專利名稱：：一種右旋糖酐眼用即型凝膠的制作方法一種右旋糖酐眼用即型凝膠
技術(shù)領域：
：本發(fā)明屬于中藥
技術(shù)領域：
，具體涉及一種右旋糖酐眼用即型凝膠。
背景技術(shù)：
：眼用即型凝膠也叫眼用在位凝膠或眼用原位凝膠，其制劑在常溫放置時為液態(tài)，當?shù)稳胙蹆?nèi)后，由于溫度、PH值以及離子強度的變化轉(zhuǎn)化為凝膠狀，能夠在較長時間內(nèi)滯留在眼內(nèi)，從而達到延長治療時間，增強治療效果減少藥物損失的作用。眼用即型凝膠目前而言還不是一種非常成熟的藥物制劑，依賴溫度、pH值以及離子強度等原理的眼用即型凝膠在商亞化上還尚未成熟，這是因為該劑型除了需要精細的工藝，適當?shù)妮o料，還需要眼用即型凝膠中藥物與工藝和輔料的恰當匹配，否則就不能達到常溫放置為液態(tài)，滴入眼內(nèi)后轉(zhuǎn)化為凝膠狀，這個領域工作仍然需要大量的基礎研究，目前只有美國食品藥品監(jiān)督管理局批準了一種馬來酸噻嗎洛爾凝膠(TimololMalaeateOphthalmicGelformingSolution)上巿，屬于離子強度敏感型眼用即型凝膠，而其他眼科用藥尚無眼內(nèi)在位凝膠面世。專利文獻CN1377706A公開了一種具有適宜相轉(zhuǎn)變溫度的眼用原位凝膠制劑，它融合利用不同型號泊洛沙姆的組合，制備了含有藥物和水溶性高分子輔料的眼用原位凝膠制劑，制劑中含有泊洛沙姆407和泊洛沙姆188,還可加入濃度小于3%的水溶性高分子輔料，該原位凝膠具有適宜的相轉(zhuǎn)變溫度，能夠在室溫條件下以液體狀態(tài)給藥并在活體角膜表面形成凝膠。但是該專利使用泊洛沙姆407和188是非常昂貴的藥用輔料，該發(fā)明的實施過程也比較復雜，因而還需要進一步研究開發(fā)新的眼用即型凝膠的工藝方法。右旋糖酐滴眼液的原料右旋糖酐70系蔗糖經(jīng)腸膜狀明串珠菌L-M-1226號菌(Leucnostoomesenteroides)發(fā)酵后生成的高分子葡萄糖聚合物，經(jīng)處理精制而得。它的性狀為無色，稍帶粘性的膠體溶液，有時顯輕微的乳光；味咸。右旋糖酐滴眼液是一種擬天然淚液的滅菌滴眼液，能與淚液結(jié)合，并可替代淚膜，消除因眼球干燥引起的灼熱，刺激感等不適感。干眼癥患者的角膜，上皮細胞間聯(lián)結(jié)遭到破壞，致使角膜上皮通透性增高，右旋糖酐滴眼液可使角膜上皮通透性增高，右旋糖酐滴眼液可使角膜上皮得以修復，通透性降至正常值。右旋糖酐滴眼液的適應癥包括減輕眼部干燥引起的灼熱、刺激感等不適癥狀，保護眼球免受刺激，減輕由于暴露于風沙或陽光下造成的眼部不適。右旋糖酐滴眼液是一種常用的眼用制劑，但是臨床上存在滴入眼內(nèi)的眼藥水損失大，滯留時間短，這些問題都限制了右旋糖酐滴眼液的療效和更加廣泛使用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種右旋糖酐眼用即型凝膠。本發(fā)明的另一目的在于提供右旋糖酐眼用即型凝膠的制備方法。具體地說，本發(fā)明所述1000亳升右旋糖酐眼用即型凝膠含有右旋糖酐0.5-1.5克，防腐劑O.05-l克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-7.5克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。上述1000亳升凝膠中含有右旋糖酐1克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-5.5克，凝膠基質(zhì)30-100克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。上述酸堿緩沖劑將所述右旋糖酐眼用即型凝膠的PH值控制在4.19-8.86之間。上述防腐劑選自苯乙醇、苯曱醇、苯甲酸鈉、羥苯甲酯和羥苯乙酯中的一種或多種；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉；所述酸堿緩沖劑選自鹽酸、硫酸、硼酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、梓檬酸鈉、杼檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2種或多種；所述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉中的一種或多種。上述酸堿緩沖劑選自鹽酸和三乙醇胺，二者的摩爾比為1:0.5-2。上述酸堿緩沖劑選自鹽酸和杼檬酸鈉，二者的摩爾比為1:0.2-2。上述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇和甲基纖維素，二者的重量比為1:50-5000。上述聚乙二醇選自PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000、'PEG-10000和PEG-20000中的一種或多種。上述聚乙二醇選自PEG-1500、PEG-4000和PEG-6000中的一種或多種。本發(fā)明的右旋糖酐眼用即型凝膠的制備方法為將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入右旋糖酐，防腐劑溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入酸堿緩沖劑后攪拌，過微孔濾膜濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入滲透壓調(diào)節(jié)劑和凝膠基質(zhì)，攪拌至室溫，再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。眼用即型凝膠分為三種溫度敏感型、pH值敏感型以及離子強度敏感型，其中溫度敏感型眼用即型凝膠相對易于工業(yè)化，本發(fā)明也是通過溫度敏感型眼用即型凝膠實現(xiàn)的，但是經(jīng)過發(fā)明人的實驗摸索發(fā)現(xiàn)，溫度敏感型凝膠的穩(wěn)定性以及能否在人眼球的局部溫度下即刻轉(zhuǎn)化為凝膠狀與即型凝膠的pH值是否穩(wěn)定關(guān)系密切。發(fā)明人采用較大容量的酸堿緩沖劑確保眼用即型凝膠的pH值的穩(wěn)定，從而保證了凝膠具有敏感和適宜的相轉(zhuǎn)化溫度。本發(fā)明通過輔料的優(yōu)化和工藝的改進，豐富了右旋糖酐的藥物劑型，大大延長了藥物在眼部滯留時間，改善了療效，并且沒有不良刺激反應。具體實施方式下面實施例和實驗例進一步描述本發(fā)明，但所述實施例和實驗例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。發(fā)明中甲基纖維素中甲氧基含量為27-32%。