專利名稱：一種氯霉素眼用即型凝膠的制作方法
一種氯霉素眼用即型凝膠
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種氯霉素眼用即型凝膠。背景技術(shù)：
眼用即型凝膠也叫眼用在位凝膠或眼用原位凝膠，其制劑在常溫放置時為液 態(tài)，當(dāng)?shù)稳胙蹆?nèi)后，由于溫度、pH值以及離子強度的變化轉(zhuǎn)化為凝膠狀，能夠在較 長時間內(nèi)滯留在眼內(nèi)，從而達到延長治療時間，增強治療效果減少藥物損失的作用。
眼用即型凝膠目前而言還不是一種非常成熟的藥物制劑，依賴溫度、pH值以及 離子強度等原理的眼用即型凝膠在商業(yè)化上還尚未成熟，這是因為該劑型除了需要 精細(xì)的工藝，適當(dāng)?shù)妮o料，還需要眼用即型凝膠中藥物與工藝和輔料的恰當(dāng)匹配， 否則就不能達到常溫放置為液態(tài)，滴入眼內(nèi)后轉(zhuǎn)化為凝膠狀，這個領(lǐng)域工作仍然需 要大量的基礎(chǔ)研究，目前只有美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了一種馬來酸噻嗎洛爾 凝膠(Timolol Malaeate Ophthalmic Gel forming Solution)上巿,屬于離子5雖 度敏感型眼用即型凝膠，而其他眼科用藥尚無眼內(nèi)在位凝膠面世。
專利文獻CN1377706A公開了 一種具有適宜相轉(zhuǎn)變溫度的眼用原位凝膠制劑， 它融合利用不同型號泊洛沙姆的組合，制備了含有藥物和水溶性高分子輔料的眼用 原位凝膠制劑，制劑中含有泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，還可加入濃度小于3% 的水溶性高分子輔料，該原位凝膠具有適宜的相轉(zhuǎn)變溫度，能夠在室溫條件下以液 體狀態(tài)給藥并在活體角膜表面形成凝膠。但是該專利使用泊洛沙姆407和188是非 常昂貴的藥用輔料，該發(fā)明的實施過程也比較復(fù)雜，因而還需要進一步研究開發(fā)新 的眼用即型凝膠的工藝方法。
氯霉素滴眼液為無色或幾乎無色的澄明液體。在體外具廣譜抗微生物作用，包 括需氧革蘭陰性菌及革蘭陽性菌、厭氧菌、立克次體屬、螺旋體和衣原體屬。對下 列細(xì)菌具殺菌作用流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和腦膜炎奈瑟菌。對以下細(xì)菌僅具 抑菌作用金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌、B組溶血性鏈球菌、大 腸桿菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、傷寒沙門菌、副傷寒沙門菌、志賀菌屬、 脆弱擬桿菌等厭氧菌。下列細(xì)菌通常對氯霉素耐藥銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、 腸桿菌屬、粘質(zhì)沙雷菌、吲哚陽性變形桿菌屬、甲氧西林耐藥葡萄球菌和腸球菌屬。
本品屬抑菌劑。氯霉素為脂溶性，通過彌散進入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)，并可逆性地結(jié)合在細(xì) 菌核糖體的50S亞基上，使肽鏈增長受阻(可能由于抑制了轉(zhuǎn)肽酶的作用)，因此抑 制肽鏈的形成，從而阻止細(xì)菌內(nèi)蛋白質(zhì)的合成。
氯霉素滴眼液主要用于由大腸桿菌、流感嗜血桿菌、克雷伯菌屬、金黃色葡萄 球菌、溶血性鏈球菌和其他敏感菌所致眼部感染，如沙眼、結(jié)膜炎、角膜炎、眼瞼 緣炎等。
氯霉素是一種廣譜抗生素，抗菌作用強，但全身用藥時其不良反應(yīng)較嚴(yán)重，主 要表現(xiàn)為會發(fā)生骨髓抑制與再生障礙性貧血。早產(chǎn)兒與新生兒若大劑量應(yīng)用氯霉素 后可出現(xiàn)皮膚蒼白、血壓下降甚至休克的"灰嬰綜合癥"。
雖然氯霉素眼藥水中的氯霉素含量較低，且屬于局部用藥，正常使用一般不會 引起上面提到的嚴(yán)重不良反應(yīng)。但由于眼藥水可經(jīng)眼睛中的房水吸收到全身，如果 長期使用也會引起不良反應(yīng)。另外，點藥時常會因方法不正確使藥水進入鼻淚管， 因此藥物經(jīng)過人體鼻黏膜或鼻咽部吸收進入血循環(huán)。尤其是兒童代謝功能差，造血 機能不健全，對氯霉素的毒性耐受性差，在使用氯霉素眼藥水時更容易出現(xiàn)毒性反 應(yīng)。有報道說，兒童在使用氯霉素眼藥水滴眼后，易患再生障礙性貧血。此外大劑 量長期使用(超過3個月)可引起視神經(jīng)炎或視神經(jīng)乳頭炎的副作用，特別是小兒。
氯霉素滴眼液是一種常用的眼用制劑，但是臨床上存在滴入眼內(nèi)的眼藥水損失 大，滯留時間短，加之上述的不良反應(yīng)，這些問題都限制了氯霉素滴眼液的療效和 更加廣泛使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種氯霉素眼用即型凝膠。
本發(fā)明的另一目的在于提供氯霉素眼用即型凝膠的制備方法。
具體地說，本發(fā)明所述1000亳升氯霉素眼用即型凝膠含有氯霉素5-50克，
防腐劑O. 05-l克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1. 0-7. 5克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量為酸堿緩
沖劑和注射用水。
上述1000亳升凝膠中含有氯霉素25克，防腐劑0.05-l克，滲透壓調(diào)節(jié)劑 1.0-5. 5克，凝膠基質(zhì)30-100克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。
