專利名稱：¹⁸F-FDG自動化合成方法及設備的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種正電子斷層顯像(PET)診斷所用放射性藥物2-氟 一18代-2脫氧-(3-D-葡萄糖(18F-FDG)的自動化合成方法及設備，尤 其涉及通過親核反應制備18F-FDG的方法及設備。
背景技術：
18F-FDG廣泛應用于惡性腫瘤的診斷、心肌和大腦的葡萄糖代謝 測定等。目前，國際上廣泛使用的18F-FDG合成方法，是基于1986 年Hamacher K報道的選擇性立體親核反應原理，合成出P-D-2-氟代 脫氧葡萄糖。隨著臨床對18F-FDG的需求量越來越大，研究人員主要 從兩個方面開展了研究(1)提高單次合成的效率。單次高效率的合 成不但提高了 18F-FDG的產量，同時也節(jié)約了生產18F-FDG的成本。 但由于18F的半衰期僅為110分鐘，如果早晨合成96mCi的18F-FDG， 6小時使用衰變到12mCi， 8小時后則為6mCi。很明顯，單次合成的 量不但浪費大，而且難以滿足臨床長時間需求。因此，國內一些醫(yī)院 或公司配備了多臺18F-FDG合成器，以便于根據需要分批次進行生 產。配備多臺獨立的"F-FDG合成器，大大提高了生產成本。而且， 由于18F-FDG合成是在放射性條件下進行的，相關設備需置于60mm 的鉛防護下，即每套合成設備都有一個獨立的合成防護箱，從而使其 生產成本再一次被提高。而多臺設備的閑置會造成極大的浪費。(2) 開發(fā)同一模塊下的多次合成技術，即同一合成器下的一次裝料，多次 合成。如CTI公司的Black-to-Black兩次合成技術(Bruce H. Mock, Michael T. : Back-to-back "one-pot" [18F]FDG syntheses in a single Siemens-CTI chemistry process control unit 'Nuclear Medicine and Biology, Volume 23, Issue 4, May 1996， Pages 497-501 )及GE公司的雙 系統(tǒng)18F-FDG合成技術(通用電氣(中國)醫(yī)療系統(tǒng)部，GE新一代FDG 化學自動合成系統(tǒng)。世界醫(yī)療器械2001V7N12 68)，均是采用同一 合成器內的兩個合成系統(tǒng)，即同一合成器內有兩套獨立的合成系統(tǒng)，
兩套反應管，兩套試劑。該系統(tǒng)的優(yōu)點是允許在有放射性的情況下二 次合成。但這種系統(tǒng)不能超過二次，因此，僅適用于部分醫(yī)院，對
18F-FDG量較大的醫(yī)院或公司仍不能滿足需要。因此有必要開發(fā)一種 能在一個合成器上多次合成18F-FDG的新方法及設備，在滿足生產的 同時，盡量降低成本。而現有將反應溶液移入反應容器的操作，普遍 采用的是氣動/負壓方式，尚無法實現對反應溶液的可控移取。
另外，如前所述，現有的合成方法均是利用親核反應原理，這種 反應的過程需要通過加熱除水，然后再在加熱條件下完成親核反應。
但由于除水必須在io(rc以上，而反應所需試劑乙腈的沸點為src，
中間產物18FDG的沸點為82°C，所以這種不同的加熱溫度對加熱裝
置提出較高的要求。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種既能滿足生產需要，又能大大降低生 產成本的多次自動化"F-FDG合成方法及設備。
本發(fā)明的第一個目的是通過如下技術方案實現的 一種18F-FDG的自動化合成方法，包括如下步驟
(1) 采用含碳酸鉀的K2.2.2乙腈溶液洗脫1，，在100 120。C 溫度下煮沸洗脫溶液至干；
(2) 冷卻，加入三氟甘露糖無水乙腈溶液；
(3) 在密閉條件下，將含有"F的三氟甘露糖無水乙腈溶液加 熱，直到親核反應結束；
(4) 冷卻，收集反應產物，并進行水解、洗脫和純化處理； 其中步驟(1)、 (2)中反應溶液的加入根據需要分批次進行；