實施例1處方右旋糖酐l克鹽酸(0.05mol/L)400毫升檸檬酸鈉8.7克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5亳升氯化鈉1.0克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入右旋糖酐，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入梓檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22lam)濾過，濾液再加熱至40'C，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勾的凝膠，無菌分裝即得。實施例2處方右旋糖酐1.2克硫酸(0.05mol/L)200亳升檸檬酸鈉8.7克曱基纖維素5.0克苯甲醇0.5克乙醇5亳升氯化鈉2.0克PEG-100070克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C,加入右旋糖酐，苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素和PEG-IOOO,攪拌至室溫(18-25'C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例3處方右旋糖酐1.3克氫氧化鈉(0.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克苯甲酸鈉0.5克乙醇5亳升氯化鈉5.0克PEG-4000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入右旋糖酐，并加入杼檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22pra)濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25。C),再加注射用水補足重量至IOOO亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例4處方右旋糖酐1.4克氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克羥苯甲酯0.5克乙醇5毫升氯化鈉7.5.0克PEG-6000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入右旋糖酐，羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22jum)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勾的凝膠，無菌分裝即得。實施例5處方右旋糖酐l.5克氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升檸檬酸14.0克甲基纖維素5.0克羥苯乙酯0.5克乙醇5亳升氯化鈉2.5克PEG-600050克PEG-200005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C,加入右旋糖酐，羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22)Lim)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25'C),再加注射用水補足重量至1000亳升，撹拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例6鹽酸(0.05mol/L)250亳升處方右旋糖酐l.5克三乙醇胺io克乙醇5毫升PEG-4005克處方右旋糖酐0.8克二乙醇胺12克乙醇5亳升PEG-4005克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克氯化鈉1.5克PEG-150035克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C,加入右旋糖酐，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，撹拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22(jm)濾過，濾液再加熱至40°C,趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，撹拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例7鹽酸(0.05mol/L)400亳升甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克氯化鈉6.0克PEG-IOOO20克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C，加入右旋糖酐，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22pm)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素,攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例8鹽酸(0.05mol/L)400亳升甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克氯化鈉5.5克PEG-100020克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C,加入右旋糖酐，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22pm)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-400、PEG-1000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000亳升，攪處方右旋糖酐0.8克乙醇胺12克乙醇5亳升PEG-4005克拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例9處方右旋糖酐1.0克鹽酸(0.05mol/L)400亳升檸檬酸鈉8.7克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5亳升氯化鈉5.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入右旋糖酐，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入衧檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22pm)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勾的凝膠，無菌分裝即得。