上述酸堿緩沖劑將所述氯霉素眼用即型凝膠的pH值控制在4. 10-8. 83之間。 上述防腐劑選自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸鈉、羥苯甲酯和羥苯乙酯中的一種或
多種；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉；所述酸堿緩沖劑選自鹽酸、硫酸、硼酸、氫氧 化鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2種或多 種；所述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸和聚丙烯酸 鈉中的一種或多種。
上述酸堿緩沖劑選自鹽酸和三乙醇胺，二者的摩爾比為1:0.5-2。 上述酸堿緩沖劑選自鹽酸和杼檬酸鈉，二者的摩爾比為1:0.2-2。 上述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇和甲基纖維素，二者的重量比為1:50-5000。 上述聚乙二醇選自PEG-權(quán)、PEG-600、 PEG-IOOO、 PEG-1500、 PEG-4000、 PEG-6000、 PEG-10000和PEG-20000中的一種或多種。
上述聚乙二醇選自PEG-1500、 PEG-4000和PEG-6000中的一種或多種。 本發(fā)明的氯霉素眼用即型凝膠的制備方法為將注射用水加熱煮沸，冷卻至80 °C，加入氯霉素，防腐劑溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入酸堿 緩沖劑后攪拌，過微孔濾膜濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入滲透壓調(diào)節(jié)劑和凝 膠基質(zhì)，攪拌至室溫，再加注射用水補足重量至1000毫升，撹拌使其形成均句的 凝膠，無菌分裝即得。
眼用即型凝膠分為三種溫度敏感型、PH值敏感型以及離子強度敏感型，其中 溫度敏感型眼用即型凝膠相對易于工業(yè)化，本發(fā)明也是通過溫度敏感型眼用即型凝 膠實現(xiàn)的，但是經(jīng)過發(fā)明人的實驗摸索發(fā)現(xiàn)，溫度敏感型凝膠的穩(wěn)定性以及能否在 人眼球的局部溫度下即刻轉(zhuǎn)化為凝膠狀與即型凝膠的pH值是否穩(wěn)定關(guān)系密切。發(fā) 明人采用較大容量的酸堿緩沖劑確保眼用即型凝'膠的pH值的穩(wěn)定，從而保證了凝 膠具有敏感和適宜的相轉(zhuǎn)化溫度。
本發(fā)明通過輔料的優(yōu)化和工藝的改進，豐富了氯霉素的藥物劑型。眼用即型凝 膠的粘附力強，有親水性，可以結(jié)合大量水分后形成的淚膜，粘附于結(jié)膜和角膜的 表面，使水分不易蒸發(fā)，增加了與眼睛局部的接觸面積和時間，大大延長了藥物在 結(jié)膜囊內(nèi)的停留時間，使藥物充分發(fā)揮藥效，不僅改善了療效，還可以減少用藥次 數(shù)及天數(shù)，降低視神經(jīng)炎或視神經(jīng)乳頭炎的發(fā)生。即型凝膠的粘性增加，可避免藥 物經(jīng)淚囊流入口、鼻所造成的不適，減少藥物的全身吸收所致的不良反應(yīng)。此外， 即型凝膠還具有濕潤、潤滑作用，能減輕眼瞼對結(jié)膜和角膜的摩擦，緩解眼病干澀 及異物感，并且沒有不良刺激反應(yīng)。
處方氯霉素 25克 檸檬酸鈉8.7克
乙醇 5毫升
PEG-400 5克
具體實施方式
下面實施例和實驗例進一步描述本發(fā)明，但所述實施例和實驗例僅用于說明本 發(fā)明而不是限制本發(fā)明。發(fā)明中甲基纖維素中甲氧基含量為27-32 %。
實施例1 鹽酸(0. 05mol/L) 400亳升
甲基纖維素5. 0克 苯乙醇 0.5克
氯化鈉 l.O克 PEG-1000 20克
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入氯霉素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊 攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入杼檬酸鈉，撹拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪 拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入氯化鈉、甲基纖 維素、PEG-1000和PEG-400,攪拌至室溫(18-25°C ),再加注射用水補足重量至1000 亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例2 硫酸(0. 05mol/L) 200毫升 甲基纖維素5.0克 苯甲醇 氯化鈉 2. 0克 PEG-1000
0. 5克
70克
處方氯霉素 25克 檸檬酸鈉8.7克 乙醇 5毫升
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C,加入氯霉素的藥物，苯甲醇溶解于乙醇 中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入杼檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫 酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22mm)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入氯化鈉、 甲基纖維素和PEG-1000,攪拌至室溫(18-25°C )，再加注射用水補足重量至1000 亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例3 氫氧化鈉(0. lmol/L) 200亳升 甲基纖維素5.0克苯甲酸鈉 0.5克 氯化鈉 5. 0克PEG-4000 100克
