩沖液的pH值。重復12次兩點定位操作至穩(wěn)定為止。4.3.3三點回歸定位洗干凈三個塑料杯，分別置入pH4、7、9標準緩沖液。取其中一個先按4.3.1定位后，再測定另兩個標準緩沖液的pH值。把三個標準緩沖液在測試溫度下的標準值與相應的pH值讀數(shù)值在計算器上進行回歸儲存。若由三個讀數(shù)值求出的回歸值與標準值相差都不大于0.02pH單位，可認為儀器及電極正常，可進行凝膠的pH測定。4.4凝膠的測定將塑料杯及電極用試劑水洗凈后，再用被測凝膠沖洗2次或以上。然后，浸入電極并進行pH值測定。記下讀數(shù)。5.本發(fā)明的凝膠的pH值數(shù)據(jù)見表1表l本發(fā)明的凝膠的PH值<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實施例28.13實施例105.30實施例185.12實施例35.62實施例115.24實施例195.34實施例44.17實施例128.44實施例206.85實施例54.63實施例134.85實施例214.81實施例66.77實施例146.54實施例226.50實施例78.77實施例158.83實施例238.38實施例85.67實施例165.43實施例245.84由此實驗說明，本發(fā)明的凝膠pH值處于4.17-8.77之間。實驗例2-本發(fā)明凝膠的相轉(zhuǎn)化溫度測定相轉(zhuǎn)化溫度的測定方法參照專利文獻CN1377706A說明書第3頁實驗一的測試方法，所得數(shù)據(jù)為溫度區(qū)間，見下表2表2本發(fā)明凝膠的相轉(zhuǎn)化溫度實施例相轉(zhuǎn)化溫度實施例相轉(zhuǎn)化溫度實施例相轉(zhuǎn)化溫度實施例131-32實施例931-32實施例1731-35實施例229-32實施例1028-34實施例1829-31實施例328-29實施例1128-30實施例1930-34實施例432-34實施例1230-34實施例2035-36實施例528-30實施例1331-32實施例2129-34實施例629-30實施例1429-32實施例2229-32實施例728-30實施例1530-33實施例2330-31實施例831-32實施例1631-32實施例2431-32由此實驗說明，本發(fā)明的凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度介于28-35°C,能夠滿足在本發(fā)明的即型凝膠常溫處于液態(tài)，滴入眼內(nèi)后轉(zhuǎn)化為固體狀凝膠，達到延長藥物滯留作用的效果。眼用即型凝膠分為三種溫度敏感型、pH值敏感型以及離子強度敏感型，其中溫度敏感型眼用即型凝膠相對易于工業(yè)化，本發(fā)明也是通過溫度敏感型眼用即型凝膠實現(xiàn)的，但是經(jīng)過發(fā)明人的實驗摸索發(fā)現(xiàn)，溫度敏感型凝膠的穩(wěn)定性以及能否在人眼球的局部溫度下即刻轉(zhuǎn)化為凝膠狀與即型凝膠的pH值是否穩(wěn)定關系密切。發(fā)明人采用較大容量的酸堿緩沖劑確保眼用即型凝膠的pH值的穩(wěn)定，從而保證了凝膠具有敏感和適宜的相轉(zhuǎn)化溫度。實驗例3-本發(fā)明眼用即型凝膠的眼部刺激的測試將40只新西蘭白兔分為10組，分別在各組兔眼結膜囊內(nèi)滴入本發(fā)明的眼用即型凝膠(實施例l、4、7、9、12、13、19、20、22和24)，刺激實驗以內(nèi)高頻點左眼，每45分鐘一次，每次1滴，并同時以生理鹽水點右眼為對照，連續(xù)4次。于點眼后定時檢査各組動物結膜、虹膜及角膜組織，均未見充血、水腫、分泌物粘連等反應。這表明本發(fā)明眼用即型凝膠是安全的，對眼組織無刺激。實驗例4-本發(fā)明對女性白領的舒適度測試1.一般資料主觀自述存在眼睛疲勞女性白領工作人員共20人，平均27.9土6.3歲，每日電腦操作時間介于到8到10小時之間，隨機分為2組，每組10人。2.實驗方法清洗雙手，頭仰起，左手拇指和食指分別拉開上下眼瞼，右手在距離眼睛大概1-2厘米遠的地方滴1滴本發(fā)明的眼用即型凝膠，輕輕的眨動。實驗組l:實施例l各滴l滴于受試者的左眼和右眼，l天2次，填寫舒適度量表。實驗組2:實施例2各滴1滴于受試者的左眼和右眼，l天2次，填寫舒適度量表。3.舒適度的評級分為非常舒適、舒適、沒有特別感覺、不舒適、非常不舒適、難以忍受，受試者按照自身感受填寫。實驗的具體數(shù)據(jù)見表3。表3本發(fā)明及對照品對于眼睛舒適度的統(tǒng)計<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>著效果。權利要求1.一種玻璃酸鈉眼用即型凝膠，其特征在于1000毫升所述凝膠中含有玻璃酸鈉1-5克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-7.5克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。2.根據(jù)權利要求1所述玻璃酸鈉眼用即型凝膠，其特征在于1000毫升所述凝膠中含有玻璃酸鈉1-5克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-5.5克，凝膠基質(zhì)30-100克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。3.根據(jù)權利要求2所述玻璃酸鈉眼用即型凝膠，其特征在于，所述酸堿緩沖劑將所述玻璃酸鈉眼用即型凝膠的pH值控制在4.17-8.77之間。4.根據(jù)權利要求l-3任一所述玻璃酸鈉眼用即型凝膠，其特征在于，所述防腐劑選自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸鈉、羥苯甲酯和羥苯乙酯中的一種或多種；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉；所述酸堿緩沖劑選自鹽酸、硫酸、硼酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2種或多種；所述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉中的一種或多種。5.根據(jù)權利要求4所述玻璃酸鈉眼用即型凝膠，其特征在于所述酸堿緩沖劑選自鹽酸和三乙醇胺，二者的摩爾比為1:0.1-2。6.根據(jù)權利要求4所述玻璃酸鈉眼用即型凝膠，其特征在于所述酸堿緩沖劑選自鹽酸和檸檬酸鈉，二者的摩爾比為1:0.2-2。7.根據(jù)權利要求4所述玻璃酸鈉眼用即型凝膠，其特征在于所述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇和甲基纖維素，二者的重量比為1:50-5000。8.根據(jù)權利要求7所述玻璃酸鈉眼用即型凝膠，其特征在于所述聚乙二醇選自PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG_1500、PEG_4000、PEG_6000、PEG-10000和PEG-20000中的一種或多種。全文摘要本發(fā)明公開了一種玻璃酸鈉眼用即型凝膠及其制備方法，本發(fā)明的1000毫升玻璃酸鈉眼用即型凝膠中含有玻璃酸鈉1-5克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-7.5克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。本發(fā)明通過輔料的優(yōu)化和工藝的改進，豐富了玻璃酸鈉的藥物劑型，大大延長了藥物在眼部滯留時間，改善了療效，并且沒有不良刺激反應。文檔編號A61K31/728GK101332208SQ20071012315公開日2008年12月31日申請日期2007年6月29日優(yōu)先權日2007年6月29日發(fā)明者肖正連申請人:肖正連