實施例10處方右旋糖酐l.O克硫酸(0.05mol/L)200亳升檸檬酸鈉8.7克甲基纖維素5.0克苯甲醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.5克PEG-100070克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C，加入右旋糖酐，苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入梓檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22jum)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素和PEG-IOOO,攪拌至室溫(18-25t:),再加注射用水補足重量至IOOO毫升，撹拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例11處方右旋糖酐1.5克氫氧化鈉(0.lmol/L)200亳升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克苯甲醇0.5克乙醇5亳升氯化鈉2.5克PEG-4000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C,加入右旋糖酐，苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入梓檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22lum)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例12處方右旋糖酐1.5克氫氧化鉀(0.1mol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克羥苯甲酯0.5克乙醇5亳升氯化鈉5.5克PEG-6000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C,加入右旋糖酐，羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22pm)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勾的凝膠，無菌分裝即得。實施例13處方右旋糖酐l.5克氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升檸檬酸14.0克甲基纖維素5.0克羥苯乙酯0.5克乙醇5亳升氯化鈉5.2克PEG-600050克PEG-200005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C,加入右旋糖酐，羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入村檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22ura)濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000亳升，撹拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例14鹽酸(0.05mol/L)250毫升甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克氯化鈉2.5克PEG-150035克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C，加入右旋糖酐，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪處方右旋糖酐1.0克三乙醇胺io克乙醇5亳升PEG-4005克拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例15處方右旋糖酐1.5克鹽酸(0.05mol/L)400亳升二乙醇胺12克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5亳升氯化鈉2.8克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入右旋糖酐，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22nm)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25'C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例16鹽酸(0.05mol/L)400亳升甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克氯化鈉2.5克PEG-100020克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入右旋糖酐，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(O.22jim)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入PEG-400、PEG-1000和甲基纖維素，攪拌至室溫U8-25'C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例17鹽酸(0.05mol/L)400亳升甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克氯化鈉2.5克PEG-100020克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入右旋糖軒，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22mm)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400,攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至處方右旋糖酐1.5克乙醇胺13克乙醇5毫升PEG-4005克處方右旋糖酐l.O克梓檬酸鈉8.7克乙醇5毫升PEG-4005克1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例18處方右旋糖酐1.2克硫酸(0.05mol/L)200亳升檸檬酸鈉8.7克甲基纖維素5.0克苯甲醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.5克PEG-100070克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入右旋糖酐，苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22ym)濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素和PEG-1000,攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例19處方右旋糖酐1.5克氫氧化鈉(0.