處方氯霉素 硼酸 乙醇 注射用水
;克 ;.6克
;毫升 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入氯霉素，并加入杼檬酸鈉、氫氧化 鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22nm)濾
過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25 °C)，再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勾的凝膠，無菌分裝即 得。
實施例4
處方氯霉素 15克 氫氧化鉀(0. lmol/L) 200亳升
硼酸 5.6克 甲基纖維素5.0克羥苯甲酯 0.5克
乙醇 5毫升 氯化鈉 7. 5. 0克PEG-6000 100克
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80t:,加入氯霉素，羥苯甲酯溶解于乙醇中， 邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，撹拌30分鐘以上，過微孔 濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪 拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的 凝膠，無菌分裝即得。
實施例5
25克氫氧化鉀(0. lmol/L) 200亳升 14. 0克 甲基纖維素5.0克羥苯乙酯 0.5克 5亳升 氯化鈉 2. 5克PEG-6000 50克
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C，加入氯霉素，羥苯乙酯溶解于乙醇中， 邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微 孔濾膜(0. 22|am)濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入PEG-20000、 PEG-6000和 甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25'C),再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌 使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例6 鹽酸(0. 05mol/L) 250亳升
甲基纖維素5.0克 苯乙醇 0.5克
氯化鈉 1.5克 PEG-1500 35克
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C,加入氯霉素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊 攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪
處方氯霉素 檸檬酸 乙醇
PEG-2畫0 5克
處方氯霉素 25克 三乙醇胺30克
乙醇 5毫升
PEG-400 5克 處方氯霉素 25克 二乙醇胺15克
乙醇 5毫升
PEG-400 5克
拌，過微孔濾膜(0.22jum)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-400、 PEG-1500 和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪 拌使其形成均勾的凝膠，無菌分裝即得。
實施例7 鹽酸(0. 05mol/L) 400亳升 甲基纖維素 5. 0克 苯乙醇 0.5克
氯化鈉 6. O克 PEG-1000 20克
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入氯霉素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊 攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪 拌，過微孔濾膜(O. 22)am)濾過，濾液再加熱至40'C，趁熱加入PEG-400、 PEG-1500 和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪 拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例8
25克鹽酸(0. 05mol/L) 400亳升
20克 曱基纖維素5.0克 苯乙醇 0.5克
5亳升 氯化鈉 5. 5克 PEG-1000 20克
5克 注射用水 適量 制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C,加入氯霉素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊 攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌， 過微孔濾膜(0.22 Mm)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入PEG-400、 PEG-1000 和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪 拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例9 鹽酸(0. 05mol/L) 400亳升