相應的，步驟(4)中反應產物的收集，以及水解、洗脫和純化處理 也分批次進行；且還包括在各反應批次之間用無水乙腈和水對反應容 器進行清洗的操作。
本發(fā)明的自動化合成設備，包括盛放反應溶液/水的容器、反應 容器、加熱裝置、產品收集裝置，其中，盛放反應溶液的容器分別通 過管路和閥門與反應容器相通，且在盛放含碳酸鉀的K2.2.2乙腈溶 液的容器與反應容器之間的管路上設有QMA柱；反應容器通過相應
的管路和閥門與產品收集裝置相通，該管路在反應容器內伸入底部， 且該管路還通過閥門與盛放氮氣的裝置相通；反應容器還通過另一管
路和相應閥門與空氣和/或氮氣相通，該管路在反應容器內伸入反應
容器的頂端；加熱裝置位于反應容器下部；其中盛放反應溶液的容 器均與步進電機相連；在反應容器與收集裝置之間的管路上靠近收集 裝置的一端設有一進多出閥，且產品收集裝置也有相應的多套。
利用本發(fā)明的方法和設備，相應的反應溶液可在步進電機控制 下，根據需要的量分批次的被移入同一反應容器中進行反應，以生成 所需產品，且在裝置末端通過一進多出閥和相應的多套收集裝置對產 品進行收集。從而可以做到一次裝料，分批次合成，即開始向盛放反 應溶液/水的容器中加入足夠的溶液，然后，根據需要先向反應容器 中移入所需量的溶液，反應后，通過收集裝置前端的一進多出閥將產 品移入設備末端的一套收集裝置中。用乙腈和水將反應容器自動化清 洗干凈后等待下一次反應。待需要再一次合成時，再將所需量的反應 溶液移入反應容器，待反應完畢后，通過收集裝置前端一進多出閥將 產品移入另一套要收集裝置。
由于本發(fā)明做到了利用一套反應裝置， 一次裝料、分批次合成， 因此，本發(fā)明在解決對"F-FDG需求高這一問題的同時，大大降低了 成本，減少了對空間的占用。而且，在進行親核反應時，可以容易的 實現反應容器的密閉，使反應在密閉條件下進行，避免反應溶液乙腈 和中間體"FDG-(Ac)4沸騰蒸發(fā)，且反應溫度也可以是100 120°C，
與開始煮沸除水的溫度相同，因此，用一套簡單的加熱裝置即可完成。 作為對本發(fā)明合成設備進一步限定的技術方案，在每一個盛放反 應溶液的容器和反應容器之間的管路上均設有中間轉移容器，且中間 反應容器均與盛放氮氣的裝置相連。這樣，可以首先將每批次所需量 的反應溶液通過步進電機移入相應的中轉容器，然后，再用氮氣將中 轉容器中的溶液壓入反應容器中，確保了每次加入的液體能全部被轉 移到反應容器中，減少了反應溶液在轉移管線上的殘留造成的浪費， 同時減少了轉移管線上的殘留液體對親核反應的影響。
本發(fā)明合成設備中的加熱裝置位于反應容器下方，由電機和可上
下移動的電加熱塊組成；電加熱塊頂部與反應容器相應的位置上設有 與反應容器大小和形狀相應的開槽。
電加熱塊被提前加熱至所需溫度，需要時，只需將其提升到反應 容器下方即可，從而保證加熱的迅速實現，減小加熱所需時間、提高 生產效率。其開槽結構，保證了從多個角度同時對反應容器加熱，同
樣也可以減小加熱時間、提高生產效率。尤其是，這種固定反應容器， 上下移動加熱裝置的設置，使對反應容器的密封變得容易實現。


附圖1為本發(fā)明設備一個具體實施方式
的組成示意圖。 圖中，1、 2、 3-中轉瓶，4-盛放含碳酸鉀的^.2.2乙腈溶液的容 器，5-盛放無水乙腈的容器，6-盛放三氟甘露糖無水乙腈溶液的容器， 7-注射器，8-盛放水的容器，9-反應容器，10-電加熱塊，11-電機，12-盛放NaOH的注射器，13-—進六出閥，14-收集裝置，15-冷卻裝置， 16-第一C-18柱，17-IC-H柱，18陽Al203柱，19-第二 C-18柱，20國收 集瓶，21-廢液瓶，22-氮氣，23-調節(jié)閥，24-單向閥，25-QMA柱， 26-回旋加速器；V0 Vll-閥門。
下面結合附圖和具體實施方式
對本發(fā)明作更具體的描述。
具體實施例方式