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克苯甲酸鈉0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.5克PEG-4000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入右旋糖酐，并加入杼檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22|am)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例20處方右旋糖酐1.5克氫氧化鉀(0.lraol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克羥苯甲酯0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.5克PEG-6000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入右旋糖酐，羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22(jm)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均句的凝膠，無菌分裝即得。實施例21處方右旋糖酐1.5克氫氧化鉀(0.lmol/L)200亳升檸檬酸14.0克甲基纖維素5.0克羥苯乙酯0.5克乙醇5亳升氯化鈉5.5克PEG-600050克PEG-200005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入右旋糖酐，羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，撹拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22)jm)濾過，濾液再加熱至40。C,趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例22鹽酸(0.05mol/L)250亳升甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克氯化鈉1.5克PEG-150035克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入右旋糖酐，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后撹拌，過微孔濾膜(0.22iam)濾過，濾液再加熱至4fTC,趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例23鹽酸(0.05mol/L)400亳升甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克氯化鈉2.0克PEG-100020克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C,加入右旋糖酐，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22pm)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000亳升，攪處方右旋糖酐1.5克三乙醇胺io克乙醇5亳升PEG-4005克處方右旋糖酐1.0克二乙醇胺12克乙醇5毫升PEG-4005克拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例24處方右旋糖軒1.5克鹽酸(0.05mol/L)400亳升乙醇胺12克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.0克PEG-1000010克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入右旋糖酐，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(O.22nm)濾過，濾液再加熱至40°C,趁熱加入PEG-400、PEG-10000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實驗例1-本發(fā)明凝膠的pH值測定1方法提要本方法以玻璃電極作指示電極，以飽和甘汞電極作參比電極，以pH4、7或9標準緩沖液定位，測定凝膠的pH值。2儀器2.1酸度計測量范圍0-14pH;讀數(shù)精度《0.02pH。2.2pH玻璃電極，等電位點在pH7左右。2.3雄和甘汞電極。2.4溫度計測量范圍0-10(TC。2.5塑料杯50亳升。2.6帶線性回歸方程的科學計算器。3試劑3.1pH4標準緩沖液準確稱取IO.21克鄰苯二甲酸氫鉀(KHC8H204)，溶于試劑水并定容至1L。由于此溶液稀釋效應小，稱量前不必干燥。此溶液放置幾周后會發(fā)霉，加入少許微溶性酚或其化合物(如百里酚)作防霉劑即可防止此現(xiàn)象發(fā)生。3.2pH7標準緩沖液分別準確稱取3.5克經(jīng)120±l(TC干燥2h并冷卻至室溫的優(yōu)級純無水磷酸氫二鈉(Na2HP04),及3.40克優(yōu)級純磷酸二氫鉀(KH2P04),—起溶于試劑水并定容至1L。配好的溶液應避免被大氣中的二氧化碳沾污。6周后應重新制備。3.3pH9標準緩沖液準確稱取3.81克優(yōu)級純硼砂(Na2B40710H20),溶于無二氧化碳的試劑水并定容至1L。配好的溶液應盡可能避免與大氣中的二氧化碳接觸。四周后應重新制備。上述標準緩沖液在不同溫度條件下的pH值如表1所示。表1標準緩沖液在不同溫度下的pH值4分析步驟4.1電極的準備4.1.1新玻璃電極或久置不用的玻璃電極，應預先置于pH4標準緩沖液中浸泡一晝夜。使用完畢，亦應放在上述緩沖液中浸泡，不要放在試劑水中長期浸泡。使用中若發(fā)現(xiàn)有油漬污染，最好放在0.lmol/L鹽酸，0.lmol/L氫氧化鈉，0.lmol/L鹽酸中循環(huán)浸泡各5分鐘。用試劑水洗凈后，再在pH4緩沖液中浸泡。4.1.2飽和氯化鉀電極使用前最好浸泡在飽和氯化鉀溶液稀釋10倍的稀溶液中。貯存時把上端的注入口塞緊，使用時則啟開。應經(jīng)常注意從注入口注入氯化鉀飽和溶液至一定液位。4.2儀器校正儀器開啟半小時后，按儀器說明書的規(guī)定，進行調(diào)零、溫度補償和滿刻度校正等操作步驟。4.3pH定位根據(jù)具體情況，選擇下列一種方法定位。4.3.1單點定位選用一種pH值與被測凝膠相接近的標準緩沖液。定位前先用試劑水沖洗電極及塑料杯2次以上。然后用干凈濾紙將電極底部水滴輕輕地吸干(勿用濾紙去擦拭，以免電極底部帶靜電導致讀數(shù)不穩(wěn)定)。將定位緩沖液倒入塑料杯內(nèi)，浸入電極，稍搖動塑料杯數(shù)秒鐘。測量凝膠溫度(要求與定位緩沖液溫度一致)，查出該溫度下定位緩沖液的pH值，將儀器定位至該pH值。重復調(diào)零、校正及定位1~2次，直至穩(wěn)定為止。4.3.2兩次定位先取pH7標準緩沖液依上法定位。