甲基纖維素5.0克 苯乙醇 0.5克
氯化鈉5. 5克 PEG-1000 20克
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入氯霉素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊 攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪
處方氯霉素 乙醇胺 乙醇 PEG-400
處方氯霉素 25克 檸檬酸鈉8.7克
乙醇 5亳升
PEG-400 5克
拌，過微孔濾膜(0.22pm)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入氯化鈉、甲基纖 維素、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18-25°C )，再加注射用水補足重量至1000 毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例10 硫酸(0. 05mol/L) 200亳升 甲基纖維素5.0克 苯甲醇 氯化鈉 5. 5克 PEG-1000
0. 5克
70克
處方氯霉素 25克 檸檬酸鈉8.7克 乙醇 5毫升 注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C,加入氯霉素，苯甲醇溶解于乙醇中，邊 攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后撹 拌，過微孔濾膜(0.22M m)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入氯化鈉、甲基纖 維素和PEG-1000,攪拌至室溫(18-25°C )，再加注射用水補足重量至1000亳升， 攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例11 氫氧化鈉(0. lmol/L) 200亳升 甲基纖維素5.0克苯甲酸鈉 0.5克 氯化鈉 2. 5克 PEG-4000 100克
處方氯霉素 硼酸 乙醇 注射用水
25克 5. 6克
5亳升 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入氯霉素，苯甲酸鈉溶解于乙醇中， 邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分 鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22jum)濾過，濾液再加熱至40°C， 趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重 量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例12 氫氧化鉀(0. lraol/L) 200毫升 曱基纖維素5. 0克羥苯甲酯 0.5克 氯化鈉 5. 5克PEG-6000 100克
處方氯霉素 硼酸 乙醇 注射用水
5克 5,6克
5亳升 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入氯霉素，羥苯甲酯溶解于乙醇中， 邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔
處方氯霉素 檸檬酸 乙醇
PEG-20000 5克
濾膜(0.22 jam)濾過，濾液再加熱至401C,趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，撹 拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勾的 凝膠，無菌分裝即得。
實施例13
10克 氫氧化鉀(0. lmol/L) 200亳升 14. 0克 甲基纖維素5. 0克 羥苯乙酯 0.5克 5毫升 氯化鈉 5. 2克PEG-6000 50克
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入氯霉素，羥苯乙酯溶解于乙醇中， 邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入杼檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微 孔濾膜(0. 22jjm)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入PEG-20000、 PEG-6000和 甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌 使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例14 鹽酸(0. 05mol/L) 250亳升
甲基纖維素5.0克 苯乙醇 0.5克
氯化鈉 2. 5克 PEG-1500 35克