一種18F-FDG的自動化合成設備，如附圖所示。其中，盛放K2.2.2 溶液的容器4與中轉瓶1相連通，盛放無水乙腈的容器5與中轉瓶2 相連通，盛放三氟甘露糖無水乙腈溶液的容器6與中轉瓶3相連通。 盛放含碳酸鉀的K2.2.2乙腈溶液的容器4、盛放無水乙腈的容器5， 和盛放三氟甘露糖無水乙腈溶液的容器6通稱為盛放反應溶液的容 器。中轉瓶1、 2、 3分別通過二位六通閥V0、和三進一出閥VI、 V2、 V3及相應的管路與反應容器9相連通，且均與盛放氮氣的裝置 相連。閥V0的一個進口端與回旋加速器26出口相通，能夠使來自 于回旋加速器26的"F通過。在閥V0與閥V1間的管路上設有一個 QMA柱25，用于捕捉來自于回旋加速器26的"F。注射器7以及盛 放水的容器8均與三通閥V8的進口相連通，三通閥V8與三通闊V7
連通，三通閥V7另外兩個口中的一個通過兩通閥V5與反應容器9 相連通，另一個口則與三通閥V4的一個進口相通。三通閥V4的另 一個進口與盛放氮氣的容器22相連通，出口與三通閥V9的進口相
連通，在氮氣進入閥V4的管路上設有調節(jié)閥23和單向閥24。
三通閥V9出口通過一進六出閥13與六套收集裝置14相通。每 一套收集裝置依次包括第一 C-18柱16、三通閥Vll、 IC-H柱17、 八1203柱18、第二C-18柱19、無菌濾膜和收集瓶20。
反應容器9還依次與二通閥V6、三通閥V10相連通，其中閥 V10另外兩個口分別與氮氣和大氣相通。
盛放反應溶液的容器4、 5、 6，注射器7，以及盛放NaOH的注 射器12上均設有步進電機。盛放在注射器12中的NaOH溶液可在步 進電機的控制下通過三通閥V9被移入收集裝置14的第一 C-18柱16 上進行水解反應，盛放在容器8中的水可通過注射器中轉，被注射器 7上的步進電機可控的轉移至閥門V7中，盛放在容器4、 5、 6中的 反應溶液可在相應步進電機的控制下轉移到相應的中轉瓶1、2、3中， 并進而通過相應的閥門在氮氣作用下被移入反應容器9內。
所說的加熱裝置由一個電加熱塊IO和電機11組成，位于反應容 器9的下方。整個加熱裝置可在電機11控制下上下移動。電加熱塊 10頂部中間位置開有凹槽，該凹槽大小及形狀與反應容器9相應。 在對反應容器9加熱時，通過電機11將電加熱塊10提升，使反應容 器進入其凹槽中，以便減小加熱所用時間，提高合成速度。
冷卻裝置15可以是任何結構，如風冷裝置，只要能夠盡快使反 應容器冷卻即可。
下面通過舉例的方式對使用本發(fā)明設備生產18F-FDG的具體操 作加以詳細說明。
(1) .由回旋加速器26產生的18F由氮氣載帶經閥V0被QMA 柱25捕獲；
(2) .利用步進電機將容器4內的1.5ml含碳酸鉀的K2.2.2的乙 腈溶液加入到中轉瓶1中，打開閥V0、 VI，用氮氣將含碳酸鉀的 1^.2.2乙腈溶液從中轉瓶1中壓出，經閥V0，將QMA柱25上吸附
的18F離子淋洗下來進入反應容器9;
(3) .經閥V4、 V7、 V5向反應容器9內通入氮氣，并打開閥 V6、閥VIO，使反應容器9與空氣連通；將預先加熱到IO(TC以上的 電加熱塊10提升至靠近反應容器9，加熱使乙腈和水共沸至干；
(4) .利用步進電機將容器5內2ml無水乙腈轉移到中轉瓶2 中，打開閥門V2，用氮氣將中轉瓶2中無水乙腈加到反應容器9中， 繼續(xù)加熱至反應容器內9液體蒸發(fā)完畢；
(5) .下移電加熱塊10，并通過冷卻裝置15冷卻反應容器9， 利用步進電機將容器6內lml三氟甘露糖無水乙腈溶液轉移到中轉瓶 3中，打開閥V3，用氮氣將三氟甘露糖乙腈溶液轉移到反應容器9 中；關閉閥V6，并使閥V5處于關閉狀態(tài)，從而將反應容器9封閉， 將預先加熱至IO(TC以上的電加熱塊IO上移，進行親核反應；
(6) .待反應完畢，將電加熱塊下移，冷卻反應容器9，利用步 進電機從容器8內抽取30ml水轉移到注射器7中；
(7) .通過閥V8、 V7和V5，將注射器7中的10ml水移至反 應容器9，打開閥VIO、 V6，用氮氣將反應容器9中的混合液通過閥 V5、 V7、 V4、 V9和一進六出閥13轉移到第一套收集裝置的第一 C-18 柱上。此時，中間體被吸附在C-18柱上，廢液通過閥V11的一個出 口進入廢液瓶21;
(8) .重復步驟(7)操作，用注射器7內10ml水沖洗上述第一 C誦18柱；
(9) .打開閥V9與注射器12相連的進液口、第一套收集裝置 閥Vll的另一個出口，利用步進電機將注射器12內2mol/L的NaOH 溶液lml加入到第一套收集裝置的第一 C-18柱上，對中間體進行水