電極洗干凈后，將另一定位標準緩沖液(若被測凝膠為酸性，選pH4緩沖液；若為堿性，選pH9緩沖液)倒入塑料杯內(nèi)，電極底部水滴用濾紙輕輕吸干后，把電極浸入杯內(nèi)，稍搖動數(shù)秒鐘，按下讀數(shù)開關(guān)。調(diào)整斜率旋鈕使讀數(shù)指示或顯示該測試溫度下第二定位緩沖液的pH值。重復1~2次兩點定位操作至穩(wěn)定為止。4.3.3三點回歸定位洗干凈三個塑料杯，分別置入pH4、7、9標準緩沖液。取其中一個先按4.3.1定位后，再測定另兩個標準緩沖液的pH值。把三個標準緩沖液在測試溫度下的標準值與相應的pH值讀數(shù)值在計算器上進行回歸儲存。若由三個讀數(shù)值求出的回歸值與標準值相差都不大于0.02pH單位，可認為儀器及電極正常，可進行凝膠的pH測定。4.4凝膠的測定將塑料杯及電極用試劑水洗凈后，再用被測凝膠沖洗2次或以上。然后，浸入電極并進行pH值測定。記下讀數(shù)。5.本發(fā)明的凝膠的pH值數(shù)據(jù)見表1表l本發(fā)明的凝膠的pH值<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>由此實驗說明，本發(fā)明的凝膠pH值處于4.19-8.86之間。實驗例2-本發(fā)明凝膠的相轉(zhuǎn)化溫度測定相轉(zhuǎn)化溫度的測定方法參照專利文獻CN1377706A說明書第3頁實驗一的測試方法，所得數(shù)據(jù)為溫度區(qū)間，見下表2表2本發(fā)明凝膠的相轉(zhuǎn)化溫度<table>complextableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>由此實驗說明，本發(fā)明的凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度介于28-34'C,能夠滿足在本發(fā)明的即型凝膠常溫處于液態(tài)，滴入眼內(nèi)后轉(zhuǎn)化為固體狀凝膠，達到延長藥物滯留作用的效果。眼用即型凝膠分為三種溫度敏感型、pH值敏感型以及離子強度敏感型，其中溫度敏感型眼用即型凝膠相對易于工業(yè)化，本發(fā)明也是通過溫度敏感型眼用即型凝膠實現(xiàn)的，但是經(jīng)過發(fā)明人的實驗摸索發(fā)現(xiàn)，溫度敏感型凝膠的穩(wěn)定性以及能否在人眼球的局部溫度下即刻轉(zhuǎn)化為凝膠狀與即型凝膠的pH值是否穩(wěn)定關(guān)系密切。發(fā)明人采用較大容量的酸堿緩沖劑確保眼用即型凝膠的pH值的穩(wěn)定，從而保證了凝膠具有敏感和適宜的相轉(zhuǎn)化溫度。實驗例3-本發(fā)明眼用即型凝膠的眼部刺激的測試將40只新西蘭白兔分為IO組，分別在各組兔眼結(jié)膜囊內(nèi)滴入本發(fā)明的眼用即型凝膠(實施例l、4、7、9、12、16、18、20、22和24)，刺激實驗以內(nèi)高頻點左眼，每45分鐘一次，每次1滴，并同時以生理鹽水點右眼為對照，連續(xù)4次。于點眼后定時檢查各組動物結(jié)膜、虹膜及角膜組織，均未見充血、水腫、分泌物粘連等反應。這表明本發(fā)明眼用即型凝膠是安全的，對眼組織無刺激。權(quán)利要求1.一種右旋糖酐眼用即型凝膠，其特征在于1000毫升所述凝膠中含有右旋糖酐0.5-1.5克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-7.5克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述右旋糖酐眼用即型凝膠，其特征在于1000亳升所述凝膠中含有右旋糖酐1克，防腐劑0.05_1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-5.5克，凝膠基質(zhì)30-100克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述右旋糖酐眼用即型凝膠，其特征在于，所述酸堿緩沖劑將所述右旋糖酐眼用即型凝膠的pH值控制在4.19-8.86之間。4.根據(jù)權(quán)利要求l-3任一所述右旋糖酐眼用即型凝膠，其特征在于，所述防腐劑選自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸鈉、羥苯甲酯和羥苯乙酯中的一種或多種；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉；所述酸堿緩沖劑選自鹽酸、硫酸、硼酸、氬氧化鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2種或多種；所述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇、曱基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉中的一種或多種。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述右旋糖酐眼用即型凝膠，其特征在于所述酸堿緩沖劑選自鹽酸和三乙醇胺，二者的摩爾比為1:0.5-2。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述右旋糖酐眼用即型凝膠，其特征在于所述酸堿緩沖劑選自鹽酸和檸檬酸鈉，二者的摩爾比為1:0.2-2。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述右旋糖酐眼用即型凝膠，其特征在于所述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇和甲基纖維素，二者的重量比為1:50-5000。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述右旋糖酐眼用即型凝膠，其特征在于所述聚乙二醇選自PEG-400、PEG-600、PEG-IOOO、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-10000和PEG-20000中的一種或多種。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述右旋糖酐眼用即型凝膠，其特征在于所述聚乙二醇選自PEG-1500、PEG-4000和PEG-6000中的一種或多種。全文摘要本發(fā)明公開了一種右旋糖酐眼用即型凝膠及其制備方法，本發(fā)明的1000毫升右旋糖酐眼用即型凝膠中含有右旋糖酐0.5-1.5克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-7.5克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。本發(fā)明通過輔料的優(yōu)化和工藝的改進，豐富了右旋糖酐的藥物劑型，大大延長了藥物在眼部滯留時間，改善了療效，并且沒有不良刺激反應。文檔編號A61K47/34GK101347448SQ200710129929公開日2009年1月21日申請日期2007年7月20日優(yōu)先權(quán)日2007年7月20日發(fā)明者肖正連申請人:肖正連