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C,加入氯霉素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊 攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪 拌，過微孔濾膜(O. 22jam)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入PEG-400、 PEG-1500 和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪 拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例15 鹽酸(0. 05mol/L) 400亳升 甲基纖維素 5.0克 苯乙醇 0.5克
氯化鈉 2. 8克 PEG-1000 20克
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C，加入氯霉素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊 攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪
處方氯霉素 20克 三乙醇胺io克
乙醇 5亳升
PEG-400 5克
處方氯霉素 10克 二乙醇胺12克
乙醇 5毫升
PEG-400 5克 處方氯霉素 乙醇胺 乙醇 PEG-400
拌，過微孔濾膜(O. 22nm)濾過，濾液再加熱至40'C,趁熱加入PEG-400、 PEG-1500 和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000亳升，攪 拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例16
50克鹽酸(0. 05mol/L ) 400亳升
13克 甲基纖維素 5. 0克 苯乙醇 0.5克
5亳升 氯化鈉 2. 5克 PEG-1000 20克
5克 注射用水 適量 制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入氯霉素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊 攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌， 過微孔濾膜(0. 22nm)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-400、 PEG-1000 和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪 拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例17 鹽酸(0. 05mol/L) 400亳升
甲基纖維素5.0克 苯乙醇 0.5克
氯化鈉 2. 5克 PEG-100G 20克
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入氯霉素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊 攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪 拌，過微孔濾膜(0.22pm)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入氯化鈉、甲基纖 維素、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18-25°C ),再加注射用水補足重量至1000 亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例18 硫酸(0. 05mol/L) 200亳升 甲基纖維素5.0克 苯甲醇 氯化鈉 5. 5克 PEG-1000
處方氯霉素 25克 檸檬酸鈉8.7克
乙醇 5亳升 PEG-400 5克
0. 5克
70克
處方氯霉素 30克 檸檬酸鈉8.7克 乙醇 5亳升 注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入氯霉素，苯甲醇溶解于乙醇中，邊 攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪
拌，過微孔濾膜(0.22Mm)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入氯化鈉、甲基纖 維素和PEG-IOOO,攪拌至室溫(18-25。C)，再加注射用水補足重量至1000亳升， 攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例19 氫氧化鈉(0. lmol/L) 200亳升 甲基纖維素5.0克苯甲酸鈉 0.5克 氯化鈉 5.5克 PEG-4000 100克
處方氯霉素 硼酸 乙醇 注射用水
25克 5. 6克
5毫升 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C，加入氯霉素，并加入檸檬酸鈉、氫氧化 鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22jum)濾 過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25 °C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即 得。
實施例20
處方氯霉素 25克氫氧化鉀(0. lmol/L) 200亳升
硼酸 5.6克 甲基纖維素5. 0克羥苯甲酯 0.5克
乙醇 5亳升 氯化鈉 5.5克PEG-6000 100克