(10) .用步進電機將注射器7中最后10ml水通過閥V8、 V7、 V4、 V9，以及一進六出閥13移入第一套收集裝置第一 C-18柱16上， 再依次流經后面的IC-H柱17、 "203柱18、第二 C-18柱19純化。 最終，產品"F-FDG經無菌濾膜進入收集瓶20。
上述操作中，步驟(3)、 (5)中的加熱溫度在100 12(TC為宜。
利用上述裝置和操作，制備一批最終產品18F-FDG ，生產過程小 于23分鐘，合成效率大于60% (不衰減校正)。
上述操作即完成一個批次的合成。如果需要再一次合成，只需將 中間體首先轉移至第二套收集裝置的第一 C-18柱上，其余操作完全 相同，但在兩次操作的間隙，需要用乙腈和水對反應容器進行清洗。 在最初原溶液足夠的情況下，利用上述實施方式的方法和設備共可以 進行六批次合成。
根據本發(fā)明的原理， 一次裝料后進行生產的批次、收集裝置可以 根據需要設置成任意數量，只要與一進多出閥相對應即可，如與一進 三出閥想對應的三套收集裝置，即可進行三批次的生產。
權利要求
1.一種18F-FDG自動化合成方法，包括如下步驟(1)采用含碳酸鉀的K2.2.2乙腈溶液洗脫18F-，在100～120℃溫度下煮沸洗脫溶液至干；(2)冷卻，加入三氟甘露糖無水乙腈溶液；(3)在密閉條件下，將含有18F-的三氟甘露糖無水乙腈溶液加熱，直到親核反應結束；(4)冷卻，收集反應產物，并進行水解、洗脫和純化處理；其特征在于步驟(1)、(2)中反應溶液的加入根據需要分批次進行；相應的，步驟(4)中反應產物的收集，以及水解、洗脫和純化處理也分批次進行；且還包括在各反應批次之間用無水乙腈和水對反應容器進行清洗的操作。
2. 如權利要求1所述的18F-FDG自動化合成方法，其特征在于: 步驟(3)中的加熱溫度為100~120°C。
3. —種"F-FDG自動化合成設備，包括盛放反應溶液的容器、反 應容器、加熱裝置、產品收集裝置，其中，盛放反應溶液的容器分別 通過管路和閥門與反應容器相通，且在盛放含碳酸鉀的K2.2.2乙腈 溶液的容器與反應容器之間的管路上設有QMA柱；反應容器通過相 應的管路和閥門與產品收集裝置相通，該管路在反應容器內伸入底 部，且該管路還通過閥門與盛放氮氣的裝置相通；反應容器還通過另 一管路和相應閥門與空氣和/或氮氣相通，該管路在反應容器內伸入 反應容器的頂端；加熱裝置位于反應容器下部；其特征在于盛放反 應溶液的容器均與步進電機相連；在反應容器與收集裝置之間的管路 上靠近收集裝置的一端設有一進多出閥，且產品收集裝置也有相應的 多套。
4. 如權利要求3所述的18F-FDG自動化合成設備，其特征在于 在每一個盛放反應溶液的容器與反應容器之間的管路上均設有中間 轉移容器。
5. 如權利要求3或4所述的18F-FDG自動化合成設備，其特征 在于所說的加熱裝置由電機和可上下移動的電加熱塊組成；電加熱 塊頂部與反應容器相應的位置上設有與反應容器大小和形狀相應的 開槽。
6.如權利要求3或4所述的18F-FDG自動化合成設備，其特征 在于從一進多出閥末端開始，每套收集裝置依次包括第一C-18柱、 三通閥、IC畫H柱、Al203柱、第二C-18柱、無菌濾膜和收集瓶。
全文摘要
¹⁸F-FDG自動化合成方法及設備，涉及通過親核反應制備¹⁸F-FDG。本發(fā)明中，盛放反應溶液的容器通過閥門和管路與反應容器相通，反應溶液在步進電機控制下，可根據需要分批加入反應容器，反應容器通過管路和一進多出閥與多套產品收集裝置連通，通過此一進多出閥，可以將反應容器內產品移入各收集裝置。所述方法可以使親核反應進行時密閉反應容器中100～120℃條件下，從而使除水和親核反應共用一套加熱裝置。所述設備可實現一次裝料，多次合成；所述方法使加熱裝置得到簡化。本發(fā)明主要用于放射性藥物的一次裝料、分批生產。
文檔編號A61K51/02GK101104627SQ20071012991
公開日2008年1月16日 申請日期2007年7月20日 優(yōu)先權日2007年7月20日
發(fā)明者于生民, 彤 周, 張錦明, 田嘉禾 申請人:張錦明;周 彤