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入氯霉素，羥苯甲酯溶解于乙醇中， 邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔 濾膜(0. 22jLim)濾過，濾液再加熱至'4(TC,趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪 拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的 凝膠，無菌分裝即得。
實施例21
25克氫氧化鉀(0. lmol/L) 200亳升 14. 0克 甲基纖維素5.0克羥苯乙酯 0.5克 5亳升 氯化鈉 5.5克PEG-6000 50克
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入氯霉素，羥苯乙酯溶解于乙醇中， 邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微
處方氯霉素 檸檬酸 乙醇
PEG-20000 5克
處方氯霉素 25克 三乙醇胺io克
乙醇 5毫升 PEG-400 5克
孔濾膜(0. 22(am)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入PEG-20000、 PEG-6000和 甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌 使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例22 鹽酸(0. 05mol/L) 250亳升
甲基纖維素5.0克 苯乙醇 0.5克
氯化鈉 1. 5克 PEG-1500 35克
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入氯霉素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊 攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪 拌，過微孔濾膜(0.22jum)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入PEG-400、 PEG-1500 和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪 拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例23 鹽酸(0. 05mol/L) 400亳升 甲基纖維素5.0克 苯乙醇 0.5克
氯化鈉 2. 0克 PEG-1000 20克
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C,加入氯霉素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊 攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，撹拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪 拌，過微孔濾膜(O. 22jnm)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-400、 PEG-1500 和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000亳升，撹 拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例24
25克鹽酸(0. 05mol/L) 400亳升
13克 甲基纖維素5.0克 苯乙醇 0.5克
5毫升 氯化鈉 2. 0克 PEG-10000 10克
5克 注射用水 適量 制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入氯霉素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊 攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，
處方氯霉素 25克 二乙醇胺12克
乙醇 5亳升
PEG-400 5克
處方氯霉素 乙醇胺 乙醇 PEG-400
過微孔濾膜(0. 22ym)濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入PEG-400、 PEG-10000 和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25'C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪 拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實驗例1-本發(fā)明凝膠的pH值測定
1方法提要
本方法以玻璃電極作指示電極，以飽和甘汞電極作參比電極，以pH4、 7或9 標(biāo)準(zhǔn)緩沖液定位，測定凝膠的PH值。 2儀器
2.1酸度計測量范圍0-14pH;讀數(shù)精度<0. 02pH。 2.2 pH玻璃電極，等電位點在pH7左右。
2. 3飽和甘汞電極。
2.4溫度計測量范圍0~100°C。 2.5塑料杯50毫升。 2.6帶線性回歸方程的科學(xué)計算器。 3試劑
3.1 pH4標(biāo)準(zhǔn)緩沖液
準(zhǔn)確稱取IO. 21克鄰苯二甲酸氬鉀(KHC8H204),溶于試劑水并定容至1L。由 于此溶液稀釋效應(yīng)小，稱量前不必干燥。此溶液放置幾周后會發(fā)霉，加入少許微 溶性酚或其化合物(如百里酚)作防霉劑即可防止此現(xiàn)象發(fā)生。
3.2 pH7標(biāo)準(zhǔn)緩沖液
分別準(zhǔn)確稱取3.5克經(jīng)120土l(TC千燥2h并冷卻至室溫的優(yōu)級純無水磷酸氫 二鈉(Na2HP04)，及3. 40克優(yōu)級純磷酸二氬鉀(KH2P04)， 一起溶于試劑水并定容至 1L。配好的溶液應(yīng)避免被大氣中的二氧化碳沾污。6周后應(yīng)重新制備。
3. 3 pH9標(biāo)準(zhǔn)緩沖液
準(zhǔn)確稱取3.81克優(yōu)級純硼砂(Na2B407 10H20),溶于無二氧化碳的試劑水 并定容至1L。配好的溶液應(yīng)盡可能避免與大氣中的二氧化碳接觸。四周后應(yīng)重新 制備。
上述標(biāo)準(zhǔn)緩沖液在不同溫度條件下的PH值如表1所示。 表1標(biāo)準(zhǔn)緩沖液在不同溫度下的pH值
4分析步驟 4.1電極的準(zhǔn)備
4.1.1新玻璃電極或久置不用的玻璃電極，應(yīng)預(yù)先置于pH4標(biāo)準(zhǔn)緩沖液中浸泡一晝 夜。使用完畢，亦應(yīng)放在上述緩沖液中浸泡，不要放在試劑水中長期浸泡。使用中 若發(fā)現(xiàn)有油漬污染，最好放在O. lmol/L鹽酸，0. lmol/L氫氧化鈉，0. lmol/L鹽酸 中循環(huán)浸泡各5分鐘。用試劑水洗凈后，再在pH4緩沖液中浸泡。 4.1.2飽和氯化鉀電極使用前最好浸泡在飽和氯化鉀溶液稀釋10倍的稀溶液中。 貯存時把上端的注入口塞緊，使用時則啟開。應(yīng)經(jīng)常注意從注入口注入氯化鉀飽 和溶液至一定液位。 4. 2儀器校正
儀器開啟半小時后，按儀器說明書的規(guī)定，進行調(diào)零、溫度補償和滿刻度校正 等操作步驟。 4. 3 pH定位
根據(jù)具體情況，選擇下列一種方法定位。 4. 3. 1單點定位
選用一種PH值與被測凝膠相接近的標(biāo)準(zhǔn)緩沖液。定位前先用試劑水沖洗電極 及塑料杯2次以上。然后用干凈濾紙將電極底部水滴輕輕地吸干(勿用濾紙去擦拭， 以免電極底部帶靜電導(dǎo)致讀數(shù)不穩(wěn)定)。將定位緩沖液倒入塑料杯內(nèi)，浸入電極，稍 搖動塑料杯數(shù)秒鐘。測量凝膠溫度(要求與定位緩沖液溫度一致)，查出該溫度下 定位緩沖液的pH值，將儀器定位至該pH值。重復(fù)調(diào)零、校正及定位1 2次，直 至穩(wěn)定為止。 4. 3. 2兩次定位
先取pH7標(biāo)準(zhǔn)緩沖液依上法定位。電極洗干凈后，將另 一定位標(biāo)準(zhǔn)緩沖液(若被 測凝膠為酸性，選pH4緩沖液；若為堿性，選pH9緩沖液)倒入塑料杯內(nèi)，電極底 部水滴用濾紙輕輕吸干后，把電極浸入杯內(nèi)，稍搖動數(shù)秒鐘，按下讀數(shù)開關(guān)。調(diào)整 斜率旋鈕使讀數(shù)指示或顯示該測試溫度下第二定位緩沖液的pH值。重復(fù)1 ~2次兩 點定位操作至穩(wěn)定為止。 4. 3. 3三點回歸定位
洗干凈三個塑料杯，分別置入pH4、 7、 9標(biāo)準(zhǔn)緩沖液。取其中一個先按4. 3. 1定 位后，再測定另兩個標(biāo)準(zhǔn)緩沖液的pH值。把三個標(biāo)準(zhǔn)緩沖液在測試溫度下的標(biāo)準(zhǔn)值與相應(yīng)的pH值讀數(shù)值在計算器上進行回歸儲存。若由三個讀數(shù)值求出的回歸值與 標(biāo)準(zhǔn)值相差都不大于0. 02pH單位，可認(rèn)為儀器及電極正常，可進行凝膠的pH測定。 4.4凝膠的測定
將塑料杯及電極用試劑水洗凈后，再用被測凝膠沖洗2次或以上。然后，浸入電 極并進行PH值測定。記下讀數(shù)。 5.本發(fā)明的凝膠的pH值數(shù)據(jù)見表1
表l本發(fā)明的凝膠的PH值
實施例pH值數(shù)據(jù)實施例pH值數(shù)據(jù)實施例PH值數(shù)據(jù)
實施例15. 14實施例98. 13實施例175. 84
實施例25. 83實施例104. 63實施例184. 33
實施例35. 03實施例116. 77實施例195. 30
實施例48. 08實施例128. 77實施例205. 24
實施例54, 10實施例135. 67實施例218. 44
實施例66. 72實施例144. 93實施例224. 85
實施例78. 70實施例155. 12實施例236. 54
實施例85. 61實施例165. 36實施例248. 83
由此實驗說明，本發(fā)明的凝膠PH值處于4. 10-8. 83之間。 實驗例2-本發(fā)明凝膠的相轉(zhuǎn)化溫度測定 相轉(zhuǎn)化溫度的測定方法參照專利文獻CN1377706A說明書第3頁實驗一的測試 方法，所得數(shù)據(jù)為溫度區(qū)間，見下表2
表2本發(fā)明凝膠的相轉(zhuǎn)化溫度
實施例相轉(zhuǎn)化溫度實施例相轉(zhuǎn)化溫度實施例相轉(zhuǎn)化溫度
實施例131-32實施例1731-35實施例3327-28
實施例228-34實施例1829-31實施例3428-29
實施例328-30實施例1930-34實施例3528-30
實施例430-34實施例2035-36實施例3627-29
實施例531-32實施例2129-34實施例3727-30
實施例629-32實施例2229-32實施例3828-31
實施例730-33實施例2330-31實施例3928-30
實施例831-32實施例2431-32實施例4032-33
由此實驗說明，本發(fā)明的凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度介于27-36'C，能夠滿足在本發(fā)明 的即型凝膠常溫處于液態(tài)，滴入眼內(nèi)后轉(zhuǎn)化為固體狀凝膠，達到延長藥物滯留作用 的效果。
眼用即型凝膠分為三種溫度敏感型、PH值敏感型以及離子強度敏感型，其中 溫度敏感型眼用即型凝膠相對易于工業(yè)化，本發(fā)明也是通過溫度敏感型眼用即型凝 膠實現(xiàn)的，但是經(jīng)過發(fā)明人的實驗摸索發(fā)現(xiàn)，溫度敏感型凝膠的穩(wěn)定性以及能否在 人眼球的局部溫度下即刻轉(zhuǎn)化為凝膠狀與即型凝膠的pH值是否穩(wěn)定關(guān)系密切。發(fā) 明人采用較大容量的酸堿緩沖劑確保眼用即型凝膠的pH值的穩(wěn)定，從而保證了凝 膠具有敏感和適宜的相轉(zhuǎn)化溫度。
實驗例3-本發(fā)明眼用即型凝膠的眼部刺激的測試
將40只新西蘭白兔分為IO組，分別在各組兔眼結(jié)膜囊內(nèi)滴入本發(fā)明的眼用即 型凝膠(實施例l、 4、 7、 9、 12、 16、 18、 20、 22和24),刺激實驗以內(nèi)高頻點左 眼，每45分鐘一次，每次l滴，并同時以生理鹽水點右眼為對照，連續(xù)4次。于 點眼后定時檢查各組動物結(jié)膜、虹膜及角膜組織，均未見充血、水胂、分泌物粘連 等反應(yīng)。這表明本發(fā)明眼用即型凝膠是安全的，對眼組織無刺激。
權(quán)利要求
1.一種氯霉素眼用即型凝膠，其特征在于1000毫升所述凝膠中含有氯霉素5-50克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-7.5克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述氯霉素眼用即型凝膠，其特征在于1000亳升所述凝膠中含' 有氯霉素5-50克，防腐劑0. 05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1. 0-5. 5克，凝膠基質(zhì)30-100 克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述氯霉素眼用即型凝膠，其特征在于，所述酸堿緩沖劑將所述 氯霉素眼用即型凝膠的pH值控制在4. 10-8. 83之間。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l-3任一所述氯霉素眼用即型凝膠，其特征在于，所述防腐劑選自 苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸鈉、羥苯甲酯和羥苯乙酯中的一種或多種；所述滲透壓調(diào) 節(jié)劑為氯化鈉；所述酸堿緩沖劑選自鹽酸、硫酸、硼酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、檸 檬酸鈉、檸檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2種或多種；所述凝膠基質(zhì)選 自聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉中的一種或多種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述氯霉素眼用即型凝膠，其特征在于所述酸堿緩沖劑選自鹽 酸和三乙醇胺，二者的摩爾比為1: 0. 5-2。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述氯霉素眼用即型凝膠，其特征在于所述酸堿緩沖劑選自鹽酸 和檸檬酸鈉，二者的摩爾比為1:0. 2-2。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述氯霉素眼用即型凝膠，其特征在于所述凝膠基質(zhì)選自聚乙二 醇和甲基纖維素，二者的重量比為1: 50-5000。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述氯霉素眼用即型凝膠，其特征在于所述聚乙二醇選自 PEG-權(quán)、PEG-600、 PEG—1000、 PEG-1500、 PEG-4000、 PEG-6000、 PEG-10000和 PEG-20000中的一種或多種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述氯霉素眼用即型凝膠，其特征在于所述聚乙二醇選自 PEG-1500、 PEG-4000和PEG-6000中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氯霉素眼用即型凝膠及其制備方法，本發(fā)明的1000毫升氯霉素眼用即型凝膠中含有氯霉素5-50克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-7.5克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。本發(fā)明通過輔料的優(yōu)化和工藝的改進，豐富了氯霉素的藥物劑型，大大延長了藥物在眼部滯留時間，使藥物充分發(fā)揮藥效，不僅改善了療效，而且可以減少用藥次數(shù)及天數(shù)，減少藥物局部副作用和全身吸收所致的不良反應(yīng)，并且沒有不良刺激反應(yīng)。
文檔編號A61K9/00GK101352408SQ200710129819
公開日2009年1月28日 申請日期2007年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月27日
發(fā)明者肖正連 申請人:肖正連